enfermedades raras medicamentos huÉrfanos · comité de medicamentos huérfanos, ema, ... 1a...

Josep Torrent-FarnellUniversitat Autònoma de Barcelona

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Comité de Medicamentos Huérfanos, EMA, Londres

Sevilla, marzo 2011Sevilla, marzo 2011

ENFERMEDADES RARASMEDICAMENTOS HUÉRFANOS

MMááster en diagnster en diagnóóstico y terapia de las enfermedades rarasstico y terapia de las enfermedades rarasUniversidad Internacional de AndalucUniversidad Internacional de Andalucíía a –– Pablo de OlavidePablo de Olavide

CONTENIDOS

1a) Enfermedades Raras: visión de conjunto1b) EURORDIS Care: Survey on Patient’s Needs and

Expectations concerning access to Health Services2a) Medicamentos Huérfanos: legislación europea2b) COMP / EMA3) Estadísticas y resultados EMA desde Abril 20004a) El papel de las organizaciones de pacientes4b) Acceso a medicamentos huérfanos y dificultades en

investigación clínica5) Conclusiones

Enfermedades rarasVisión de conjunto

EURORDIS CareSurvey on Patient’s Needs and

Expectations concerning access to Health Services

Enfermedades raras (I)

• Según la OMS existen más de 6000 condiciones clínicas de baja prevalencia (ER)

• Más de 4000 condiciones raras (80%) son de origen genético y afectan prioritariamente a la población pediátrica

• Pacientes afectados: 5% población general*

– USA: 20 millones– UE: 30 millones– Francia: 5 millones– España: 3.5 millones

* Datos estimativos

Enfermedades raras (II)

• Entidades clínicas muy heterogéneas con afectación de todos los órganos y sistemas del organismo

• Todas son enfermedades graves, amenazantes de la vida, crónicamente debilitantes e invalidantes y causan mucho sufrimiento para los pacientes y su entorno familiar

• Requieren de abordajes multidisciplinarios tanto sanitarios, sociosanitarios, sociales y educativos

• Impacto creciente en Salud Pública y en la demanda de recursos sanitarios

Enfermedades raras (III)• Impacto creciente en Salud Pública y en la demanda de

recursos sanitarios

• Déficits graves: motores (44%); dolores crónicos (22%); trastornos estéticos y funcionales severos (37%); déficit intelectual (7%)

• Incapacidades incompatibles con una vida normal:• encamamiento permanente (1%)• ausencia de autonomía (6%)• actividades reducidas (23%)• actividades restringidas (30%)• calidad de vida aceptable (36%)• ninguna incapacidad (4%)

ORPHANET 2006

Condiciones Huérfanas vs “Enfermedades Olvidadas” / Neglected Diseases

• Las enfermedades olvidadas son condiciones médicas (graves, amenazantes de la vida y crónicamente debilitantes) que presentan una alta prevalencia regiones o países en vías de desarrollo (países del tercer mundo), pero éstas aparecen con una prevalencia baja en las regiones o países desarrollados.

• Algunos ejemplos son: Tuberculosis, Malaria, HIV/SIDA, Enfermedad de Chagas, Leismaniasis, Úlcera de Buruli, Enfermedad del Sueño, entre otras.

Problemas más frecuentes en el tratamiento de las enfermedades raras (I)

1) Falta de datos apropiados de epidemiología clínica y de la evolución de estas enfermedades.

2) Falta de centros de referencia especializados e investigadores en el SNS.

3) Demoras en el diagnóstico (genético).

Problemas más frecuentes en el tratamiento de las enfermedades raras

(II)4) Faltan tratamientos autorizados y formulaciones

adecuadas.

5) Falta de una gestión integral sanitaria, social y sociosanitaria y una simplificación de los circuitos asistenciales.

6) Dispersión geográfica y dificultad en la investigación clínica.

Retos para las enfermedades raras

• Invisibilidad y falta de concienciación social.

• Desconocimiento de muchas enfermedades raras.

• Papel proactivo y creciente de las organizaciones de pacientes.

• Compromiso de las Administraciones: potenciar la investigación y la formación, favorecer el acceso equitativo a las intervenciones de salud, incrementar el apoyo a las familias (“cuidar a los cuidadores”): rehabilitación, educación especial, entre otros.

Ejemplos de enfermedades raras más conocidas*

• Hodgking and non-Hodgking Lymphomas

• All types of Leukemias

• More than 400 solid cancers conditions

• Multiple Mieloma

• Sarcoidosis

• Graft-versus-Host Diseases

• Duchene Muscular Distrophy

• Friedreich Ataxia

• Leber Hereditary Optic Neurophaty (LHON)

• Laron Syndrome* NORD, EURORDIS, ORPHANET, databases

• ELA

• Pompe Disease

• Nieman-Pick-Disease

• Gaucher Disease

• Fabry Disease

• Polyarteritis Nodosa

• Mucopolysaccharidosis

• Thalasemias

• Ewing Sarcoma

• Churg-Strauss Syndrome

Ejemplos de enfermedades “ultra-raras”> 1000 casos*

• Cohen Syndrome

• Larsen Syndrome

• Seckel Syndrome

• Gunther Disease

• Kimura Disease

• Ondine Syndrome

• Möbius Syndrome

• Coffin-Siris Syndrome

• CHILD Syndrome

• Li-Fraumeni Syndrome

* NORD, EURORDIS, ORPHANET, databases

EPIDERMOLISIS BULLOSA

ENFERMEDAD DE MORQUIO MPS IV

PORFIRIA

CUSHING

www.ercusyn.eu

• Gaucher

• Angelman

• Prader Willi

MARATEAUX-LAMY MPS VI

EJEMPLO DE COMPROMISO SOCIAL

Patients’ Needs and Expectationsconcerning

Access to Health Services.

