enfermedades degenerativas

Tx. de enfermedades neurodegenerativas

Generalidades.• 2040 las enfs. neurodegenerativas serán 2a causa

de muerte en ancianos. • E. Parkinson, E. Alzheimer, Corea Huntington,

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA).– Daño neuronal progresivo e irreversible.

• E. Parkinson y Corea Huntington: anls mov. – Alt. g. basales.

• E. Alzheimer: pérdida neuronas en hipocampo y corteza. – Alt. memoria.

• ELA: debilidad músc. – Degeneración neuronas motoras corticales, bulbares y

espinales.

Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección.

• Vulnerabilidad selectiva.– Afección neuronas específicas. – E. Parkinson.

• Neuronas dopaminérgicas sust. nigra.

– E. Alzheimer. • Hipocampo y neocorteza.

– Corea Huntington. • Neoestriado.

– Gen mutante.

– ELA. • Motoneuronas y neuronas corticales origen de vías desc.

Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección.

• Genética.– Corea Huntington: autosómica dominante.– E. Parkinson, E. Alzheimer, ELA: la mayoría

espontáneos.• Familias con alta incidencia. • E. Parkinson.

– Parkina (hidrolasa de ubiquitina), -sinucleína (proteína sináptica), UCHL1 (degradación de ubiquitina), DJ-1 (respuesta neuronal al estrés).

• E. Alzheimer. – Genes del precursor de la proteína amiloide (APP),

presenilinas (procesamiento de APP), apolipoproteína E (ApoE).

» ApoE: 4 isoformas, transportan colesterol, rel. con -amiloide y APP, homocigotos ApoE 4 mayor riesgo.

• ELA.– Superóxido dismutasa cobre-zinc (SOD1): 2% casos adultos.

Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección.

• Ambiente.– Infecciones.

• E. Parkinson: encefalitis epidémica letárgica de von Economo (1915 y 1930).

– TCE.• E. Alzheimer, E. Parkinson.

– Toxinas. • E. Parkinson: N-metil 1-4 fenil-1,2,3,6

tetrahidropiridina (MPTP), rotenone (pesticida, parkinsonismo en ratones post-admon parenteral).

Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección.

• Excitotoxicidad.– Olney, 1969.– Daño neuronal x glutamato en receptor N-metil-D-

aspartato (NMDA). • Influjo Na+, Ca++. • Regulado x [ ] de glutamato, bloq. x canales Mg++.

– Mg++ liberado por receptores no-NMDA.

– Acción de glutamato en su receptor y despolarización de la neurona que elimina el bloq. NMDA x Mg++ extracel.

– Se presenta en EVC y TCE.– Pble. papel en neurodegenerativas.

Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección.

• Energía, metab, envejecimiento.– Alt. metab. neuronal.

• Liberación del bloq. de Mg++ de receptores NMDA. – Predisposición al daño.

– Reducción de capacidad metab. oxidativo neuronal con la edad.

• Por mutación progresiva en genoma mitocondrial. • E. Parkinson: disminuye función complejo I de la cadena de

transporte electrónico mitocondrial.– MPTP (vehículo heroína, droga de diseño): daño neuronal.

• E. Parkinson: daño irreversible mediante un metab. de MPTP que alt. metab. mitocondrial en neuronas dopaminérgicas.

– Rotenone (pesticida).• E. Parkinson: daño dopaminérgico.

– Agonista NMDA, inhib. oxidación mitocondrial.• Corea Huntington: en ratones.

Pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en el envejecimiento normal y en E. Parkinson.

Envejecimiento nl: mayor pérdida de neuronas dopaminérgicas de la pars compacta sustancia nigra en la hilera dorsal (azul oscuro) que en la zona ventral (azul claro). Mayor degeneración de neuronas mediales que laterales. E. Parkinson: mayor degeneración de neuronas en región ventral (rojo oscuro) y en zona lateral. También en área tegmentaria medial aunque con menor intensidad que en sustancia nigra.

Tomado de: Neurología molecular. Joseph Martin editor. Fascículo 2. Scientific American 1998.

Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección.

• Estrés oxidativo.– Metab. oxidativo produce peróxido H y radicales

O2. • Producen daño DNA, peroxidación lípidos memb. y

muerte neuronal.– Ascórbato y glutatión, superoxido dismutasa.

• Catalizan radicales superóxido limitando el estrés oxidativo.

– Aminoesteroides. • Secuestradores de radicales libres.

– Aumento hidroxiperoxidasas lipídicas en sust. nigra.

• Corea Huntington: – Alt. superóxido dismutasa.

• ELA.

Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección.

– Metabolitos de dopamina: estrés oxidativo. • E. Parkinson: dopamina---MAO---ác. 3,4-

dihidroxifenilacético (DOPAC).– DOPAC: genera peróxido H (H2O2).

– H2O2 en presencia de Fe++ (abundante en g. basales) genera radicales libres OH (reacción de Fenton).

– Def. hereditaria o adquirida de mecanismos protectores: daño neuronas dopaminérgicas.

– Vit E: secuestrador radicales libres; selegilina: inhib. MAO.

• Efecto neuroprotector no demostrado en E. Parkinson*.

* Parkinson Study Group, 1993.

Mecanismos de vulnerabilidad selectiva.

E. Parkinson.

Parkinsónicos famosos.

• Adolf Hitler.

• Papa Juan Pablo II.

• Michael J. Fox.

• Mohamed Alí.

• Dudley Moore: parálisis supranuclear progresiva (Parkinson plus).

1/IV/1924: después de oír sentencia, proceso Hitler-Ludendorff, fracaso de golpe de estado en noviembre 1923.

Hemiparkinsonismo izq.

20/XII/1924: Hitler puesto en libertad de la prisión de Landberg.

Sujeta el sombrero con la mano izq.

Historia.• James Parkinson, 1817.

– Descripción “parálisis agitante”.

• Charcot. – Descripción bradicinesia.– Distinción esclerosis múltiple. – Descripción trast. articulares, dolor y disautonomía.

• Brissaud.– Alt. mesencefálicas.

• Apomorfina, 1884. – Se sugirió en el Tx. – Utilización clínica: 1951.

James Parkinson (1755-1824)

Casa de James Parkinson

Historia.

• 1960: pérdida de las neuronas pigmentadas dopaminérgicas de pars compacta de sustancia nigra.– Déficit dopaminérgico sec. en el estriado.

