estados pre-demencia y progresión
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Estados Pre-demencia y progresiónde la Enfermedad de Alzheimer Familiar
de inicio temprano mutación E280A en Presenilina 1
Cohorte Antioquia-E280A
15 años(1995-2010)
Natalia Acosta Baena, MD.
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una
Introducción
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa
progresiva e incurable.
Es la principal causa de demencia en el mundo.
El diagnóstico de la EA es ClínicoEl diagnóstico de la EA es Clínico
E. de Alzheimer E. de Alzheimer esporádicaesporádica
Diagnóstico definitivo post mortempost mortem
E. de Alzheimer FamiliarE. de Alzheimer Familiarautosomico dominante
Diagnóstico definitivoin vivoin vivopost mortempost mortem in vivoin vivo
Criterio Neuropatológico Cambios cognitivos + Prueba genética POSITIVA
DE
ME
NC
IAD
EM
EN
CIA
Antes deAntes de
19061906 AL
ZH
EIM
ER
AL
ZH
EIM
ER
19511951
DC
LD
CL
19901990
DE
ME
NC
IAD
EM
EN
CIA
19061906Sinónimo de
AterosclerosisCerebral
Alzheimer A.(1906) Neurologisches
Centralblatt; 23: 1129-36.
AL
ZH
EIM
ER
AL
ZH
EIM
ER
19511951EA: OtraEntidadaparte
Fischer CM (1951) Can Med Assoc J; 65:1-7.
19901990ss“Antesala” de
la EAFlicker, et al. (1991).
Neurology 41, 1006–1009.
¿Cuándo empieza ¿Cuándo empieza la Enfermedad de Alzheimer?¿Cuándo empieza ¿Cuándo empieza la Enfermedad de Alzheimer?
En 1999, Petersen y colegas, sugirieron
…un continuo… en el declive cognitivo desde la
normalidad hacia el DCL y la demencia.
En el 2008, aparece el concepto de Pre-DCL.
1. Petersen RC, et al. Arch Neurol 1999; 56: 303–08.2. Reisberg B, Gauthier S.. Int Psychogeriatr 2008; 20: 1–16.
100
80
60
% de EA final
DCL
Demencia
Pre-DCL
Muerte
Evolución de la EA
Inicio estimado de depósitos de β-Amiloide
60
20
0
40
Fase Preclínica Fase Clínica
EDAD (años)
Pre-DCL
Atrofia del Hipocampo
Normal Pre-DCL DCL Demencia
.
…controversia en la existencia y el diagnóstico de las …controversia en la existencia y el diagnóstico de las formas intermedias de la EA.
Los criterios diagnósticos de la identificación de los pre-MCI y MCI todavía no están universalmente aceptados .
…estudios en población con enfermedad esporádica, no hay claridad
en que el Pre-DCL ni del DCL sean predictores de demencia.
Las formas genéticas autosómicasautosómicas dominantes dominantes de la EA pueden dar pistas sobre el inicio de la
enfermedad 11. .
�� TodosTodos los portadores desarrollan la enfermedad en
1Doody RS, et al. Alzheimers Res Ther. 2010 Feb 23;2(1):2.
�� TodosTodos los portadores desarrollan la enfermedad en algún momento de la vida.
�� TodosTodos los portadores van a pasar por cada etapa de la enfermedad.
En Antioquia, conglomerado poblacional más grande del mundo con EA autosómica dominante.
Lopera et al, JAMA 1997
La mutación “paisa” para EA : mutación E280A Sustitución de ácido Glutámico por Alaninaen el codón 280 en el gen de presenilina 1
(PSEN1).
¿¿Cual es la edad de inicio edad de inicio de la Enfermedad de Alzheimer familiar mutación PSEN1PSEN1-E280A ?E280A ?
¿¿Cual es la edad de inicio edad de inicio de la Enfermedad de Alzheimer familiar mutación PSEN1PSEN1-E280A ?E280A ?
¿¿PARA QUÉ DETECTARSE tempranamente???tempranamente???
¿¿PARA QUÉ DETECTARSE tempranamente???tempranamente???