Yann Le CamEURORDIS’ Chief Executive Officer

RAPSODY’ Project Leader

Lisbon, 28 November 2007

www.eurordis.org

The EurordisCare 3 survey: Preliminary results

Objectivo

Describir y comparar las experiencias de los pacientes y las expectativas sobre el acceso a los servicios de salud para una variedad de enfermedades raras de significativa relevancia en toda Europa

EnfoqueEl enfoque es único porque se basa en una metodología científica para recoger datos de pacientes y familias a través de la red de grupos de pacientes

EurordisCare 3: Facts & Figures

• One questionnaire

• Adapted

– to 16 rare diseases

– to 23 countries

• Translated into 15 languages

• 20 022 copies sent to 131 committed patients’ organisations

• 5 963 received at Eurordis (30% response rate)

• 1 020 000 data recorded

•Marfan syndrome•Fragile X syndrome•Williams syndrome•Ehlers-Danlos syndrome•Cystic fibrosis•Prader-Willi syndrome•Epidermolysis bullosa•Tuberous sclerosis•Myasthenia•Osteogenesis imperfecta•Huntington disease•Ataxias•Aniridia•Pulmonary arterial hypertension

•Chromosome 11qdisorders•Alternating hemiplegia

1a Selección

Pacientes de enfermedades

raras necesitan servicios

de salud complejos de

enfermedades complejas

Las Enfermedades Raras requieren cuidados complejos

0

2

4

6

8

10

12

Ehlers

Danlos

Prader

WMarf

anCys

tic fib

PAHT

Tubero

us scl.

William

s

Alt Hem

iplegia

q 11 ch

rom.

Ataxia

Osteog

enes

isMya

sthen

ia

Epiderm

olysis

Huntin

gton

Aniridia

X Fra

Care25%

Tests33%

Consultations42%

En promedio, los pacientes necesitan 9 tipos diferentes de atención o servicios médicos en un período de 2 años

2a Selección

El rechazo de los

profesionales de la salud es

un tema importante para

los pacientes de

enfermedades raras.

El rechazo es uno de los mayores problemas

Basado en su experiencia, el 18% de pacientes de enfermedades raras destacan haberse sentido rechazados por los profesionales de la salud a causa de su enfermedad

69%

13%

9%

9%

complexity of the disease

communication difficulties

disease-related behaviour

physical aspect

La principal razón para el rechazo a los pacientes es la complejidad de su enfermedad (69%) ... en lugar de razones

relacionadas con ellos (31%)

3a Selección

Los pacientes de

enfermedades raras

necesitan de asistencia

social, tanto como la

atención médica

Necesidad de Asistencia Social

29% de los pacientes han necesitado de un trabajador social durante los últimos 12 meses

Yes29%

No71%

Expectativas

Pacientes de enfermedades raras están de acuerdo en que los centros especializados son

esenciales para hacer frente a sus necesidades:

4 expectativas específicas derivadas de anteriores

selecciones pone de relieve

Comunicación entre profesionales

71%

1% 3%1%

24% essentialusefulof little useof no useno opinion

Los pacientes que remarcan que esta interacción es esencial- Eran más frecuentemente rechazados por profesionales de la salud. - Necesidad de mayor frecuencia en los servicios de control del dolor

95% de los pacientes remarcan que la interacción y la coordinación de la información médica entre todos los

profesionales que cuidan de él en el centro especializado es útil o esencial

Formación de profesionales locales

54%

1% 4%3%

38%

essentialusefulof little useof no useno opinion

Los pacientes que dijeron que la formación de los profesionales locales es esencial

- Eran más frecuentemente rechazados por los profesionales de la salud,- Se necesita mayor frecuencia de asistencia social,- Se necesita mayor frecuencia los servicios de control del dolor

92% de los pacientes destacan que la capacitación de profesionales locales para responder a las necesidades específicas de

los pacientes es esencial o útil

Material de información especializada

51%

1% 4%4%

40%

essentialusefulof little useof no useno opinion

Los pacientes que dicen que la formación de los profesionales locales es esencial

- Eran más frecuentemente rechazados por los profesionales de la salud,-Necesitaban más frecuentemente asistencia social,-Necesitaban más frecuentemente los servicios de control del dolor,

91% de los pacientes dicen que la misión de un centro especializado es crear materiales para los maestros, los empleados, los servicios sociales, compañías de seguros y para el público en general a fin de informarles acerca de las necesidades de los pacientes y mejorar su integración social

El paradigma de la rareza

Enfermedades raras o minoritarias

(prevalencia <5/10.000)

Enfermedades comunes o convencionales

(prevalencia >5/10.000)

Voz pacientes Motor cambio / imprescindible Complementaria

Invisibilidad social Alta y frecuente Menos frecuente

Nº Condiciones Hasta 7000 ~ 30.000

Desconocimiento Alto / Muy alto Variable

Gravedad / Cronicidad Siempre Variable

Complejidad / Incerteza Siempre alta Variable

Guías / Protocolos Ausentes o limitados Frecuentes

Disponibilidad tratamientos

Ninguno o limitado (56) > 10.000

Tamaño mercado Pequeño (24.000 pacientes / ES)     (250.000 / UE)

Grande

Prioridad en Salud Pública

Estrategia Nacional 2009 Alta

Interés en investigación Alto Alto

Interés sector industrial Bajo retorno económico Alto retorno

Ensayo clínico Difícil  ↓ nª pacientes Fácil ↑ nº pacientes

Uso compasivo Necesario ↑↑↑ Variable  ↑↑↑

Medicamentos Huérfanos:Legislación Europea

COMP / EMA

¿Quién quiere ser un huérfano?

