enfermedades en genetica humana

GENÉTICA

• Genética Médica

• Herencia de enfermedades o anomalías genéticas

http://actualidad.notizalia.com/wp-content/uploads/2010/12/biochip.jpg

TERMINOLOGIA

• PENETRANCIA: Capacidad que posee un gen patológico para expresarse en un individuo o en una población general.

– Completa

– Incompleta o reducida

• Ectrodactilia

PENETRANCIA

http://www.institutoroche.es/images/glosario/gl63.gif

http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/mendelismo/expresividad.jpg

EXPRESIVIDAD

• Fuerza con la que se expresa un determinado gen

• Intensidad de las manifestaciones clínicas que presenta el enfermo

• Variabilidad:

– Intrafamiliar

• Efecto del ambiente

• Anticipación

• Mosaicismo

– Interfamiliar

• Heterogeneidad del locus o alélica

HETEROGENEIDAD

• Heterogeneidad intraalélica o intragénica:

– Diversas mutaciones dentro del mismo gen o alelo.

– Causa importante de la variación clínica

– Fibrosis quística se produce por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana (CFRT)

• Heterogeneidad interalélica:

– Varios genes diferentes pueden originar la enfermedad

– Retinitis pigmentosa (una causa frecuente de alteración visual por degeneración de los fotorreceptores)

PLEIOTROPISMO

• Capacidad o propiedad de un gen para afectar distintas áreas somáticas o a diferentes funciones, unas veces relacionadas entre sí, pero otras veces no, pues afecta a territorios totalmente diferentes

• Síndrome de Marfan:

– Mutación en el gen de la fibrilina

• Afectación ocular

• Talla elevada

• Aracnodactilia

• Laxitud articular

• Dilatación y aneurismas aórticos

http://mumtazticloft.com/images/Pleiotropy.png

ANTICIPACION

• Fenómeno por el cual una enfermedad génica aparece cada vez antes a medida que se van sucediendo las generaciones.

• Puede ser debido a expansión de repeticiones de trinucleótidos.

• Corea de Huntington

http://www.institutoroche.es/images/glosario/gl1.gif

CLASIFICACIÓN MOLECULAR DE LAS ENFERMEDADES HUMANAS

http://www.uam.es/personal_pdi/ciencias/ldesviat/_private/GENMOLHUM/Enf.genet..pdf

SEGÚN EL TIPO DE CROMOSOMA AFECTADO

• 20.252 entidades monogénicas y mitocondriales

– Secuencia del gen conocida: 16.498

• 18.997 trastornos de herencia autosomica

– 15.513 con secuencia de gen conocida

• 1.131 herencia ligada a X

– 868 secuencia de gen conocida

• 59 herencia ligada a Y

• 65 herencia mitocondrial

Number of Entries in OMIM (Updated 14 March 2013) :

Prefix Autosomal X Linked Y Linked Mitochondrial Totals

* Gene description 13,445 655 48 35 14,183+ Gene and phenotype, combined

124 4 0 2 130

# Phenotype description, molecular basis known

3,431 272 4 28 3,735

% Phenotype description or locus, molecular basis unknown

1,626 133 5 0 1,764

Other, mainly phenotypes with suspected mendelian basis

1,757 124 2 0 1,883

Totals 20,383 1,188 59 65 21,695

GENETICA MENDELIANA SIMPLE EN HUMANOS

• Análisis de árboles genealógicos:

– Escrutinio de los apareamientos producidos por la casualidad. Es un árbol genealógico

• PROPOSITO:

– Miembro de una familia que llama la atención al genetista. Fenotipo excepcional (enano)

Downloaded from: StudentConsult (on 15 March 2013 02:13 AM)

SÍMBOLOS CONVENCIONALES PARA ELABORACIÓN DE GENEALOGÍAS

HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE

a Aa Aa

a Aa aa

A AA Aa

a Aa aa

EJEMPLOS DE GENEALOGÍAS

MUTACION DE NOVO

El enano Sebastián de Morra. Velázquez, 1645

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Penetrancia incompleta

http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/mendelismo/Mendelismo%20complejo%202.htm