• Birkmayer y Hornykiewicks, 1961. – Admon. levodopa.

• Birkmayer, 1965. – Benseracida: inhibidor descarboxilasa periférica.

• Cotzias et al, 1967. – Demostraron mejoría clínica con levodopa VO.

Historia.

• 1974: bromocriptina. • 1975 forma comercial de levodopa-carbidopa y

levodopa-benserazida. • 1982: pergolide. • 1989: presentaciones LP de levodopa-carbidopa

y levodopa-benserazida. • 90s: Inhibidores MAO B y COMT.• 60s: técnicas Qx. cayeron en desuso.

– Retomadas en la actualidad. • Recientemente: estimulación eléctrica int,

transplante de céls. fetales y Tx. génica.

Definición.

• Trast. neurodegenerativo, progresivo, sec. a degeneración de neuronas pigmentadas dopaminérgicas de la vía nigro-estriatal.

Epidemiología.

• Afecta a 1 millón de personas en EUA.

• 600,000 casos nuevos /a.

• Incidencia: 4.5-21/100,000.

• Edad factor de riesgo más consistente.

• Prevalencia se incrementa exponencialm. entre los 65 y 90a.

• 0.3% en la población gral, 1*-3% en >65 a.

*Tanner, 1992.

Epidemiología.

• 5-10% <40 años: parkinsonismo juvenil y EP de inicio en el joven.

• Ambos sexos, discreto pred. hombres.

• Tabaquismo disminuye el riesgo en un 50% en la EP de inicio juvenil.

• Mortalidad: 2-5v mayor que controles.

Patogénesis.• Predisposición genética + exposición a tóxicos.

– Alt. metab. oxidativo y disf. mitocondrial: muerte neuronal.

• Factores de riesgo.– Edad: >65 años. – Alelo E4 gen de la apolipoproteína E: edad de inicio.– Hombre: mujer: 1.2 a 1.4 (chinos: radio 3.7). – Caucásicos América del norte, Europa > africanos,

asiáticos.– Infecciones: epidemia de encefalitis letárgica de Von

Economo (1915 y 1930). – TCE: no confirmado en estudios prospectivos.– Estrés: emocional o físico (prisioneros de guerra).

• Un estudio reciente no pudo corroborar dicha asociación.

Patogénesis.• Exposición a tóxicos y alt. metab. oxidativo.

– Medio rural: exposición a pesticidas, herbicidas y agua tratada. – Uso accidental del análogo de meperidina 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-

tetrahidropiridina (MPTP) en adictos a heroína y en modelos animales experimentales: parkinsonismo severo.

• MPTP: inhibición del complejo I NADH-ubiquinona oxido-reductasa de la cadena de transporte electrónico mitocondrial.

– Falla energética, disminución ATP y muerte cel. pars compacta sustancia nigra.

• Disminución 30-40% actividad del complejo I. • MPTP se oxida a un compuesto toxico 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+) a

través de la MAO B (prevención selegilina). – MPP+ penetra las neuronas dopaminérgicas por transporte activo, se liga

a neuromelanina, que la libera progresivam. para ser captada en las mitocondrias (efecto tóxico sobre el complejo I).

• MPTP: estructura química similar a los herbicidas como el paraquat y el diquat y a insecticidas.

Pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en el envejecimiento normal y en la EP.

MPTP liposoluble penetra la BHE. Convertida por la MAO B a su metabolito activo MPP+, el cual se acumula por transportadores monoamínicos en la memb. plasmática de neuronas dopaminérgicas. En el int. neuronal MPP+ penetra las mitocondrias donde inhibe al complejo I de la cadena respiratoria produciendo muerte celular. Neurología molecular. Joseph Martin ed. Fascículo 2. Scientific American

1998.

Patogénesis.

• Exposición a tóxicos y alt. metab. oxidativo.– Rotenone (producto extraído de las plantas).

• Estructura similar a MPTP. • Efecto inhibidor del complejo I. • Admón IV ratones.

– Rigidez y alt. coordinación. – Degeneración de neuronas dopaminérgicas de la vía

nigro-estriatal. – Inclusiones citoplasmáticas similares a los cuerpos de

Lewy.

Patogénesis.

• Aumento en peróxido H+ y radicales (superóxido, peroxilo, hidroxilo y oxido nítrico). – Incrementan estrés oxidativo, favorecido por niveles altos de Fe+

+ y bajos de glutation en la pars compacta de la sustancia nigra. – Glutation: protector contra formación de radicales libres. – Niveles altos de Fe++ y bajos de glutation explican en parte la

degeneración selectiva de céls de la sustancia nigra. • Holanda: menor cantidad vitamina E.

– Sin embargo admón. no evita la progresión. • Falla destoxificación neuronal debido a la presencia de

neuromelanina.• Metab. endógeno de la dopamina.

– Toxicidad neuronal: analizar el momento de inicio del Tx. con levodopa.

Patogénesis.

• Excitotoxicidad glutamato, receptor NMDA.– Incrementa Ca++ intracelular.

• Activación de proteasas, endonucleasas, fosfolipasas y sintasa de NO.

– Generación de NO y radicales libres.» Liberación Fe++ desde ferritina, induce peroxidación

lipídica y alt. función mitocondrial.

Mecanismos de vulnerabilidad selectiva.

Patogénesis.

• Disminución de los factores neurotrópicos: apoptosis neuronal. – F. neurotrópico derivado de la glia (GDNF).– F. neurotrópico derivado cerebral (BDNF).

• Respuesta inmunológica. – Microglia positiva a HLA-DR. – Incremento IL-1 y TNF en pars compacta de

sustancia nigra.

Genética.

• Causa idiopática la más frec.• Hx. familiar positiva.

– Aunque mismos factores ambientales.

• 10-25% de los casos: tipo familiar. • Riesgo relativo: aumenta 3-4 v.• Herencia: autosómica dominante. • Tasa concordancia en gemelos mono y dicigotos.

– Similar en <50a de edad: factor ambiental? – En >50a riesgo 6v en monocigotos en comparación con

dicigotos: factores genéticos?

Genética.• Mutaciones en familias.

– Mutación en gen de la sinucleina (SNCA), en Cr 4q. denominado PARK 1.