¿Que es un medicamento huérfano?

Un medicamento destinado a tratar cualquier enfermedad rara o minoritaria que afecte a menos de 5 casos por 10.000 habitantes.

Incluyen vacunas, tratamientos curativos y preventivos, agentes diagnósticos que puedan beneficiar a unos 250.000 pacientes/UE.

No incluyen medidas dietéticas ni productos sanitarios.

Un fármaco con retorno económico insuficiente para compensar los gastos I+D.

REGULATION (EC) No 141/2000

Medicamentos Huérfanos

• Condición huérfana• Toda desviación de la estructura y función normal del cuerpo

manifestada como un conjunto de síntomas, típicamente una enfermedad o síndrome.

• Incentivos de ayuda

• Uso investigacional

• Indicación terapéutica• Es el resultado de la valoración de datos de calidad, seguridad

y eficacia presentados en el dosier de registros.

• Generalmente más restrictiva que la condición huérfana.

• Derechos de exclusividad de mercado

• Uso terapéutico

¿Qué entendemos por condición huérfana?

Debe ser una condición genuina y válida basada en criterios científicos y médicos, y definida en sistemas internacionales de clasificación.

Un subgrupo de una enfermedad convencional prevalente puede considerarse como una condición válida si los pacientes de este subgrupo presentan características distintas y reconocibles con una relación plausible entre la condición y el producto que se espera sea eficaz y seguro en dicho subgrupo

No pueden “inventarse” ni crear subgrupos en base a criterios artificiales o de conveniencia

Pacientes afectados por enfermedadas raras requieren esfuerzos conjuntos a nivel

internacional y global

Regiones con legislación de huérfanos

Legislación internacional sobre Medicamentos Huérfanos

RegiónPoblación

total (millones)

Exclusividad(años) Prevalencia

USA (1983) 292 7 < 200,0006.8 /10,000

Japón (1993) 128 10 <50,0004 / 10,000

Australia (1998) 20 none <2,0001.1 / 10,000

UE (2000)UE (2000) 484484 1010 242,000242,000< 5 /10,000< 5 /10,000

Legislación internacional sobre Medicamentos Huérfanos

493 M Habitantes

27 Países

23 Lenguas oficiales

44 Autoridades nacionales de medicamentos

EMA, Londres

Comisión Europea, Bruselas

AEMPS / DGFyPSMinisterio Sanidady Política Social

Las ER precisan de políticas nacionales y comunitarias

COMPComité de Medicamentos Huérfanos

33 Miembros27 EM; 3 Pacientes; 3 EMA

27 Miembrosdesignados

por lasagencias

nacionales

Pacientes

EMA

600 ExpertosGrupos de trabajo

Abril 2000

Papel del Comité

Evaluar las solicitudes de designación y el seguimiento de huérfanos

Asesorar en el desarrollo de políticas y actuaciones comunitarias en este ámbito

Cooperar en las relaciones internacionales y con las partes interesadas (FDA, WHO, EURORDIS, NORD)

Preparar guías y recomendaciones

Evaluación independiente (valor añadido terapéutico)

Coordinadas con el CHMP y los otros comités científicos de la EMA

Con los países miembros de la Unión Europea

Con la Comisión Europea

Criterios para la designación

• Diferencias con la autorización de la comercialización

• Crea “posibilidades” y no “probabilidades”

• Opción epidemiológica o económica:

- Prevalencia de 5/10.000 en la UE (Regla de 1 entre 2000)

- retorno de los costes de I+D

• Plausibilidad médica y biológica

• Falta de tratamientos satisfactorios

• Concepto de “Beneficio significativo”

• Son enfermedades graves que amenazan la vida o son crónicamente debilitantes

Requerimientos comparativos para designación

USA UE

Prevalencia

Naturaleza de la enfermedad

6.8 / 10,000

Rara

5 / 10,000

Amenazante,debilitante

Base científica SÍ SÍ

Criterio económico SÍ SÍ

Beneficio significativo (valor terapéutico añadido)

Plausibilidad médica / subgrupos

Tiempo de solicitud

Producto sanitario

NO

SÍ

Antes AC

Uso humanitario

SÍ

SÍ

Antes AC

NO

AC= Autorización Comercialización

Cuadro comparativo de incentivos

USA UE

Exclusividad mercado (años)

7 10

Exención de tasas SÍ SÍ

Ayuda protocolos/Asesoría científica

SÍ SÍ

Financiación directa de la agencia reguladora

SÍ (Estudios clínicos) NO

Otras financiaciones públicas

SÍ (NIH) SÍ (DG Research, Nacional)

Reducciones fiscales SÍ (50% del coste clínico)