1. Tener claridad en el INICIO y PROGRESIÓN ayuda a comprender la enfermedad.
2. Esencial para el diseño y el análisis de Ensayos Clínicos con terapias PREVENTIVAS.
Población heterogénea
……problemasproblemas en los ECAECA para EA:……problemasproblemas en los ECAECA para EA:
Población
“homogénea”
Una misma mutación
Estados mástempranos
(Pre-DCL y DCL)
Población en etapa de demencia
Lancet Neurol 2010; 9: 702–16
Objetivos
1. Caracterizar la población de acuerdo al constructo Clínico y Neuropsicológico en las siguientes etapas:
� Pre-Deterioro Cognitivo Leve (Pre-DCL)� Deterioro Cognitivo Leve (DCL) � Demencia � Muerte.
Objetivos
2. Estimar las Edades de inicio y laVelocidad de progresión de cada etapa. etapa.
Métodos
Estudio de Cohorte con seguimiento de 15 años: 1995 – 27 Enero 2010
Estudio de Cohorte con seguimiento de 15 años: 1995 – 27 Enero 2010
Diseño del Estudio: Diseño del Estudio:
1995 – 27 Enero 20101995 – 27 Enero 2010
Análisis Retrospectivo
Métodos
Población de Referencia: 5000 miembros de 25 familias con la mutación E280A PSEN 1.
Población de Referencia: 5000 miembros de 25 familias con la mutación E280A PSEN 1.
Participantes
mutación E280A PSEN 1.
Población de estudio: Portadores de la mutación E280A
mutación E280A PSEN 1.
Población de estudio: Portadores de la mutación E280A
Métodos
“…La peste de la Memoria en AntioquiaLa peste de la Memoria en Antioquia”
Población identificada en 1980’s.
“…La peste de la Memoria en AntioquiaLa peste de la Memoria en Antioquia”
Población identificada en 1980’s.
Contexto
• Adultos Jóvenes con demencia compatible con EA, padres y abuelos con el mismo cuadro clínico.
•Familias en seguimiento protocolizado desde 1995 por el Grupo de Neurociencias de Antioquia.
• Adultos Jóvenes con demencia compatible con EA, padres y abuelos con el mismo cuadro clínico.
•Familias en seguimiento protocolizado desde 1995 por el Grupo de Neurociencias de Antioquia.
•Lopera F. La peste de la memoria en Antioquia. Legado del Saber 2002. •Calle J, Lopera F. Acta neurol. colomb. 1998; 14(3):148-156.
MétodosPROTOCOLO PROTOCOLO
Seguimiento de la cohorte: Seguimiento de la cohorte:
• Genealogía completa de la familia.
• Localización de familiares de afectados.
• Consentimiento por escrito para • Consentimiento por escrito para genotipificación y seguimiento.
• Seguimiento neurológico y neuropsicológico“citaciones” cada 2 años.
• RMN simple Cráneo y Batería exámenes a sujetos en DCL y demencia.
Métodos
• Recomendado por el CERAD (Consortium to Establish
a Registry for Alzheimer's Disease) + Pruebas adicionales.
Protocolo Neuropsicológico del GNA
• El mismo utilizado desde el inicio del seguimiento de la cohorte.
• Personal capacitado en neuropsicología.
1. Minimental de Folstein
2. Fluidez Verbal (animales)3. Test de Denominación4. Memoria Lista de Palabras5. Praxias Constructivas6. Recuerdo Lista de Palabras
11. Test de Tres Frases12. Fluidez Verbal Fonológica
(F)
13. Clasificación Tarjetas de Wisconsin (versión corta)
14. Parte A del Trail Making
Protocolo Neuropsicológico del GNA
6. Recuerdo Lista de Palabras7. Reconocimiento Lista de
Palabras8. Recuerdo Praxias
Constructivas9. Ejecución Visual Continua
(Cancelación de la A)10. Figura compleja de Rey-
Osterrieth
14. Parte A del Trail Making Test.
15. Escala Depresión Yesavage16. Cuestionario Fallas de
memoria en la vida cotidiana QP/QF.
17. Escalas funcionales: FAST, EDG, Barthel, Katz, Lawton y Brody.
• Valores normativos para la población E280A menor de
Validado para la Colombia en mayores de 50 años.
Protocolo Neuropsicológico del GNA
• Valores normativos para la población E280A menor de 50 años:� 722 sujetos no portadores- de las mismas familias identificadas
� Exclusión: RM, PCI o trastorno psiquiátrico mayor.
