estado actual del manejo de pacientes con hepatitis c que no responden al tratamiento moises diago...

Estado actual del manejo de pacientes con hepatitis C que no

responden al tratamiento

Moises DiagoHospital General

Valencia

HEPATOLOGIA 2008LA HABANA 19 DE MARZO 2008

3

Estimación del número de infectados por VHC en España

% Nº estimadosPortadores de anti VHC 2,6 1.150.000

ARN-VHC + (70 %) 800.000

Casos tratados 120.000*

Curados 60000

No respondedores 60000

Casos no tratados 50 120.000

(> 65 años, ALT normales,

contraindicaciones, negativa)

Casos “ocultos” (800.000-200.000) - 560.000

Casos “susceptibles de tratar” 50% 280.000

* Un porcentaje no determinado por recidiva

MECANISMOS DE FALLO DEL TRATAMIENTO

● Proteinas del virus C pueden antagonizar la

actividad antiviral del interferon alfa , aunque no

están bien definidas.

● Factores geneticos también se han implicado en

el mecanismo de no respuesta. Se han

identificado varios genes en los paciente no

respondedores.

● La resistencia a la insulina induce resistencia al

interferón.

Estudios genomicos HCV :USP-18

● Analizando los perfiles de expresión genetica en tejido hepático de pacientes con hepatitis C antes del tratamiento.

● La expresión diferenciada de 8 genes humanos predice la respuesta al tratamiento en el 90% de pacientes.

● Uno de estos genes, USP18 (Ubiquitin-specific protease 18), está presente en gran cantidad en pacientes que no responden a la terapia.

Gastroenterology. 2005;128:1437-44Gastroenterology. 2006;131:1584-1591

USP-18

● Disminuyendo los niveles de USP18 mejora la actividad antiviral del interferón frente al virus C 30 veces .

● La inhibición de USP18 provoca cambios celulares que mejoran la sensibilidad al interferon.

Gastroenterology. 2006;131:1584-1591

MECANISMOS DE FALLO DEL TRATAMIENTO

● Proteinas del virus C pueden antagonizar la

actividad antiviral del interferon alfa , aunque no

están bien definidas.

● Factores geneticos también se han implicado en

el mecanismo de no respuesta. Se han

identificado varios genes en los paciente no

respondedores.

● La resistencia a la insulina induce resistencia al

interferón.

0

20

40

60

80

100

HOMA <2 HOMA 2 - 4 HOMA >4

% S

R i

n G

eno

typ

e 1

60.5% (95%CI:45.9%-75.1%)

(26/43)40%

(95%CI:25.7%-54.3%)(18/45)

20% (95%CI: 4.3%-35.7%)

(5/25)

Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005

RESISTENCIA A LA INSULINA Y RESPUESTA VIRAL SOSTENIDA

9

INFalfa

JAK-TyR

IFNAR2c

MxA5’-2’-OAS

PKR

LY294002

INSULINA

Sanyal AJ. Hepatology 2004;179A

IFNAR1

STATPhosphorilation

P

IRS-2

PI3K

AktGLUT4

glucosa

P

P

P

0

2

4

PKR

vece

s V

N

IFN

IFN+INS

¿Por qué falla el tratamiento?

Factores del paciente• Raza • Edad• Genero• Fibrosis• Peso corporal• Resistencia insulinica • Drogadicción activa • Enfermedad concomitante

Tratamiento • Pobre adherencia al tratamiento • Efectos secundarios• Uso de un regimen inferior al efectivo

Virus• Genotipo• Carga viral

Razones para fallo de tratamiento

¿Por qué falla el tratamiento?

Factores del paciente• Raza • Edad• Genero• Fibrosis• Peso corporal• Resistencia insulinica • Drogadicción activa • Enfermedad concomitante

Tratamiento • Pobre adherencia al tratamiento • Efectos secundarios• Uso de un regimen inferior al efectivo

Virus• Genotipo• Carga viral

Razones para fallo de tratamiento

- Alcohol: abstinencia

- Sobrepeso: pérdida peso

- Sobrecarga Fe: flebotomia

- Psicologico: preparar

- Anemia: EPO

- Neutropenia: GCSF

- Depresion: antidepresivo

Causas de no respuesta

60%

17,6%

0

50

100

RS

% R

S

DIETA NO

• N=32 pacientes genotipo 1 con síndrome metabólico

• Dieta y ejercicio hasta perder el 10% del IMC

• PEGIFN+RBV 1 AÑO

4,86

3,45

0

3

6

RI

HO

MA

basal 3meses

Tarantino G. Gut 2006;55:585.