EXPRESIVIDAD: VARIACIÓN DE SEVERIDAD Y DE EXPRESIÓN

Refiere a la severidad, grado, edad de inicio

EJEMPLOS

EnfermedadProteína afectada

Locus del gen

Hipercolesterolemia familiar de tipo IIA

Receptor de lipoproteínas LDL

19p13.2

Corea de Huntington

Huntingtina 4p16.3

Neurofibromatosis tipo I

Neurofibrina 17q11.2

Síndrome de Marfan

Fibrilina-1 15q21.1

OTRAS ENFERMEDADES

• POLIDACTILIA

– Poco frecuente

– Mayor número de dedos pies y manos

• BRAQUIDACTILIA

– Dedos cortos

CARACTERÍSTICAS QUE APOYAN EL PATRON DE HERENCIA AUTOSOMICO DOMINANTE

• Hombres y mujeres afectados en proporciones iguales

• Individuos afectados en generaciones múltiples

• Transmisión por individuos de ambos sexos, es decir, hombre a hombre, mujer a mujer, hombre a mujer y mujer a hombre.

• Riesgo de recurrencia: ½

• Rasgos pueden variar mucho en la expresión fenotípica (individuos afectados de la misma familia)

• El enfermo en general es heterocigoto para el gen

HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

a Aa Aa

a Aa aa

A AA Aa

a Aa aa

EJEMPLOS DE GENEALOGIAS

http://www.nature.com/scitable/content/ne0000/ne0000/ne0000/ne0000/54852/pierce_6_4_FULL.jpg

CONSANGUINIDAD

• Albinismo– Mutaciones del gen que

codifica la tirosinasa: enzima metabolizadora de la tirosina

– Bloquea la vía metabólica que en condiciones normales lleva a la síntesis del pigmento de la melanina.

– Melanina necesaria para el desarrollo normal de las fibras ópticas:

• Nistagmo • Estrabismo • Agudeza visual reducida

• Expresión clínica uniforme y penetrancia completa

• Los padres pueden estar relacionados, es decir, ser consanguíneos

• Hombres y mujeres afectados en proporciones iguales

• Individuos afectados habitualmente solo en una generación

• Padres clínicamente normales (heterocigotos)

• Enfermo es homocigoto para el alelo mutante

• Dos individuos afectados no pueden tener hijos que no lo sean

CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

EnfermedadProteína afectada

Locus del gen

Fibrosis Quística

Anemia de células falciforme

Fenilcetonuria

Albinismo

Comparación de los principales atributos de los patrones de herencia autosómico dominante y autosómico recesivo

Atributo Autosómico dominante Autosómico recesivo

Riesgo de recurrencia habitual

50% 25%

Patrón de transmisión Vertical; el fenotipo de la enfermedad está presente generación tras generación

El fenotipo de la enfermedad puede estar presente en múltiples hermanos, pero normalmente no en las generaciones anteriores

Proporción por sexos Igual numero de varones y mujeres afectados (normalmente)

Igual número de varones y mujeres afectados (normalmente)

Otros Es posible hallar penetrancia reducida, debido a efectos modificadores de otros genes e interacciones de los genes con factores ambientales

A veces se observa consanguinidad, especialmente para enfermedades recesivas infrecuentes

HERENCIA LIGADA A LOS CROMOSOMAS SEXUALES

Thomas H. Morgan (1910) mutante white Drosophila

Fenotipo Salvaje

Fenotipo White

Xw YX+ X+

X+ Xw X+ Y

1/2 X+ X+

1/2 X+ Xw

CRUCE RECÍPROCO

X+ YXw Xw

X+ Xw Xw Y

HERENCIA LIGADA A X - Y

• Cromosoma X 160 Mb y más de 500 genes.

• Enfermedades ligadas al cromosoma X

• Mayoría son recesivas

• Pocas son dominantes

• Cromosoma Y, es más pequeño 70Mb y tiene menos genes

HERENCIA LIGADA A X RECESIVA

HEMOFILIA

DISTROFIA MUSCULAR DUCHENNE

• Enfermedad mortal ligada al cromosoma X

• Debilitamiento y atrofia de los músculos

• Se manifiesta antes de los 6 años

• Muerte a 20 años

DISTROFIA MUSCULAR DUCHENNE

DALTONISMO

CARACTERISTICAS DE LA HERENCIA RECESIVA LIGADA A X

• Habitualmente solo los hombres están afectados

• Se transmite por mujeres no afectadas (portadoras)

• Los hombres no pueden transmitirle el trastorno a sus hijos, es decir no hay transmisión hombre a hombre

• Las mujeres afectadas provienen de padres afectados y madres afectadas o portadoras

• Los hijos varones de madres afectadas deben estar afectados

• Aproximadamente la mitad de los hijos varones de madres portadoras deben estar afectados.