� La primera evaluación neuropsicológica -edad menor de 50 años
499499 no no portadoresportadores. . Edad promedio= 31.05 (15-49)
Escolaridad promedio= 7.9 (0-21)
Demencia DCL Spre-DCL Apre-DCL Portadores Sanos
1.Deterioro Cognitivo
clinicamente significativo*Si Si Si Si No
2. Quejas de Memoria a Si Si Si No No
3. Quejas de Memoria con
Impacto aSi Si No No No
Criterios de Clasificación
4. Deterioro en funciones
Instrumentales complejas bSi No o
mínimoNo No No
5. Deterioro en funciones
Básicas de la vida diaria cSi No No No No
6. Criterios Demencia DSM IV Si No No No No
* 2 desviaciones Estandar lejos de la media en las Pruebas neuropsicológicas en al menos un test cognitivo.a. Escala de Quejas de Memoria- el paciente y el familiar, soportado en la HC.b. Escala de Lawton y Brodyc. FAST, EDG, Barthel, Katz,
Fallecer por complicaciones asociadas a la Fallecer por complicaciones asociadas a la demencia avanzada*.
*Según Escalas Funcionales en etapa de demencia moderada y grave
Análisis Estadístico: Análisis Estadístico:
Análisis de Supervivencia Análisis de Supervivencia Análisis de Supervivencia Análisis de Supervivencia Análisis de Supervivencia Análisis de Supervivencia …Tiempo hasta el evento Análisis de Supervivencia Análisis de Supervivencia …Tiempo hasta el evento
EDAD
Pre-DCLTIEMPO EDAD DCLTIEMPO EDAD
DEMENCIATIEMPO MUERTETIEMPO
Análisis de Supervivencia: Análisis de Supervivencia:
• Origen del seguimiento: FECHA DE NACIMIENTO
• Fin del seguimiento: FECHA de DX de cada desenlace o FECHA ÚLTIMA EVALUACIÓN
• Escala de tiempo: AÑOS
• Desenlaces evaluados por separado: Pre-DCL/ DCL/ Demencia/Muerte
Tiempo transcurrido desde….Tiempo transcurrido desde….
Fecha de Nacimiento Fecha de Nacimiento DESENLACE o DESENLACE o ÚLTIMA EVALUACIÓNÚLTIMA EVALUACIÓN
Análisis de Supervivencia con … Análisis de Supervivencia con …
Algoritmo de Turnbull�Censuras Arbitrarias : derecha/izquierda/intervalo
Algoritmo de Algoritmo de KaplanKaplan MeierMeierFinal del
Estudio
Po
rta
do
res
E2
80
A
1.
TT
PP…………………………………
1995 Tiempo de seguimiento…1995 Tiempo de seguimiento…
Po
rta
do
res
E2
80
A
2.
Algoritmo Algoritmo deTurnbulldeTurnbullFinal del
Estudio
Po
rta
do
res
E2
80
A
1.
2.
TT
PP ∞…………………………………
00
1995 Tiempo de seguimiento…1995 Tiempo de seguimiento…
PP
Po
rta
do
res
E2
80
A
3.
4.
UU
UU
<TT<
R: www.r-project.org/
Intervalos de Confianza para los tiempos de sobrevida… Intervalos de Confianza para los tiempos de sobrevida…
Intervalos bootstrap con 95% de confianza
10000 simulaciones con muestras con reemplazo
Meeker WQ, Escobar LA. Statistical Methods for Reliability Data (Wiley Series in Probability and Statistics). John Wiley & Sons, 1998.
Aspectos Éticos y Financiación:Aspectos Éticos y Financiación:
Métodos
Consentimiento Informado
� Proyectos financiados por COLCIENCIAS y la Universidad de Antioquia, aprobados por el Comité de Bioética de la SIU.
5000 sujetos estimados
25 familias en las genealogías
1784 Identificados
1181Genotipificados
Se excluyeron 603 sujetos NO GENOTIPIFICADOS
Resultados
Genotipificados
459 Portadores
449 Analizados(1443 Ev nps)
Se excluyeron 10 sujetos SIN EV NEUROPSICOLOGICAS
Se excluyeron 722 sujetos NO PORTADORES*Valores Normativos
Cohorte Portadores AF PSEN1 E280A n=449
�Sexo/Fem (%) 252 (56.12%)
�Años de Escolaridad:001-56-11 >11
20 (4%)217 (48%)155 (35%)57 (13%)
�Residencia Urbana (%) 280 (62.3%)
�Evaluaciones totales promedio (rango) 3.2 evaluaciones (1-12)
�Edad promedio 1ra evaluación (rango) 36.9 años (17-70)
Tabla 2. Clasificación según cada Estado de la EA de acuerdo con el tipo de falla o censura.