Una menor resistencia a la insulina puede mejorar la respuesta terapeutica.

OBJETIVOS DEL RETRATAMIENTO

Infección HCVInfección HCV

ErradicacionErradicacion ViralViral

Retraso en la progresion

EPICHALT-C

HALT-C : RVS según la terapia previa

28%

12%

0

10

20

30

40

50

%

IFN (n=219)

IFN + RBV (n=385)

p<0.0001

Schiffman. Gastroenterology 2005

No respondedores ( 89% G1)

Estudio EPIC : RVS por Genotipo y Respuesta previa

14%

41%

10%

29%

47%

63%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

%

Pac

ien

tes

Todos G1 G2/3

No-respondedores Recidivantes

* p<0.01 Rel. vs. NR

*

*

N= 978

RETRATAMIENTO PARA ERRADICACIÓN

Respuesta Parcial No respuesta

Genotipo 2-3 Genotipo 1

No cirrosis Cirrosis

PROS CONS

PERSPECTIVAS Bases del retratamiento

- Optimizar tratamiento actual●Dosis superiores a la estandar

●Mayor duración

●Añadir farmacos al tratamiento previo

- Nuevos farmacos

19

Diseño del estudioDiseño del estudio

Aleatorización

Semanas

0 482412 36 60 72

seguimiento270 µg

COPEGUS® 1000/1200 mg

A

B

Cseguimiento360 µg

COPEGUS® 1000/1200 mg

seguimiento

COPEGUS® 1000/1200 mg

PEGASYS® (40KD)180 µg

PEGASYS® (40KD)180 µg

PEGASYS® (40KD)180 µg

N=28

N=20

N=24

Diago Aliment Pharma Thera 2007

20

Respuesta al final del tratamiento y respuesta sostenida al (análisis por intención de tratamiento)

Respuesta al final del tratamiento y respuesta sostenida al (análisis por intención de tratamiento)

Res

pu

esta

vir

al (

%)

Res

pu

esta

vir

al (

%)

180 μg/semana (N=28)

180 μg/semana (N=28)

39%39%

18%18%

Final de tratamientoFinal de tratamiento

Dosis de peginterferon α-2a (40 kd)Dosis de peginterferon α-2a (40 kd)

270 μg/semana (N=20)

270 μg/semana (N=20)

360 μg/semana (N=24)

360 μg/semana (N=24)

60%60%

30%30%

42%42%38%38%

00

3030

4040

5050

2020

1010

6060

55%55%

50%50%

10%10%

RVSRVS

CONSENSUS IF + RIBAVIRINA DIARIO RETRATAMIENTO DE NO RESPONDEDORES

● N=77 NR a IF (36) / IF+RIBA (41)

● 9 ug/d (n=38) 18 ug (2 SEM) (n=39)

● Genotipo 1 90%

- SVR 30% 39% IF NR

22% IF+RIBA NR

Induccion = No SVR mas altaCornberg M J Hepatol 2006

22

Altas dosis de Ribavirina más Interferón Pegilado a la dosis estándar

Genotipo 1 (n=10)

ARN-VHC > 800.000 UI/ml

PEG INF 180 g y Ribavirina 1.600-3.600 mg/día

RVS 90%

Eritropoyetina 100%

Transfusiones 20%

Lindahl. Hepatology 2005; 41: 275

SVR obtenidas con pegilado + ribavirina en el retratamiento de pacientes tratados

● Recidivantes a IF 60%

● Recidivantes a IF + Rib 38-53 %

● No respondedores a IF 28 %

● No respondedores a IF + Rib

12 -14% (con dosis standar de peg)

17- 38% (con dosis doble de peg)

Estudio REPEATTratamiento de pacientes NR a pegintron®+RBV

Randomization (105 centers, 2:1:1:2, n=950)