• Mutuación puntual G209A: alanina por treonina en la posición 53 ( Ala53Thr).

– Mutación Ala30Pro. – Mutaciones Ala53Thr y Ala30Pro.

• Disminución recaptura de 18F-dopa en el estriado (putamen) en PET.

– Filamentos de -sinucleína en cpos Lewy. • Sin embargo las mutaciones en la -sinucleina: causa rara de

E. Parkinson.

– Persina: y sinucleina.

Genética.• Locus Cr 2 (2p13): PARK 3

– Autosómica dominante, penetrancia baja del 40%, demencia. • Locus 4p14-16.3: gen PARK 4. • Gen PARK 5 (UCH-L1).

– Inclusiones sec. a déficit en la vía de la ubiquitina. • Formas recesivas: gen PARK 2.

– Formas juveniles y precoses. – Degeneración de la pars compacta de la sustancia nigra y el L. coeruleus. – Sensibilidad a levodopa excelente. – Discinesias precoces y fluctuaciones “on-off”. – Problemas posturales. – Pérdida masiva de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars

compacta. – Disminución en pigmentos de neuromelanina y ausencia de cpos. de

Lewy. – Cr 6q.

Genética.

• Baja penetrancia: enf. multifactorial.

• Alt. metab. debrisoquina. – Predispuestas a efectos tóxicos de sustratos

del sistema enz. CYP2D6.

• Defecto DNA mitocondrial: heredado o adquirido. – Parkinsonismo juvenil. – Responde a levodopa.

Dopamina.• Síntesis a partir de tirosina. • Almacén en vesículas mediante transportador

– Se bloq. con reserpina. • Recaptura (inhibida x cocaína), COMT, MAO. • 2 metabolitos.

– DOPAC (ác. 3,4-dihidroxifenilacético) y HVA (ác. 3-metoxi-4-OH fenilacético).

– Levodopa---COMT---3-O-metildopa. – Levodopa---descarboxilasa ác. LAA aromático---

Dopamina---COMT---3metoxitiramina---HVA*. – Dopamina---MAO y aldehido deshidrogenasa---

DOPAC---COMT---HVA*.

*HVA: ác. homovanílico, el princ. metabolito.

Terminal dopaminérgica.

3MT: 3-metoxitiramina.

Metabolismo de la levodopa.

AD: aldehido deshidrogenasa; ADD: descarboxilasa ác. LAA aromático; DH: dopamina -hidroxilasa.

Patofisiología.• Receptores dopamina en mamíferos.

• Proteínas G heptahélicas. • D1: AMPc, hidrólisis de PIP2* (Ca++, activación

proteincinasa).• D2: inhibe síntesis AMPc, activa K+ y suprime Ca++.• Familia D1: D1 y D5.

– Carboxilo-terminal intracel. largo.

• Familia D2: D2, D3, D4. – 3a asa intracel. larga.

• D1 y D2 abundantes en estriado. • D4 y D5 extraestriado. • D3 poco en estriado, abundante en N. acumbens y tubérculo

olfatorio.

*fosfatidil-inositol.

Receptores de dopamina.

SNpc: sustancia nigra pars compacta.

Patofisiología.• Control motor: áreas de la corteza: se proyectan

al neoestriado (putamen).– Áreas motora 1a: 4 y 6 del mapa de Brodmann. – AMS.– Áreas sensitivas: 3a, 3b, 1, y 2.

• Estriado recibe la señal excitatoria mediada x glutamato desde la corteza.– G. basales modulan información entre corteza y

motoneuronas médula. – Ach y neuropéptidos: neurotransmisores de

interneuronas del estriado.

Ganglios basales.

Cabeza N. caudado

Putamen

Cuerpo N. caudado

Globo pálido lateral

N. subtalámico

N. rojoGlobo pálido medial

S. nigra

Control motor g. basales.

Control motor g. basales.

Patofisiología.• Putamen: ef. al GPi y pars reticulata de la sustancia nigra (SNpr) a

través de una vía directa y una indirecta. – Directa: comunica el estriado con la SNpr.

• Neurotransmisores: GABA, sustancia P y dinorfina. • Receptores D1. • Función: aumentar la ef. excitatoria tálamo-cortical.

– Indirecta: se proyecta al GPe. • Neurotransmisores: GABA y encefalina. • Receptores D2.• GPe ef. al N. subtalámico (NST) y al GPi. • NST excita al GPe y a la SNpr, los cuales se proyectan al N. ventro-lat. y

ventral ant. del tálamo (VL) y de ahí a las áreas premotoras corticales (acción excitatoria).

• GPi tiene ef. gabaérgicas mediante el ansa lenticulares y la SNpr al tálamo, inhibiéndolo y a la región no colinérgica del N. del pedúnculo pontino.

• La SNr tiene eferencias al colículo sup. • Función: inhibir la ef. excitatoria tálamo-cortical.

– E. Parkinson efecto contrario: disminuye la excitación de tálamo a corteza al aumentar la inhibición desde SNpr y GPi.

• Tx: mejorar acción complementaria D1 y D2, evitar efectos colat. de D3, D4 y D5.

• AntiAch actúan a nivel del estriado.

Inhibitorias: GABA. Excitatorias: glutamato. Interneuronas estriado: Ach.

*Ventral lat. y ventral ant.

*

*

*menor actividad D1.

*mayor actividad D2.

Menor actividad vía directa---aumento de inhibición tálamo cortical vía SNr y GPi.

Control motor normal y en E. Parkinson.

Vía directa (azul claro): menos activa.

Vía indirecta (azul oscuro): más activa.

Patofisiología.

• Síntomas.– Pérdida de la influencia excitatoria de la dopamina

en la vía directa. – Incremento de la inhibición en la vía indirecta.

• Inhibición talámica: suprime la corteza motora.– Acinesia, rigidez y temblor.

• Inhibición proyecciones descendentes hacia el tallo cerebral. – Anl. en marcha y postura.

Patología.• Muerte neuronas dopaminérgicas.

– Pars compacta de sustancia nigra. – N. catecolaminérgicos y serotoninérgicos del

tallo cerebral. – N. basal colinérgico de Meynert. – Neuronas hipotalámicas. – Neuronas pequeñas corticales: giro del cíngulo

y corteza entorrinal.– Bulbo olfatorio.– G. simpáticos y neuronas parasimpáticas

intestinales.