Depende EM

Candidatos a medicamentos huérfanos

1. Nuevas moléculas o entidades biológicas– Innovación radical (‘unmet’ medical needs)

• “First-in class”: blockbusters

– Innovación incremental • “Better-me-too”/ followers / back-ups

– Cubiertos por patente de producto

2. Substancias químicas o medicamentos conocidos– Nuevas formulaciones

– Nuevas indicaciones / poblaciones

– Sin derechos de propiedad intelectual / patentes

EMACOMP

EU Panel

Experts

rare

diseases

CHMP

Marketing Authorisation

‘Entry Level’ ‘Outcome’

Review

Applications

Designation

Advice on designation Protocol Assistance Scientific Advice

Review

Applications

Paediatric CAT

SAWP

51

Orphan Medicinal Products in the EU

• Period of ten years exclusivity from the date of marketing

• Conditionsorphan designationAND marketing authorisation throughout EUauthorisation throughout EU

• Scope of exclusivity no market authorisation for similar medicinal products similar medicinal products in the same indication(s)same indication(s)

52

From: REGULATION (EC) No 141/2000Article 8, Market exclusivity

Where a marketing authorisation in respect of an orphan 

medicinal product is granted pursuant to Regulation (EEC) No 

230993.. <cut>.. The Community and the Member States 

shall not, for a period of 10 years, accept another applicationaccept another application

for a marketing authorisation, or grant a marketing grant a marketing 

authorisationauthorisation or accept an application to extend an existing extend an existing 

marketing authorisationmarketing authorisation, for the same therapeutic 

indication, in respect of a similar medicinal product.

53

Significant benefit

• Normally in terms of improved efficacy and/or safety and/or contribution to patient care

• Exceptionally, potential availability can be taken into account,e.g. A product authorised in all Member States as opposed to a product authorised only in one or very few Member States

54

Defining a condition (I)Exceptionally subsets as valid conditions:Exceptionally subsets as valid conditions:

A subset of a (frequent) disease could be considered a valid condition if patients in that subset present distinct evaluable characteristic(s) with a plausible link to the condition and if

– such characteristics are essential for the medicinal product to carry out its action

– the absence of these characteristics will render the product ineffective in the rest of the population

55

Defining a condition (II)

Generally invalid subset:

• Different degrees of severity or stages or localization of a disease

• A subset of patients within a condition in whom the product is expected to show a favorable benefit/risk

56

The “salami-slicing” and “evergreening” approaches are aimed to:

• Fragment the population into “artificial” subsets within a disease/condition

• To meet the prevalence criteria by creating a “non-true” population subgroup

• To benefit from market-exclusivity rights

• To attempt to lowering usual requirements for the submission of an application for M.A.

• To gain additional exclusivity rights by adding subsequent new-non-well justified target populations (“the evergreening tactic”)

57

Subsetting a medical condition:“salami‐slicing strategy”

Total >5/10.000 “Subset” <5/10.000

Prevalence criteria

No Yes

58

Medically Plausible Subsets (I)

• The true disease process.

• The seriousness of the condition

• The inherent characteristics of the drug

• The mechanism of action of the drug

• Unique characteristics of the patient population

59

Medically Plausible Subsets (II)

• Is the subset a “real” sub‐population?

• Eg., not a stage of the general disease category?

• Why should the drug be limited to this subset?

• Are  there characteristics of the larger patient population which 

exclude them from this treatment?

• Will the drug be useful in the larger population?

• Is the selection criteria in clinical trials acceptable ?

Questions to address:

60

ORPHAN DESIGNATION ‐ How to Apply

• Sponsors to notify EMA of intent to submit at least 2 months 

prior to filing

• Sponsors are encouraged to request a pre‐submission meeting 

with EMA prior to filing

• Co‐ordinators (1 COMP, 1 EMA) and expert(s) will be 

appointed

• Applications to be prepared in accordance with Guideline on 

Format and Content of Applications for Designation

61

Orphan Medicinal Products in the EU

The procedureThe procedure

A sponsor submits the application to the EMA *

the EMA validates the application (day 1)

the EMA prepares a summary report

the EMA COMP adopts an Opinion (by day 90)

the EU Commission adopts a Decision (30 days)

*Pre‐submission meetings with EMA highly encouraged

62

Protocol assistance

•3 Representatives of the COMP are members of the Scientific Advice Review Group since January 2002.

•They are responsible for the evaluation of Questions related to significant benefit. In these cases the significant benefit responses are discussed and adopted by the COMP and the scientific advice letter is co-signed by the two Chairpersons

63

Dealing with the three possible scenarios for orphan designation

• Non authorised products are available in the EU• Evidence-based rationale needed

• Existing treatments are available in the EU

• “Assumption of significant benefit” or “Existing methods are not satisfactory”

• When a designated products holds a community authorisation

• A “similar” should demonstrate “clinical superiority” to the existing one

64

Proposed Orphan condition

Prevalence justification < 5/10.000No Yes

Satisfactory methods

Yes No

Negative opinion

Overall

Rationale

Designation

Assumption on Significant benefit

No Yes

No Yes

Medical Plausibility

YesNo

Redefine

COMP/EMAEstadísticas

Update January 2011 ©European Medicines Agency

Status of Orphan Applications Status of Orphan Applications

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Total

No. of applications submitted 72 83 80 87 108 118 104 126 119 164 174 1235

Positive COMP Opinions 26 64 43 54 75 88 81 97 86 113 123 850

Commission Decisions

14 64 49 55 72 88 80 98 73 106 130 829

Final Negative COMP Opinions

0 1 3 1 4 0 2 1 1 2(one

awaiting appeal)