Study weeksR

0 482412 36 60 72 84 96

Follow-up360 µgplus RBV 1000/1200 mg

Peg-IFN alfa-2a (40KD) 180 µg

Follow-up360 µgplus RBV 1000/1200 mg

180 µg

Follow-upplus RBV 1000/1200 mg

Follow-upplus RBV 1000/1200 mg

A

B

D

Peg-IFN alfa-2a (40KD)

Peg-IFN alfa-2a (40KD)180 µg

Peg-IFN alfa-2a (40KD)180 µgC

R

Tasa de respuesta sostenida

p=0.006, Odds ratio 2.0 (95% CI 1.21, 3.31)

7%

14%

9%

16%

0%

20%

SV

R

360/180 µg72 weeks

(A)

360/180 µg48 weeks

(B)

180 µg 72 weeks

(C)

180 µg48 weeks

(D)

52/317 11/156 22/156 27/313

10%

26

Inducción vs. no-inducción

p=0.92, Odds ratio 0.98 (95% CI 0.63, 1.51)

10%

13%

360/180 µg48 and 72 weeks

(A+B)

180 µg48 and 72 weeks

(C+D)

63/473 49/469

SV

R

0%

20%

10%

27

72 sem vs. 48 sem

p=0.0006, Odds ratio 2.22 (95% CI 1.40, 3.52)

8%

16%

72 weeks(360/180 µgand 180 µg)

(A+C)

48 weeks(360/180 µg and 180 µg)

(B+D)

74/473 38/469

SV

R

0%

20%

10%

28

Utilidad de la determinación de la viremia en semana 12

Pacientes tratados (n=942)

40/75 12/358/22 17/25

11/242 15/2782/134 4/131

53%

36%

68%

34%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

5% 2% 3% 6%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

SVR

SVR

<50 IU/mL sem 12:

17%(157 / 942)

>50 IU/mL at week 12:

83%(785 / 942)

360/180 µg72 weeks (A)

360/180 µg48 weeks (B)

180 µg72 weeks (C)

180 µg48 weeks (D)

29

0%

20%

40%

60%

80%

100%

57/100 20/57

57%

35%

15/373 17/412

4% 4%

72 sem(360/180 µg and 180 µg) (A+C)

48 sem(360/180 µg and 180 µg) (B+D)

SVR

>50 IU/mL sem 12:

83%(785 / 942)

SVR

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Utilidad de la determinación de la viremia en semana 12

Pacientes tratados (n=942)

<50 IU/mL sem 12:

17%(157 / 942)

57%

4%

Retratamiento con pegilado 2b de no respondedores a pegilado 2a

● Un estudio multicentrico internacional se está desarrollando con un único brazo y dosis estandar de pegilado 2b mas ribavirina.

Albinterferon Alfa-2b + RBV NR I+R o P+R

Rando-mization

semanas 480 72

CH

C,

NR

to

IF

N-b

ased

th

erap

y (a

t le

ast

50%

NR

to

peg

-IF

N +

RB

V),

n=

115

Follow-upAlb-IFN alfa-2b 900 µg q2w

+ RBV 1000/1200 mg/d

Follow-upAlb-IFN alfa-2b 1200 µg q2w

+ RBV 1000/1200 mg/d

Follow-upAlb-IFN alfa-2b 1200 µg q4w

+ RBV 1000/1200 mg/d

Follow-upAlb-IFN alfa-2b 1500 µg q2w

+ RBV 1000/1200 mg/d

n=23

n=24

n=24

n=22

Follow-upAlb-IFN alfa-2b 1800 µg q2w

+ RBV 1000/1200 mg/dn=22

32

Albinterferón Alfa-2b plus RBV G1, NR to Peg-IFN + RBV

15,0%13,0%

15,0%

7,0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Alb 900 µg q2w Alb 1200 µg q2w Alb 1200 µg q4w Alb 1500 µg q2w

% R

VS

pending

RVS: 12%

Nelson et al, AASLD 2007, oral

N=23 N=24 N=24 N=22

¿Cómo interpretar los resultados del tratamiento de pacientes no curados en terapias previas?