Patología.

• Muerte neuronal mayor en la parte ventrolat, seguida de la medial y dorsal de la pars compacta de sustancia nigra. – Lo opuesto en envejecimiento nl.

• Pérdida neuronal estriado (putamen dorsal e intermedio). – Acinesia y rigidez.

• Síntomas aparecen cuando se pierde alrededor del 70-90% de céls. dopaminérgicas de pars compacta de sustancia nigra y >80% de dopamina del estriado.

Mesencéfalo.

P. cerebral.

S. nigra

N. Rojo

Acueducto

Colículo sup.Colículo inf.

S. gris

N. III N.C.

III N.C.

IV N.C.

Envejecimiento normal: mayor pérdida de neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra en la hilera dorsal (azul oscuro) que en la zona ventral (azul claro). Mayor degeneración de neuronas mediales que en las laterales. E. Parkinson: mayor degeneración de neuronas en la región ventral (rojo oscuro) y en la zona lateral. También en área tegmentaria medial aunque con menor intensidad que en sustancia nigra.

Tomado de: Neurología molecular. Joseph Martin editor. Fascículo 2. Scientific American 1998.

Pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en el envejecimiento normal y en E. Parkinson.

Disminución de la recaptura de 18-fluorodopa PET en putamen post. E. Parkinson, comparado con un control normal.

Tomado de: An algorithm /decisión tree for the management of Parkinson’s disease (2001): Treatment guidelines. CW Olanow, RL Watts, WK Koller editors. Neurology 2001;56(11) suppl 5:S3.

Disminución progresiva de la recaptura de beta-carbometoxi 3-beta-(4-iodofenil) tropano (beta-CIT) en SPECT en putamen post. de un paciente

con E. Parkinson. Correlación con el avance en el estadio de Hoehn- Yahr .

Tomado de: An algorithm /decisión tree for the management of Parkinson’s disease (2201): Treatment guidelines. CW Olanow, RL Watts, WK Koller editors. Neurology 2001;56(11)suppl 5:S3.

Patología.

• Pérdida neuronal en sustancia nigra medial con involucro a las proyecciones al N. caudado y lesiones en el N. basal de Meynert, L. coeruleus, corteza cerebral entorrinal. – Disf. cognoscitiva.

• Afección bulbo olfatorio. – Anosmia.

Patología.

• Degeneración columnas intermedio-lat. m. espinal, g. simpáticos y parasimpáticos y posiblem. del N. central amigdalino. – Disf. autonómica.

• Degeneración N. serotoninérgicos y noradrenégicos tallo cerebral y posiblem. del N. amigdalino. – Alt. conductuales y depresión.

Patología.

• Pérdida neuronas colinérgicas en g. basales, presencia de cpos. de Lewy en corteza cerebral y depleción dopaminérgica en caudado o en el sistema meso-cortico-límbico. – Demencia.

• Procesos degenerativos neuronales positivos a ubiquitina (neuritas de Lewy) en el tallo cerebral, especialm. en N. dorsal motor del vago.

Patología.

• Cpos. Lewy. – Inclusiones hialinas eosinofílicas intraneuronales. – Inespecíficos: pueden encontrarse en otros trast.

neurodegenerativos • Ataxia telangiectasia, enf. de Hallevorden-Spatz, demencia

pugilística y panencefalitis esclerosante subag.

• Otras inclusiones. – Cpos. pálidos intraneuronales, que desplazan la

neuromelanina y se encuentran cercanos a las inclusiones de Lewy.

• Pbles. precursores de éstas.

Cuadro clínico.• Dx. clínico. • Sobre-Dx: frec. • Triada clásica: temblor, rigidez y acinesia.

– Dx. incorrecto: 24%. • Estudio postmortem, banco de cerebros de Londres. • Parálisis supranuclear progresiva (la más frecuente), atrofia de

sistemas múltiples, E. Alzheimer (en una alta proporción), infartos lacunares, atrofia de la sustancia nigra sin cpos. Lewy, Parkinson postencefalítico y temblor esencial.

• Dx. dif: Parkinson plus.– Atrofia de sistemas múltiples: signos cerebelosos, hipotensión

ortostática.– PSP: oftalmoplejia vertical de predominio inf.– Degeneración corticobasal: apraxias, mioclonías, fenómeno del

miembro extraño y rigidez focal asimétrica. – No responden a levodopa. – A favor de E. Parkinson: asimetría en los síntomas, temblor de

reposo y adecuada respuesta a levodopa (90%).

Causas de Parkinsonismo.• Medicamentos.

– Antieméticos: metoclopramida, procloperazina.– Bloq. de canales Ca++: verapamil, diltiazem, flunarizina,

cinarizina.– Amiodarona.– Neurolépticos: fenotiazinas –flufenazina-, butirofenonas –

haloperidol-, tioxantanos.– Antidepresivos: amoxapina.– Otros antihipertensivos: metildopa, reserpina, captopril.– Lovastatina.– Citosin-arabinósido.– Vincristina– AE: AVP, DFH.– Veraliprida (aclimafel)– Litio.– OH: Sx. de abstinencia.

Causas de Parkinsonismo.

• Tóxicos.– MPTP.– CO.– Cianuro.– Manganeso.– Herbicidas.– Disulfuro de carbon.– Metanol.– N-hexano.– Thinner

Causas de Parkinsonismo.

• Enfs. (Sx. Parkinson plus)– ELA-Parkinson-Demencia (Guam)– Sx. Lubag (ligado a X).– Distonía con respuesta a levodopa.– Temblor esencial familiar.– Enf. Wilson.– Corea de Huntington.– Vascular.

• Infartos en caudado, putamen, globo pálido, tallo cerebral.

– Lesiones estructurales. • Neoplasias en g. basales o tallo cerebral o extra-axiales

compresivas de las mismas regiones. • Abscesos bacterianos, tuberculoma, fungoma.

Causas de Parkinsonismo.

• Enfs. (Sx. Parkinson plus)– Hidrocefalia: comunicante y no comunicante.– Parkinson postencefalítico.– TCE: demencia pugilistica.– Hemiparkinsonismo-hemiatrofia.– PSP (Sx. Steele-Richardson-Olszewski).– Atrofia de sistemas múltiples.– E. Alzheimer (enf. difusa de cpos. Lewy)– Degeneración cortico-basal.– Atrofia dentado-rubral-palido-luysiana.– Enf. Machado-Joseph.