HERENCIA LIGADA A X DOMINANTE

Características

INCONTINENCIA PIGMENTARIA

CARACTERISTICAS DE LA HERENCIA LIGADA A X DOMINANTE

• Hombres y mujeres afectados pero a menudo hay un exceso de mujeres.

• Mujeres menos gravemente afectadas que los hombres

• Los varones afectados deben proceder de madres afectadas

• Aproximadamente la mitad de los hijos e hijas de una mujer afectada estarán afectados

• Las mujeres afectadas proceden de madres o padres afectados

• Los hombres afectados pueden transmitir el trastorno a sus hijas pero no a sus hijos.

Comparación de los principales atributos de los patrones de herencia autosómico dominante y recesiva ligada al

cromosoma X

Atributo Dominante ligado al cromosoma X Recesivo ligado al cromosoma X

Riesgo de recurrencia para emparejamiento de mujer heterocigótica x varón normal

50% de los hijos varones afectados; 50% de las hijas afectadas

50% de los hijos varones afectados, 50% de hijas portadoras heterocigóticas

Riesgo de recurrencia para emparejamiento de varón afectado x mujer normal

0 % de los hijos varones afectados; 100% de las hijas afectadas

0% de los hijos varones afectados, 100 % de hijas portadoras heterocigóticas

Patrón de transmisión Vertical; el fenotipo de la enfermedad está presente generación tras generación

Pueden observarse saltos de generaciones, que representan transmisión a través de mujeres portadoras

Proporción por sexos Doble de mujeres afectadas que de varones afectados ( a menos que la enfermedad sea mortal en estos últimos)

Prevalencia mucho mayor de varones afectados; las mujeres homocigóticas afectadas son infrecuentes

Otros No se observa transmisión entre varones; la expresión es menos grave en los heterocigotos de sexo femenino que en los varones afectados

No se observa transmisión entre varones; puede haber heterocigotos, manifiestos de sexo femenino.

HERENCIA LIGADA A Y

Ejemplo

Fenotipo limitado por el

CARÁCTER LIMITADO POR EL SEXO

Los caracteres que se expresan sólo en un sexo, aunque los genes que lo determinan estén presentes en ambos sexos.

Ejemplos: formación de las mamas y ovarios en hembras, distribución del vello facial y producción de esperma en machos, coloración del plumaje y el canto en aves, cuernos de cabras y antílopes,...

Rasgos influenciados por el sexo

CARÁCTER INFLUIDO O CONTROLADO POR EL SEXO

Caracteres que aparecen en ambos sexos, pero se expresa más en uno que en otro. Los genes se localizan en regiones autosómicas o pseudoautosómicas y sus expresión depende del contexto hormonal.

Ejemplo: calvicie prematura en humanos

Genotipo

Fenotipo Hombres Mujeres

a’a’ Calvicie Calvicie a’a Calvicie No calvicieaa No calvicie No calvicie

Análisis de pedigríes o genealogías• Recesivo autosómico:

Se salta generaciones Igual distribución entre sexos Suele aparecer en matrimonios consanguíneos Dos padres normales producen hijos afectados

•Dominante autosómico Aparece cada generación Afectados x normales -> 1/2 afectados en la progenie Igual distribución entre sexos

•Recesivo ligado al sexo Aparece más en machos Hembras afectadas tienen todos los hijos afectados Hembras afectadas tienen un padre afectado y al menos una madre portadora

•Dominante ligado al sexo Aparece cada generación Machos afectados dan hijas afectadas Machos afectados provienen de madres afectadas

HERENCIA AUTOSOMICACODOMINANTE

HERENCIA AUTOSOMICA CODOMINANTE

• El grupo sanguíneo MN•

– Dos alelos: M y N

– Alelos codominantes

GenotipoFenotipo (grupo

sanguíneo)

CODOMINANCIA: Ambos alelos son expresados

HERENCIA AUTOSÓMICA CODOMINANTE

M MM MN

N MN NN

M MM MN

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