Portadores mutación E280A/PSEN1 en cada Estado (n=449)
Pre-DCL Asin. Pre-DCL DCL Demencia Muerte
Fallas Exactas
(43 sujetos en más de 1 estado)17 (3.8%) 102 (22.7%) 117 (26.0%) 173 (38.5%) 83 (18.5%)
IzquierdaCensuras a Izquierda
(83 sujetos en más de 1 estado)267 (59.5%) 169 (37.7%) 96 (21.4%) 0 (0%) 0 (0%)
Censuras a Intervalo 3 (0.7%) 5 (1.1%) 3 (0.7%) 0 (0%) 0 (0%)
Censuras a Derecha 162 (36.1%) 173 (38.5%) 233 (51.9%) 276 (61.5%) 366 (81.5%)
287 (63.9 %) 276 (61.5 %) 216 (48.1 %) 173 (38.5 %) 83 (18.5 %)
Pre-DCL Asintomático
Pre-DCL Sintomático
DCL Demencia Muerte
Mediana Edad (años) 35.00 38.01 44.01 49.01 59.01
Tabla 3 . Edades de inicio de cada etapa de la EA E280A.
IC 95%=Intervalos de confianza bootstrap percentil del 95%, para las edades de inicio.
IC 95% (29.97 - 36.01) (37.01 - 40.00) (43.01 - 45.01) (49.00-50.01) (58.01-61.01)
Velocidad de progresión (años)
IC 95%
Pre-DCL Asintomático a Sintomático 4.0 (2.0- 8.0)
Pre-DCL Sintomáticoa DCL 6.0 (4.0- 7.0)
Tabla 4. Velocidad de progresión de la enfermedad en portadores
de la mutación E280A.
Pre-DCL Sintomáticoa DCL 6.0 (4.0- 7.0)
DCL a Demencia 5.0 (4.0- 6.0)
Demencia a Muerte 10.0 (9.0 – 12.0)
La muerte se presenta luego de 20 años de los primeros síntomas.
AMNESICO PURO
MultidominioAMNESICO
MultidominioNO
AMNÉSICO
UN DOMINIONO
AMNESICO
Pre-DCL asin (n=17) 5 (29%) 8 (47%) 0 (0%) 4(24%)
Tabla 5. Subtipo de dominio cognitivo alterado en las diferentes etapas de la EA mutación E280A.
Pre-DCL asin (n=17) 5 (29%) 8 (47%) 0 (0%) 4(24%)
Pre-DCL (n=102 ) 59(58%) 30(29%) 0 (0%) 13(13%)
DCL (n=117) 45(39%) 68(58%) 0 (0%) 4(3%)
Demencia (n=173) 0 (0%) 173(100%) 0 (0%) 0 (0%)
*Datos para fallas exactas de diagnóstico.
Sesgo de Información?...Sesgo de Información?...
Análisis Sesgos
¿Hay calidad de los datos registrados en la historia clínica?
Medidas: 1. Actualización de datos generales2. Entrevista a familiares para corroborar información.3. Sisne (Sistema de Información de la HC del Grupo de
Neurociencias de Antioqia)… Registro de la HC protocolizada y sistematizada.
Sistema de Información Sistematizada para el Grupo d e Neurociencias de Antioquia-SISNE.
•Con accesos restringidos por funciones y cargo. •Ninguno de los evaluadores conoce el estado de portador o no portador de los sujetos en seguimiento.
Historia clínica sistematizada desde el año 2000
Sesgo de Selección?...Sesgo de Selección?...
Análisis Sesgos
• 1784 /5000 identificados…• 1784 /5000 identificados…• 603 No genotipificados…
Sesgo de Selección?...Sesgo de Selección?...
Análisis Sesgos
10 /459 portadores…No evaluados10 /459 portadores…No evaluados
2% SIN EV NEUROPSICOLOGICAS Edad mediana: 39,5 años
(rango 31-49 )
603 sujetos
NO GENOTIPIFICADOS
586 sujetos (97.1%) Identificados
Mujeres 50.2%
347 Vivos 235 fallecidos 4 sujetos sin datos
(0.68%).