Causas de Parkinsonismo.

• Metabólicas.– Hipo e hiperparatiroidismo.– Degeneración hepato-cerebral.– Mielonolisis pontina.

• Psicógeno.

Cuadro clínico.• Temblor:

– 4-6 Hz (ausente en ¼).– 1er signo: 70%. – Inicialm. unilat, pred. en reposo, aspecto en “cuenta monedas.” – Ulteriorm. en 4 extremidades, mandíbula, lengua, cabeza o el mentón.

• Asimétrico: pred. en el lado inicialm. afectado. – También temblor postural y de acción o intención.

• Aunque puede disminuir con el mov. voluntario.– Dx dif: temblor esencial.

• Bilat, temblor cefálico, sin rigidez, mejora con OH, familiar. – Debido a generadores a nivel talámico.

• Lesiones del N. ventrointermediario (Vim) tálamo: suprimen el temblor.• Vim recibe las af. cerebelosas en vez de las de g. basales.• Disfunción del GPi.

• Rigidez.– Signo de la “rueda dentada”. – Hiperactividad del reflejo de estiramiento transcortical.

Cuadro clínico.

• Postura.– Flexión global.

• Manos: flexión de articulaciones metacarpofalángicas y extensión de las interfalángicas.

– “Mano estriada”.

– Alt. reflejos posturales: caídas. • Empujar cuidadosam. hacia atrás al paciente, estando éste

de pie con los brazos en aducción y los pies juntos. – Nl: cierta oscilación. – E. Parkinson: caída en bloque.

– Hiperactividad de reflejos arcaicos de latencia larga distintos a los de estiramiento transcorticales.

– No se activan de forma estereotipada los músc. de MsPs y el tronco que impedían la caída.

Postura Parkinsónica.

Cuadro clínico.• Bradicinesia: lentitud de movs.

– Exagerada contracción de los músculos antag. durante el mov. y contracciones en reposo.

– Facies inexpresiva debido a la hipomimia facial, aspecto de “máscara”. • Acinesia: ausencia de movs.

– Dif. para iniciar la marcha: “signo del imán”. • También al final de la marcha.

– Los estímulos visuales la modifican. • Mayor dif. pasar por un pasillo angosto o a través del arco de una puerta.• Mejora al seguir rayas perpendiculares en el piso.

• Hipocinesia: disminución en la amplitud de movs.• Cinesia paradójica: mejoría súbita sec. a la exposición a un estímulo

ext, particularm. visual.– Más frecuente en Parkinson postencefalítico, muy raro en E. Parkinson

idiopática. – Def. de NE corregida súbitam. por su liberación por estímulo emotivo.

Facies Parkinsónica.

Cuadro clínico.

• Hipofonía.• Aprosodia: ausencia de inflexión al hablar.• Taquifemia: ausencia de separación entre las

sílabas, junta las palabras.• Micrografia.• Sialorrea.• Dif. respiratorias.• Fatiga.

– Sec. a la acinesia.• Dolor durante fases de apagado: “off”.

Cuadro clínico.• “Congelamiento”.

– Pred. MsPs. – Segundos de duración.– Puede suceder al hablar o escribir.– Sedestación en bloque.

• Caídas.– Fx. cadera.

• Marcha. – Pasos cortos, propulsiva y festinante.

• Alt. reflejos posturales e hipotensión ortostática.– Disautonomía. – Uso levodopa y agonistas dopaminérgicos.

• Acatisia.• Sx. piernas inquietas.

Marcha Parkinsónica.

Cuadro clínico.

• Mejoría post. al reposo o al sueño. – Corto-circuito de g. basales y acumulación de

dopamina durante el descanso. – Esta mejoría se pierde al progresar la enf. y debido a

que levodopa y agonistas dopaminérgicos tienen efectos deletéreos sobre el sueño.

• Emociones influyen en la sintomatología.– Estrés: incrementa temblor y rigidez. – Alt. piramidales tienen el efecto opuesto, acción

facilitadota de los actos motores.

Cuadro clínico.

• Distonía.– Sec. a contracción músc. antag.– Posturas anómalas y trast. de los movs. – Focales, segmentarias, hemicorporales o

generalizadas. – Más comunes en formas precoces. – Postura en flexión, distonías podálicas,

distonía cervical y blefaroespasmo. – Sec. a aumento tono colinérgico.

• Respuesta a anticolinérgicos y a toxina botulínica.

Cuadro clínico.• Alt. autonómicas.

– Palidez, constipación, vaciamiento vesical inadecuado, disf. sexual y seborrea.

• Sx. demencial.– Demencia 6.6v más frecuente (28-65%) en >85a. – Demencia subcortical: afectan fluencia verbal, funciones viso-

espaciales y memoria de evocación. • Ansiedad y depresión.

– Durante los episodios de “off”: ataques de pánico.– Depresión contribuye a los trast. cognoscitivos.

• Síntomas psicóticos.– Favorecidos por levodopa y agonistas dopaminérgicos. – Alucinaciones, euforia, hipomanía, delirios, trast. del sueño y de la

personalidad y conductas paranoicas (10-50%). • Otras: pérdida de peso

Cuadro clínico.

• Estatificación: criterios de Hoehn y Yahr. – 0: sin signos de la enf.– I: enf. unilat.– II: enf. bilat. sin afección del equilibrio.– III: enf. bilat, leve a moderada; cierta inestabilidad

postural; físicam. independiente.– IV: incapacidad grave; aún capaz de caminar o

permanecer de pie sin ayuda.– V: permanece en silla de ruedas o en cama si no

tiene ayuda.

Clasificación.

• Idiopática.

• Sintomática.

• Parkinson plus.

• Heredo-degenerativa.

• Por edad:– Parkinsonismo juvenil: <21a.– E. Parkinson de inicio en el joven: 21-39a.

Evaluación.

• Dx. dif. Parkinson plus.– Hx. medicamentos.– Búsqueda de hemiatrofia. – Examen de movs. oculares. – Valoración de hipotensión ortostática.– Excluir afección piramidal y disf. cerebelosa.

Estudios complementarios.• IRM.

– Raram. útil en Dx. dif. – Por lo general nl. – Hipo o hiperintensidad y atrofia del putamen.