2 17

Withdrawals 6 27 30 41 22 30 20 19 31 23 48 297

Status of Orphan Applications

Distribution of Opinions

10% 48% 42%Medicamentos Huérfanos designados distribuidos por tipo de población (total: 803)

Medicamentos Huérfanos designados en la UE (II)Abril 2000 – Agosto 2010

COMP/EMA

Adult/Paediatric Use (designated)

Prevalence Designated ConditionsPrevalence Designated Conditions

H 63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD *ONCOLOGY

Acute lymphoblastic leukaemia (ALL)Evoltra, Glivec, Sprycel, Atriance

Acute myeloid leukaemiaTrisenox, Ceplene, Vidaza

Adrenal cortical carcinomaLysodren

Chronic eosinophilic leukaemia (CEL) and the hypereosinophilic syndrome (HES)

Glivec

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL)Arzerra

* 2 withdrawn from the register of orphan drugs* 2 withdrawn from the register of orphan drugs

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field

cont’d

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD

ONCOLOGY cont’d

Chronic myeloid leukaemia (CML)Glivec, Sprycel, Tasigna

Dermafibrosarcoma protuberans (DFSP)Glivec

Dysplasia in Barrett's EsophagusPhotobarr

Familial Adenomatous PolyposisOnsenal

Gastrointestinal stromal tumours (GIST)Glivec, Sutent withdrawn from the register of orphan drugswithdrawn from the register of orphan drugs

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Fieldd

cont’d

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD

ONCOLOGY cont’d

GliomaGliolan

Hairy cell leukaemiaLitak

Hepatocellular carcinomaNexavar

Mantle cell LymphomaTorisel

OsteosarcomaMepact

Status of Orphan Marketing Authorisation Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic FieldApplications by Therapeutic Field

cont’d

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD

ONCOLOGY cont’d

Ovarian cancerYondelis

Renal cell carcinomaNexavar, Sutent withdrawn from the register of orphan drugswithdrawn from the register of orphan drugs, Torisel, Afinitor

Soft tissue sarcoma (STS)Yondelis

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD

ENDOCRINO/METABOLISM

AcromegalySomavert

Fabry diseaseFabrazyme, Replagal

Gaucher diseaseZavesca

Glycogen Storage DiseaseMyozyme

Growth factor-1 deficiencyIncrelex

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field

cont’d

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD

ENDOCRINO/METABOLISM cont’d

HomocystinuriaCystadane

HyperphenylalaninemiaKuvan

MucopolysaccharidosisAldurazyme, Elaprase, Naglazyme

N-acetylglutamate synthetase deficiencyCarbaglu

Niemann-Pick type C disease

Zavesca

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field - cont’d

cont’d

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD

ENDOCRINO/METABOLISM cont’d

TyrosinaemiaOrfadin

Wilson's diseaseWilzin

Gaucher diseaseVPRIV

HAEMATOLOGY

Essential thrombocythaemiaXagrid

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field

cont’d

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD âHAEMATOLOGY cont’d

Idiopathic thrombocytopenic purpuraRevolade

Iron overload Exjade

Multiple myeloma (MM)Revlimid, Thalidomide Pharmion 50 mg Hard Capsules

Myelodysplastic/myeloproliferative diseases (MDS/MPD)Glivec, Vidaza

Sickle cell syndromeSiklos

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field

cont’d

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Fieldd

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD âHAEMATOLOGY cont’d

Stem cell transplantationMozobil

ThrombocytopeniaNplate

Haematopoietic cell transplantationBusilvex, Tepadina

Haemoglobinuria Soliris

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD

CARDIOVASCULAR AND RESPIRATORY

Patent ductus arteriosusPedea

Pulmonary arterial hypertension (PAH)Tracleer, Ventavis, Revatio, Thelin

Pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolicpulmonary hypertension

Volibris

Apnoea Nymusa

Cystic fibrosisCayston

Status of Orphan Marketing Authorisation Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic FieldApplications by Therapeutic Field

cont’d

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD

NERVOUS SYSTEM

EpilepsyDiacomit, Inovelon

NarcolepsyXyrem withdrawn from the register of orphan drugswithdrawn from the register of orphan drugs

PainPrialt

Lambert-Eaton myasthenic syndromeFirdapse

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field

cont’d

H63 authorisations granted to date by THERAPEUTIC FIELD

OTHER

Systemic sclerosis (scleroderma)Tracleer

Anthracycline extravasationsSavene

Angioedema Firazyr

Cryopirin-associated periodic syndromesArcalyst, Ilaris

Status of Orphan Marketing Authorisation Applications by Therapeutic Field

63 orphan authorised by centralised MA*

*2 withdrawn from the register of orphan drugs*2 withdrawn from the register of orphan drugs

Distribution of Orphan MAA

38%

22%

10%

11% 3%

16%

antineoplastic and immunomodulating agents metabolismblood musculoskeletal and nervous systemcardiovascular others

Comercialización demedicamentos huérfanos en

Europa

El reto para promover un acceso temprano y equitativo a los medicamentos huérfanos

¿Qué hemos aprendido de la designación en Europa?