17 sujetos SIN DATOS
347 Vivos(59.21%)
229 (65.9%)
Edad promedio
44.2 años
(rango 2-94)
235 fallecidos (40.1%)
69 (29.3%)
Con demencia Edad inicio promedio 45.9
(rango 30-60)
31 Muertos
Edad muerte 56.9
(rango 45-76 )
166 (70.7%)
Sin demencia
50 Muertos
Edad muerte de 56.7 años
(rango 21-98)
(0.68%).
Sesgo de Selección?...Sesgo de Selección?...
Análisis Sesgos
• Edad de la primera evaluación… sesgo .sesgo para la etapa de pre-DCL asintomático?.
Cohorte Portadores AF PSEN1 E280A n=449
Edad promedio 1ra evaluación (rango) 36.9 años (17-70)
7 7 sujetossujetos7 7 sujetossujetos
Muerte por otra causa …Riesgo Competitivo
…se analizaron como censuras a derecha con la edad de la última evaluación y para cada desenlace.
…Sesgo de confusión?…Sesgo de confusión?Análisis Sesgos
¿Antidemenciales alteran la evolución natural de la EA?
Cohorte Portadores AF PSEN1 E280A n=449
Recibieron Memantina oRecibieron Memantina o
Inh. Acetilcolinesterasa:•En DCL•En Demencia
3 (0.67%)31 (6.9%)
Chi-cuadrado gl Sig.
Log Rank (Mantel-Cox) 1,495 1 ,221
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
,401 1 ,527
Tarone-Ware ,897 1 ,344
Muerte por EA
Sesgo de confusión?...Sesgo de confusión?...
Análisis Sesgos
¿Depresión en Pre-DCL asintomático?
DepresiónCohorte Portadores AF PSEN1 E280A 97/449DepresiónCohorte Portadores AF PSEN1 E280A 97/449
Etapa de Episodio Depresivo:•Antes de Pre-DCL Asin•En Pre-DCL Asin•En Pre-DCL sintomático•En DCL•En Demencia
Total sujetos(Edad promedio)23 (24.3)1 (18)
23 (35.4)32 (44.2)18 (47.3)
Limitaciones
Validez interna
Validez Externa• 603 No genotipificados y 10 no evaluados.10 no evaluados.
• Edad avanzada en la 1ra evaluación.
• Criterios NO aplicables a otra población?.
• Criterios aplicables de manera RETROSPECTIVA o con más de 1 evaluaciónpara etapas intermedias.
Limitaciones
• Protocolo neuropsicológico para etapa de
Otra más…
• Protocolo neuropsicológico para etapa de demencia: Estadios tempranos sub-diagnosticados
• Baja escolaridad pudo afectar la edad de inicio y velocidad de progresion?
Conclusiones
• En los sujetos evaluados, las edades de inicio son muy variables en todas las etapas…lo que confirma las diferencias individuales en la que confirma las diferencias individuales en la expresión genética.
Conclusiones
Se propone un período de seguimiento por lo menos de 5 años en los ensayos clínicos para esta población.
...de acuerdo a la velocidad de progresión de cada etapa....de acuerdo a la velocidad de progresión de cada etapa.
Conclusiones
La EA E280A inicia en el 50% de los portadores a la edad de 35 años, en la etapa de Pre-DCL asintomático.
….esta edad podría estar dando la pauta para el ….esta edad podría estar dando la pauta para el inicio de terapias preventivas.
Conclusiones
Se alcanzaron a diferenciar claramente 5 etapas de la enfermedad…
Se presenta la primera evidencia de deterioro Se presenta la primera evidencia de deterioro cognitivo gradual desde sujetos sanos hasta el desarrollo de la EA familiar .
Acosta-Baena N. Et al. Lancet Neurol. 2011 Mar; 10(3):213-20.
Agradecimientos a…�Familias que participaron en este estudio y continúan
creyendo en el grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquia.
�Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquia.Antioquia.
�Grupo de Epidemiología Clínica (GRAEPIC)Universidad de Antioquia
�Carlos Mario Lopera y Mario Cesar Jaramillo Universidad Nacional, Medellín.
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