• Degeneración estriado-nigral.

– Cambios pontinos y cerebelosos. • Atrofia olivo-ponto-cerebelosa.

– Atrofia mesencefálica. • PSP.

– Atrofia cortical asimétrica. • Degeneración ganglionar cortico-basal.

– Infartos en estriado, subcorteza y sustancia blanca periventricular. • Parkinsonismo vascular.

– Cambios por enf. de Wilson, calcificación de g. basales, hidrocefalia y neoplasias cerebrales.

Estudios complementarios.• TAC, EEG y SPECT: poco útiles. • PET 18F-dopa o SPECT -carbometoxi-3--(4-

iodofenil) tropano.– Captación disminuida en estriado (putamen post).

– Parkinson plus: disminuida en putamen + N. caudado.

– Parkinson plus: disminución receptores D2 postsinápticos utilizando ligandos como raclopride en PET

• E. Parkinson idiopática: nls).

• Perfil bioquímico en jóvenes: enf. Wilson. • Neuropatología: “Standard oro”.

Tratamiento

Tx.• Levodopa.

– L-3,4-dihidroxifenilalanina.– Precursor de dopamina. – VO se absorbe en intest. delgado rápidam. x

transporte de AA aromáticos. • [ ] máx. 0.5-2hrs. • T ½: 1-3hrs. • Alimentos (AA) retrasan la absorción y disminuye su [ ]

plasmática.– Pasa BHE x transporte de AA aromáticos.

• Competencia con proteínas de la dieta.– En cerebro: descarboxilación a dopamina en

terminales presinápticas de neuronas dopaminérgicas del estriado.

– Recaptura presináptica, MAO, COMT.

Levodopa: metabolismo

Tx.• Levodopa.

– Administración con inhib. de la descarboxilasa LAA aromática: carbidopa o benseracida.

• No penetran SNC.• Evitan el metab. intestinal de levodopa x MAO.

– Permitiendo su llegada a cerebro. » De manera contraria solo llegaría el 1%.

– Evitando E. colat. perif: náusea. » 75mg carbidopa evitan náusea. » Sinemet 25/100, 3tabs/d.» Presentaciones de carbidopa adicionales.

– Dosis inicial. • Carbidopa/levodopa: 25/100mg 2-3v/d. • C/L depot: 50/200mg 2v/d.

– Dosis promedio. • Levodopa 200-1200mg levodopa.• C/L depot: 200-1200mg levodopa.

– Limitaciones: fluctuación, fenómeno de apagado (“wearing off”), discinesias, distonía.

• Al perderse la capacidad de almacenamiento y liberación de dopamina por el sistema nigroestriatal.

Tx.

• Levodopa: ventajas.

– Tx. más eficaz en E. Parkinson.

– Virtualm. todos los pacientes con E. Parkinson responden.

– Mejora la inhabilidad y prolonga la capacidad de mantenerse empleado e independiente en actividades diarias.

– Puede mejorar la tasa de mortalidad.

Tx.• Levodopa: desventajas y E. colat.

– La mayoría desarrollan E. colat.– Discinesia: movs. involuntarios (corea), distonía.

• Cuando niveles de levodopa altos o bajos.

– Fluctuaciones motoras.• Alt. en receptores dopamina, cambios en neuronas postsinápticas

estriatales (incluyendo receptores NMDA).• Variaciones en niveles de levodopa cerebrales y plasmáticas.

– Levodopa IV constante: disminuye discinesias y fluctuaciones, efecto mantenido por días.

– Admon. levodopa VO c/2hrs.– Formulaciones de liberación prolongada (Sinemet CR).

» Sin embargo absorción no predecible.

• Fenómeno on/off (sin acción / discinesias). – Alt. niveles plasmáticos y cerebrales, expresión receptor. – Tx. presentación depot (sinemet CR) o dar dosis c/2hrs (misma dosis

total fraccionada).

• Producción de radicales libres x metab. dopamina. – Muerte neuronas del estriado y sust. nigra. – Uso de levodopa hasta que síntomas sean inhabilitantes.

Tx.• Levodopa: desventajas y E. colat.

– Náusea.– Alt. neuropsiquiátricas: confusión y psicosis (alucinaciones).

• Más en ancianos y alt. cognitivas previas. • Neurolépticos evitan éstos pero aumentan síntomas parkinsónicos x

acciones en D2. – Mejor antipsicóticos atípicos: clozapina, quetiapina.

– Sedación.– Alt autonómicas.

• Hipotensión x descarboxilación perif. • Arritmias x acción en receptores y adrenérgicos. • IMAO no selectivos: fenelzina y tranilcipromina.

– Crisis hipertensiva, hipertermia. » Retirar IMAO 14d previos a admon. de levodopa.

– Esto no sucede con IMAO selectivos (selegiline).

• Sx. abstinencia: Sx. neuroléptico maligno.

Tx.

• Levodopa: desventajas y E. colat.– No útil para: “congelamiento”, inestabilidad

postural, disautonomía, demencia.– No evita la progresión de la enf.

• Metab. oxidativos pueden acelerar la enf.

Tx.• Agonistas dopaminérgicos.

– Bromocriptina (Parlodel), pergolide (Permax), cabergolina, pramipexol (Sifrol), ropinirol, lisuride, apomorfina.

• Derivados del ergot: bromocriptina y pergolide.– Más E. colat.

– Absorción VO.– Acción en receptores de dopamina en

estriado.• Bromocriptina: agonista D2, antag. parcial D1.• Pergolide: agonista D1 y D2.• Ropinirol y pramipexol: agonistas D2 y D3.

Tx.• Agonistas dopaminérgicos.

– T ½ VO.• Bromocriptina: 3-7hrs.• Cabergolina: 24hrs.• Pergolide: 7-16hrs.• Pramipexol: 8-12hrs.• Ropinirol: 6-8hrs.

– Duración acción 8-24hrs.• Levodopa 6-8hrs.

Agonistas dopaminérgicos: dosis

Fármaco Dosis inicial Rango de dosis (mg/d)

Bromocriptina 1.25 x2 3.75-40

Pergolide 0.05 x1 0.75-5

Pramipexol 0.125 x3 0.75-4.5

Ropinirol 0.25 x3 1.5-24

Cabergolina 0.25 x1 0.5-5

Lisuride 0.2 x1 1-2

Iniciar a dosis bajas, aumento gradual en semanas a meses.