• Más de 90 nuevos huérfanos designados cada año.• 90% de medicamentos designados para condiciones muy raras:

prevalencia < 3/10 000• La calidad de las solicitudes ha mejorado constantemente• Crecimiento de las terapias innovativas (nuevas entidades,

remplazo enzimático, terapia génica, antisentido, anticuerpos monoclonales, proteinas recombinantes y transgénicas, terapia celular y tisular)

• Incremento de solicitudes en su etapa inicial de desarrollo: preclínico o estudios preliminares en humanos

• Cada vez más basado en la investigacion efectuada en Europa• La gran mayoría son PIMES• A través de la página web de la EMA se accede a Informes

resumidos de los medicamentos designados como huérfanos

Acceso temprano y flexibilidad en los datos de registro

• Más del 50 % de los medicamentos huérfanos se han autorizado « bajo circunstancias excepcionales ». La autorización de comercialización condicional (1 año) será frecuente en este ámbito.

• El 44% del registro se basó en estudios aleatorizados y doble ciego (placebo / control activo).

• El 42% fueron estudios no aleatorizados y sin control.

• 8% Solicitudes bibliográficas basadas en metaanálisis– Carcinoma cortical adrenal, Enfermedad de Wilson, Patent ductus

arteriosus.

• El 6% de las solicitudes se basaron en series de casos y uso compasivo – N-acetylglutamate synthetase deficiency (case reports), tyrosenaemia

type 1 (compassionate use data)

Dificultades en la investigación clínicade medicamentos huérfanos (I)

• Falta de concienciación pública y social (“enfermedades invisibles”)

• Escasez de expertos clínicos y centros de referencia• Retrasos en los diagnósticos (p.e. Diagnóstico genético)• Poblaciones pequeñas o muy pequeñas• Dispersión geográfica• Enfermedades amenazantes de la vida o crónicamente

debilitantes• Condiciones patológicas muy heterogéneas• Dificultad de estratificar por severidad o estadios• Tratamientos disponibles muy limitados

Dificultades en la investigación clínica de medicamentos huérfanos (II)

• Falta de biomarcadores validados y variables subrrogadas• Falta de modelos preclínicos validados y predictivos• Conflictos éticos en el uso del placebo (p.e. Terapias

emergentes) y poblaciones vulnerables• Uso “Off-label” (p.e. Usos en pediatría) • Incremento del rol participativo de los pacientes • Falta de incentivos para investigadores y profesionales

sanitarios • Falta de información y apoyo a los “cuidadores” y familias de

afectados• Excesivas barreras burocráticas y administrativas

Retos en la investigación clínica de fármacos huérfanos (“Feasibility Concept”)

• Necesidad de ajustar los diseños metodológicos convencionales a la realidad de estas enfermedades, de manera flexible

• Propiciar la utilización de diseños metodológicos alternativos (“patient-saving approach”)

• El uso compasivo y los programas expandidos no deben afectar la realización de estudios controlados y bien diseñados

• La investigación va más allá de la autorización del registro (condicional o bajo circunstancias excepcionales) y requiere farmacovigilancia (early PhV planning) y estrategias de manejo del riesgo a lo largo de la vida del producto

« Nice to know v.s. Need to know »Los pilares del registro (calidad, seguridad y eficacia) deben preservarse

91

Types of Clinical Studies of Orphan Drugs approved by  DOPD/FDA AND EMA*

Division of Oncologic Drug Products / FDA

(10 products)

Centrally authorised / EMA

(22 products)

* From 2nd Eurordis workshop, July 2005

92

List of Drugs Approved by DODP

Drug (Year of Approval)

Indication Number of

“Pivotal”Studies

Patients

Clofarabine (’04) Relapsed or refractory ALL 2 66

Tositumomab (’01) CD20+ follicular NHL 5 230

Alitretinoin (’99) Kaposi sarcoma 2 350

Bortezomid (’03) Progressive multiple myeloma 2 256

Imatinib (’02) CD117+ unresectable GIST 1 147

Pemetrexed (’04) Metastatic malignant mesotheliona 1 448

Doxorubicin (’99) Refractory metastatic ovarian cancer 4 650

Gemtuzumab ozogamicin (’00)

CD33+ acute myelocytic leukemia 3 277

Carmustine (’96) Recurrent glioblastoma multiforme 1 222

Alemtuzumab (’01) Chronic lymphocytic leukemia 3 149

93

Overview clinical studies in positive opinions

Main (n) Phase Design

Fabrazyme 1 III DB, R, Pbo, Mc

Replagal 2 II DB, R, Pbo, Uc

Tracleer 2 II, III DB, R, Pbo, Mc

Somavert 1 III DB, R, Pbo, Mc

Aldurazyme 1 III DB, R, Pbo, Mc

Ventavis 1 III DB, R, Pbo, Mc

Onsenal 1 II DB, R, Pbo, Mc

Prialt 3 II-III DB, R, Pbo, Mc

Xyrem 2 III DB, R, Pbo, Mc

Pedea Mixed - Metaanalysis (6 studies)

Photobarr 1 Phase III Partially blinded (biopsy evaluation), R (2:1), Mc

94

Main (n) Phase Design

Xagrid 2 II O, NR, Mc

Glivec CMLGlivec GIST

3 (1x3)1

IIII

O, NR, NC, Mc (DB), R, 2 doses, Mc

Trisenox 2 I-II, II O, NR, NC, Uc-Mc

Zavesca 1 I-II O, NR, NC, Mc

Orfadin 1 Compassionate use

O, Mc

Litak 1 II O, NR, Mc

Busilvex 2 II O, NR, NC, Mc

Overview clinical studies in positive opinions

95

Overview clinical studies in positive opinions (I)