RRNR

Peg-2a

Alb-IFN Peg2b

CINF

NRP+R

NRI+R

NRIFNGeno

Fibrosis

Respuesta viral sostenida en pacientes NR:EPIC3, ALB-IFN, REPEAT, DIRECT

Peg-2aREPEAT

Alb-IFNPeg2bEPIC3

CINFDirect

23%14%10%

16%17%17%

21% 10%10%14%

10%12%

NRP+RNR

GLOBAL

35

Manejo de los pacientes no respondedores a PEGINTERFERÓN MÁS RIBAVIRINA

Tipo de NR

RR

NR

Re-tto

Peg+RBV Sem 12

+

Stop

-

Tto 72s

TERAPIA DE MANTENIMIENTO

Tratamientos de mantenimientoHALT-C COPILOT EPIC3

Pacientes Ishak 4-6 Ishak 3 – 6 Metavir 2 –4

objetivo Fibrosis/Clinico Fibrosis /Clinico Fibrosis/Clinico

Tratamiento inicial.

PEG IFN 2a

+riba 800 mg

No PEG IFN 2b

+ Riba

Mantenimiento.

PEG IFN 2a

90 g

PEG IFN 2b

0.5 g/kg

PEG IFN 2b

0.5 g/kg

Control Placebo Colchicina Observacion

Duracion del tratamiento

3.5 4 3-5

Reclutamiento Completo Analisis intermedio

Completo

Curry et al., EASL 2005Curry et al., EASL 2005

Muerte

Transplante hepatico

Hemorragia por varices

CPT > 2

HCC

Colchicina(n =267 )

Peginterferon(n = 270)

1

2

11

20

8

3

0

1

13

9

Estudio Copilot

Tods los pacientes Tods los pacientes

Hallazgos a dos añosHallazgos a dos años

0

5

10

IFN; n=9 Placebo; n=6

Basal6 meses

p=0.01 p< 0.05

HVPG

(mm

Hg)

Efecto de interferón estándar y placebo sobre la presión portal (HVPG)

Inhibidores de polimerasa en ensayo

1. NM283 (Valopicitabine) – Idenix/Novartis2. HCV-796 – Viropharm/Wyeth 3. Ag-021541 – Pfizer4. A-837093 – Abbott5. R7128 – Pharmasset / Roche6. R1626 – Roche 7. MK0608 – Merck 8. Many other molecules…

Inhibidores de proteasa

1. BILN 2061 – Boh/Ingel

2. VX950 (Telaprevir) – Vertex/Johnson and Johnson

3. SCH 503034 – Schering Plough

4. ITM191 – Intermune /Roche

5. Many other molecules….

CONCLUSIONES (1)

• Entre los pacientes no respondedores se engloban perfiles de pacientes con muy diferentes posibilidades de curación en el retratamiento. Las principales características son: – el tipo de tratamiento (óptimo o no)

– el tipo de respuesta (NR vs. RR),

– Las características basales del paciente (Fibrosis, síndrome metabólico) y del virus (carga viral y genotipo).

CONCLUSIONES (2)• El tratamiento con peginterferón y ribavirina está

indicado en todos los pacientes con tratamiento subóptimo.

• En pacientes no respondedores, el análisis de la carga viral en la semana 12 predice la posibilidad de respuesta y permite la suspensión del tratamiento en caso de positividad.

• En pacientes con ARN VHC negativo en semana 12 se debe recomendar tratamiento durante 72 semanas.

CONCLUSIONES (3)

El tratamiento de mantenimiento

podría estar justificado en pacientes

con enfermedad severa, si produce

respuesta bioquimica (ALT<2N),pero

hay que esperar resultados EPIC y

HALTC.

¡GRACIAS POR SU ATENCION!

Role of USP18 on Interferon Activity

Interferon

ISG15

150 target proteins150 target proteinsand IFN-stimulated genesand IFN-stimulated genes

USP18/UBP43

Stimulates

Post-translationallyattaches to lysineresidues

Cleaves ISG15 from its cellular targets

siRNAs?

Gastroenterology. 2006;131:1584-1591

47

Genotipo1

RAZA OBESIDAD

CO-INFECCIÓN

VHC/VIH

CIRROSIS

RI

RI y factores predictivos de RVS

NUEVOS FARMACOS

• NUEVO “IFN”: • Albuferón

• NUEVAS “ribavirinas”:• Levovirina

• Viramidina

• Inhibidores enzimaticos :

• Anti-polimerasa

• Anti-proteasa