Tx.• Agonistas dopaminérgicos: ventajas.

– No dependen de neuronas del neoestriado. • Pueden ser más eficaces que levodopa en etapas tardías.

– Por su T ½ más larga.– Uso como monotx. o adjuntos a levodopa.

• Como monotx. menos eficaz que levodopa pero probablem. menos tóxicos.

• En combinación con levodopa en etapas avanzadas con fluctuación.

– Más selectivos en su acción.– Duración mayor que levodopa.

• Menos fluctuación.– Uso en jóvenes.

– Disminuyen liberación de dopamina endógena.• Ahorran dosis de levodopa.• Menor toxic. de radicales libres.• No generan metabolitos oxidativos.• Efecto neuroprotector potencial.

Tx.• Agonistas dopaminérgicos: desventajas y E.

colat. – E. colat. similares a levodopa.

• Por ello aumentar dosis despacio. – En especial derivados del ergot.– Ropinirol y pramipexol: en 1s.

– Discinesias. – Náusea y fatiga.

• En especial derivados del ergot.– Hipotensión arterial. – Efectos neuropsiquiátricos: confusión, psicosis

(alucinaciones).• En ancianos preferible levodopa.

– Sedación.• Predisposición a accidentes automovilísticos.

Tx.

• Agonistas dopaminérgicos: desventajas y E. colat. – Derivados de ergot: efectos agonistas específicos.

• Alt. pleuropulmonares, fibrosis retroperitoneal, eritromelalgia, vasoespasmo digital, edema tobillos, valvulopatía cardiaca (pergolide).

– No previenen completam. las complicaciones motoras rel. a levodopa.

– No útiles para: “congelamiento”, inestabilidad postural, disautonomía, demencia.

– No evitan la progresión de la enf.– Sx. abstinencia: Sx. neuroléptico maligno.

Tx.• Agonistas dopaminérgicos: apomorfina.

– S/c.– Gran afinidad D4, moderada afinidad D2, D3

y D5, baja afinidad D1.– Moderada afinidad receptores 1D, 2B y

2C.– Tx. de rescate para “off” agudo intermitente.

• Por E. colat. uso solo después de falla de agonistas dopaminérgicos e inhibidores COMT.

• Dosis prueba: 2mg.• Dosis promedio 2-6mg x3-4.

Tx.

• Agonistas dopaminérgicos: apomorfina.– E. colat.

• Náusea y vómito.– Requiere antiemético pre y post apomorfina.

» Trimetobenzamida VO 300mg x3, 3d previos al inicio de apomorfina yh continuar por 2m.

» Contraindicados antag. 5HT3 (ondansetrón): hipotensión arterial y PEA.

• Prolongación QT.• Reacción en el sitio de inyección.• Adicción.

– Alucinaciones, discinesia, alt. conductuales.

Tx.

• Antag. receptor muscarínico: antiAch.– Acción en interneuronas de neoestriado.

• 4/5 tipos de receptores en estriado.– Trihexifenidilo (Artane).

• Dosis inicial: 1mg x2. • Dosis promedio: 2-4mg/ x3 (2-15mg/d).

– Mesilato de benztropina.• Dosis: 1-4mg x2.

– Biperideno (Akineton).– Hidrocl. difenhidramina (Benadryl).

• Antag. H1.• Dosis: 25-50mg x3-4.

Tx.• Antag. receptor muscarínico: antiAch.

– Ventajas:• En etapas tempranas o adjunto a Tx. dopaminérgico.• Útiles v/s temblor.• Tx. de sialorrea.

– Desventajas y E. colat. • Efecto moderado.

– Ineficaces en efectos más inhabilitantes de la enf.

• Efectos cognitivos. – Sedación, confusión (más en ancianos).

• Sx. abstinencia.• Antiach.

– RAO, constipación, cicloplejía.» Contraindicados en glaucoma.

Tx.

• Selegiline.– IMAO B.

• MAO B predomina en estriado.– Inhibición irreversible MAO B: 10mg/d

• No inhibe MAO perif. x ello no produce crisis hipertensiva y se puede administrar con levodopa.

• Dosis: 5mg 1-1-0.– Rango dosis: 2.5-10mg.– No dar más de 10mg/d.

» >10mg inhibe MAO A.

• Rasagilina.– IMAO B.

Tx.

• Selegiline.– Ventajas.

• Adjunto a levodopa, reduce fluctuaciones motoras, incrementa duración del “on”.

– Ahorra dosis de levodopa.

• Neuroprotector probable.– En modelos expermientales

» Inhibe el paso de MPTP a MPP+.

• Útil en etapas tempranas. – Cierta acción v/s síntomas.– Rasagilina también en etapas tardías.

Tx.• Selegiline.

– E. colat. y desventajas.• Poco efecto para los síntomas.• Neuroprotección no establecida*.• No evita la progresión de la enf.• En etapas tardías aumenta E. colat. motores y cognitivos de

levodopa.• Metabolitos: anfetamina y metanfetamina.

– Ansiedad, insomnio, etc.– No producidos a partir de rasagilina.

• Interacciones.– Meperidina: estupor, rigidez, agitación, hipertermia.– Antidepresivos tricíclicos e ISRS.

*Parkinson Study Group, 1993.

Tx.

• Amantadina (PK-Merz).– Antiviral profilaxis v/s influenza A.– Mecanismos de acción.

• Probablem. alt. la liberación y recaptura de dopamina en estriado.

• Antiach. • Bloq. NMDA.

– Dosis inicial 100mg x2. – Dosis promedio 100-200mg/d.

Tx.• Amantadina.

– Ventajas.• Efecto modesto en etapas tempranas. • Adjunto a levodopa, evita fluctuaciones.

– Anti-discinético.» Efecto sobre receptores NMDA?*

• Posible efecto neuroprotector.– Desventajas y E. colat.

• Efectos sintomático limitado.• Tolerancia.• E. colat. gralm. leves y reversibles.

– Alt. sueño. – Náusea, vómito. – Anticolinérgicos.– Sx. abstinencia potencial.– Efectos cognitivos

» Mareo, letargo.

*Memantina no tienen este efecto.

Tx.