Efficacy Patients Safety patients

Fabrazyme 58 73

Replagal 41 43

Glivec CML

Glivec GIST

Myeloid blast crisis, n=260Accelerated phase, n=235

Chronic phase, n=532

147

1176

147

Trisenox 52 251

Tracleer 246 174

Zavesca 82 96

Somavert 157 167

Carbaglu 12 20

Busilvex 102 103

Aldurazyme 45 55

96

Efficacy Patients Safety patients

Ventavis 203 279

Xagrid* 316 (+ 242 compassionate)

>4600

Onsenal 83 83

Litak 63 523

Photobarr 208 324

Lysodren 1064, bibliographic >2000

Pedea 429 metaanalysis 986

Wilzin 191 bibliographic 255

Overview clinical studies in positive opinions (II)

97

Exposure  (5/10,000 = 227,500 patients in EU)*

0.00125 5012Carbaglu0.6 22,600157Somavert

0.06 2,200147Gilvec (GIST)

0.6 22,600 (*1060)92Zavesca

0.95 36,000246Tracleer

0.8 30,00052Trisenox

0.9 34,0001027Glivec (CML)

0.13-0.27 5,000-10,00041Replagal

0.13-0.27 5,000-10,00058Fabrazyme

PrevPopulation affected (000 EU)

Efficacy Patients

Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados son siempre el Gold Standard de la investigación clínica

....pero....

... La evidencia actual (FDA / EMA) indica que el perfil beneficio/riesgobeneficio/riesgo es definitorio para la autorización de medicamentos huérfanos cuando existen dificultades en realizar ensayos clínicos convencionales

(Algunas) enfermedades raras precisan abordajes metodológicos y aproximaciones estadísticas alternativas al paradigma convencional para adaptar los estudios a la realidad de estas enfermedades sin comprometer la evidencia de eficacia y seguridad

La guía de la EMA para la realización de investigaciones clínicas en poblaciones de baja prevalencia en fase de finalización,

después de la consulta pública de mayo 2005

Acceso en España

• DESIGNACIÓN: EMA

• AUTORIZACIÓN COMERCIALIZACIÓN: EMA / Comisión Europea / AEMPS

• REQUERIMIENTOS LOCALES: AEMPS

• SOLICITUD PRECIO Y REEMBOLSO: DGFyPS

• RESOLUCIÓN: DGFyPS

•La fijación de precio, reembolso y dispensación no garantiza el acceso equitativo a estos medicamentos

•La financiación de estas intervenciones corre a cargo de los presupuestos de las CCAA

Paciente afectado por una enfermedad rara y acceso a otros tratamientos

• Productos dermocosméticos (cremas, geles hidratantes, cicatrizantes, solares, desinfectantes, en determinadas condiciones)

• Material de curas (vendas, apósitos, instrumental)• Colirios (humectantes) y laxantes• Complementos dietéticos y/o alimentos funcionales en

enfermedades metabólicas• Atención bucodental especializada (malformaciones craneales)• Material ortoprotésico

El papel de las organizaciones de pacientes

Visualización y Concienciación SocialLa voz de pacientes y políticas ER

El papel de las organizaciones de pacientes

10 años de camino recorrido, y de “unir

esfuerzos frente a las enfermedades

raras”, entre afectados, profesionales,

industria y administraciones

SITUACIÓN DE LAS E.R. ANTES DEL AÑO 2000 EN LA U.E.

Invisibilidad y exclusión social

Desconocimiento de muchas E.R.

No prioridad en investigación

Falta de interés de las farmacéuticas

No prioridad en salud pública ni en los sistemas de salud

No reconocimiento de los profesionales

Pacientes “sin voz”

Falta de compromiso político, institucional y social

EL PUNTO DE INFLEXIÓN EN LA U.E.

Reglamento medicamentos huérfanos nº 141/2000

Programa Salud Pública de E.R. Comisión Europea, 2000

2000

PROGRAMA MARCO

493 M Habitantes

27 Países

23 Lenguas oficiales

44 Autoridades nacionales de medicamentos

EMA, Londres

Comisión Europea, Bruselas

AEMPS / DGFyPSMinisterio Sanidady Política Social

27 M de afectados, 7.000 E.R.

Las ER precisan de coordinación políticas comunitarias, nacionales y autonómicas

Designación

Autorización de comercialización

Acceso

Medicamentos en fase de investigación

Uso compasivo / ensayo clínico

Disponibilidad de incentivos a la industria y promotores

Beneficio / riesgo: positivo

Autorizaciones condicionales

Necesidad de efectuar estudios post-comercialización

Farmacovigilancia

Precio y condiciones de financiación

Uso restringido por especialistas en centros sanitarios

Estudio de costes y efectividad

Decisión científica y reguladora

Política sanitaria

MARCO Y ESTRATEGIA DE LA UE

1. Reglamento 141/2000 de Medicamentos Huérfanos2. 1º y 2º Programa (2007-2013) de Acción Comunitaria en Salud

Pública3. Las enfermedades raras un reto para Europa; Comunicación

Comisión Europea (2008)4. Recomendación del Consejo relativo a una acción europea para

las ER (2009)5. 7º Programa Marco de Investigación (FP7 ): 2007-2013; €55

Billones 6. Propuesta directiva de movilidad pacientes y asistencia

transfronteriza 7. EUROPLAN: proyecto para definir instrumentos e indicadores

de los planes o estrategias nacionales / regionales 2008/2011; DG SANCO

Plan Nacional Francés de ER (2004‐2008) 

Estrategia de E.R. Del SNS(20 de junio 2009)

1. Información de ER: Información, registros, clasificación y

codificación

2. Prevención y diagnóstico temprano: cribados neonatales,

diagnóstico genético/diagnóstico

3. Atención en salud: Especializada Atención Primaria

4. Acceso a los tratamientos e intervenciones sanitarias

5. Atención socio-sanitaria

6. Investigación: CIBER-ER; Investigación independiente

Farmaindustria.

7. Formación (profesionales) y educación para la salud (pacientes)

Ponencia Senado Febrero 2007

111

Europa: Designación y autorización huérfanos. EMA

Programas marco I+D, EUCERD

España: El precio y reembolso a cargo del SNS por Ministerio de Sanidad

Coordinación estrategia nacional ER

Autonomías: planificación asistencia ER y financiación de las intervenciones

terapéuticas

1. FEDER (1999)

2.2. 1er Congreso Internacional de Medicamentos Hu1er Congreso Internacional de Medicamentos Huéérfanos y Enfermedades rfanos y Enfermedades

Raras (Sevilla, 2001)Raras (Sevilla, 2001)

3. Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (2003)

4. Centro Estatal de Atención a Enfermedades Raras y sus familias (Burgos,

2007).

5. Ponencia del Senado (2007)

6. Decreto de centros de referencia (2007)

7. Financiación proyectos investigación clínica independientes de la industria

(2007)

9. Redes de investigación CIBERER (2007)

10. Estrategia Nacional de Enfermedades Raras (2009)

11. Reunión FEDER-EUROPLAN (Burgos, 2010)

12.12. V Congreso Internacional de Medicamentos HuV Congreso Internacional de Medicamentos Huéérfanos y Enfermedades Raras rfanos y Enfermedades Raras

(2011)(2011)

Situación de las ER en España

A nivel localPACIENTE AFECTADO / FAMILIA

MÉDICO ESPECIALISTA (Centro de referencia / experto)

SERVICIO FARMACIA HOSPITALARIA

GERENCIA

COMISIÓN EXPERTOS CCAA

• ¿Línea presupuestaria específica???

• Seguimiento pacientes (registro)

• ¿Burocratización excesiva???

• Transparencia a profesionales y pacientes

Situación de las Enfermedades Raras en CATALUÑA

1. Resolución Parlament de Catalunya (julio, 2008)

2. Manifest Parlament de Catalunya, Día Mundial de Enfermedades Raras

(28 de febrero, 2009)

3. Federació Catalana de Malalties Poc Freqüents (2008)

4. Programa Tratamientos Farmacológicos Alta Complejidad (2008)

5. Detección de necesidades y propuestas de acción: enfermedades raras –

Cataluña (2006-2009) Fundació Doctor Robert – UAB; Proyectos

financiados por el Departament de Salut

6. Campañas de concienciación, formación e información (La Marató TV3, 13

diciembre 2009)

7. Creación Comisión Asesora de Enfermedades Raras (CAMM, mayo 2009)

8. Creación Comisión Acceso a Terapias Complejas (CATFAC, febrero 2010)

115

CONSEJERIA DE SALUD

SERVICIO CATALÁN DE SALUD

Consejo Asesor Enfermedades Raras

CAMM, 2009

C.A. Tratamientos Farmacológicos de Alta Complejidad CATFAC,

2010

Evidencia

Impacto presupuestario

Conclusiones

Las enfermedades raras están reconocidas como una prioridad en salud pública por la

Unión Europea y por varios países miembros que han desplegado políticas nacionales

La DG SANCO está promoviendo un análisis de las políticas nacionales y a través del

proyecto EUROPLAN pretende impulsar políticas más harmónicas e integrales en el

conjunto de países de la UE

1.- Potenciar el trabajo multidisciplinar y la interacción con afectados/familiares.

2.- Gestionar “condiciones” graves, complejas e inciertas.

3.- Evaluación de la evidencia científica de los Medicamentos Huérfanos autorizados.

4.- Acceso a los Medicamentos Huérfanos según los criterios de la CCAA y Ministerio de Sanidad.

5.- Seguimiento de los pacientes: Registros para evaluar respuesta terapéutica, seguridad, resultados en salud y su impacto económico.

6.- Participar en proyectos de investigación colaborativos.

7.- Crear un grupo de trabajo permanente en el seno de la sociedad española de la Farmacia Hospitalaria.

Medicamentos Huérfanos; un reto para los farmacéuticos hospitalarios.

Gracias por su atención

Josep Torrent-Farnell

Comité de Medicamentos Huérfanos (EMEA)Hospital de la Santa Creu i Sant PauUniversitat Autònoma de Barcelona

www.fdrobert.uab.esJosep.torrent@uab.cat

ANEXO I

Descripción de los casos clínicos presentadoswww.orphanet.es

ANEXO II

Legislación y Recomendaciones sobre ER y Medicamentos Huérfanos