• Inhibidores COMT.– Transfiere gpo. metilo desde dopa-adenosil-L-

metionina produciendo metabolitos inactivos. • Levodopa---COMT---3-O-metil DOPA.• Dopamina---COMT---3-metoxitiramina.

– Aumentan T ½ de levodopa.

Inhibición de la COMT.

Tx.• Inhibidores COMT.

– Entacapone (Comtan).• Inhibe COMT periférica.• Dosis inicial: 200mg con c/toma de levodopa.• Dosis promedio: 600-2000mg.• Presentación en combinación con levodopa (Stalevo).

– Tolcapone (Tasmar).• Inhibe COMT central y periférica.• T ½ mayor.• Dosis inicial: 100mg x2-3. • Dosis promedio: 200-600mg.

Tx.• Inhibidores COMT.

– Ventajas.• No requieren aumento gradual de dosis.

– Fáciles de administrar.• Disminuyen “off” y “wearing off”, aumentan “on”, aumentan

respuestas motoras en aquellos con fluctuaciones por levodopa.• Mejoría en escalas motoras en respondedores a levodopa.• Pueden reducir el riesgo de complicaciones motoras.

– Especialm. discinesia.– Desventajas y E. colat.

• Efectos dopaminérgicos.– Discinesia, náusea, hipotensión ortostática, pesadillas, confusión,

alucinaciones.• Tolcapone: diarrea explosiva (5-10%), hepatotoxicidad.

– 2% elevan AST y ALT.» Monitorizar enzs. hepáticas.

– 3 casos de falla hepática fulminante. • Entacapone: muerte súbita.

Neuroprotectores.• Tx. causas, no solo de síntomas.• Ropinirol y pramipexol.

– Estimulación receptores presinápticos D2.• Reducción de producción de dopamina.• Disminución en pérdida de marcadores

dopaminérgicos en neuroimagen*,**.

• Coenz. Q10.– Cofactor en el transporte electrónico

mitocondrial.– Enlentecimiento de la progresión.

*Whone et al, 2003.

**Parkinson Study Group, 2002.

En jóvenes iniciar con agonistas dopaminérgicos en ancianos iniciar con levodopa.

5-10mg PM o 1x3

1-2mg 1x2

7.5-15mg PM o 1x3

0.15-0.30mg PM o qid

Hiperreflexia del esfínter ext: diacepam, baclofeno, dantrolene.

8 vasos agua/d

2 alimentos altos en fibra/dCaminata o natación

10-20g/d

1v/s

Gradualmente

Rescate en “off”

1v/s

-bloq, -bloq, guanetidina, tiazidas, ansiolíticos, digoxina, cimetidina, antidepresivos.

Pg E1

Tx. Qx.

• Candidatos.– <75a o edad biológica <70 a.– Evolución de la enf. >5a.– Buen estado físico gral.– Ausencia de Tx. con anticoagulantes.– Ausencia de marcapasos cardiaco.– IRM cerebral nl.– Alt. en la función en la vida diaria, fluctuaciones

motoras severas, discinesias o temblor incapacitantes.

– Ausencia de demencia, depresión severa, psicosis o manía.

Tx. Qx.• Lesionales.

– Talamotomía.• Ha perdido popularidad.• Tx. del temblor. • Vim reduce 80% el temblor contralat.

– No mejoría en actividades diarias. – Puede tener aplicación en discinesias inducidas por levodopa.

– Palidotomía y lesión del N. subtalámico.• Control de todos los síntomas parkinsónicos (30%) y

discinesias contralat. inducidas por fármacos (80%).• Mejoría en actividades diarias (de corta duración. 3-6 m). • Palidotomías posteroventrales mediales (las más frec). • Palidotomía y talamotomía bilat.y la combinación de

palidotomía + talamotomía: mayor riesgo (disf. cognoscitiva -1/3-, trast. lenguaje y de estabilidad.

• Lesiones del N. subtalámico: Tx. discinesias unilat.– Riesgo de hemibalismo o corea.

Tx. Qx.

• Estimulación cerebral profunda.– Procedimiento reversible, se puede efectuar bilat. sin

aumentar el riesgo de complicaciones. – Costoso, pueden disfuncionar los electrodos si están

cerca de imanes, tienen que ser cambiados en 5a, riesgo de infección en el sitio del implante.

– Electrodos en GPi o en N. subtalámico: resultados similares (mejoría de todos los síntomas excepto la acinesia en la que la estimulación del N. subtalámico es superior a la del GPi.

– Estimulación del N. subtalámico: reducción del 50% de la dosis de levodopa.

– Estimulación Vim es igual de eficaz que la del N. subtalámico.

Tx. Qx.

• Estimulación cerebral profunda.– En la actualidad el mejor Tx. Qx es la colocación de implantes

de estimulación eléctrica en el N. subtalámico. – Se requieren 2s para edo. de equilibrio. – Resultados permanecen estables por 3-5a con posterior

progresión ligera.– Mejoría en las actividades cotidianas en 50% en “off” y 10% en

“on”, – Mejoría discreta de la depresión y de la hipofonía.– Riesgos hematoma cerebral: 2%, infección del material

subcutáneo: 1%, problemas técnicos de los electrodos que requieran una nueva Qx: 2%.

– Infección: agravamiento de disartria, hipofonía y contracción tetánica hemicorporal contralat.

Tx. Qx.

• Transplante neuronal. – Autólogo de médula suprarrenal al estriado:

abandonado (pobre eficacia por pobre sobrevida del tejido trasplantado con pobre efecto terapéutico y riesgo de complicaciones iatrogénicas).

– Alogénico de mesencéfalo fetal: en estudio, reportes iniciales promisorios.

• Controversia ética: se requiere 6 o más fetos por paciente. Se investiga el uso de xenotrasplante (mesencéfalo de embriones porcinos).

– Riesgos potenciales: hemorragia, infecciones virales o priónicas y los relacionados al uso de inmunosupresores

Tx. Qx.

• Implante de dispositivos con F. neurotrófico dopaminérgico (GDNF) y de cápsulas poliméricas semipermeables con células dopaminérgicas: en estudio.

• Trasplante de neuronas tratadas con GDNF: mejora la fase de apagado. – Limitación: no produce reinervación o aumento en las

interacciones sinápticas.

• Tx. génica. – Incrementar la expresión enz. de la vía biosintética de dopamina

o factores neurotróficos (BDNF y GDNF).– Genes que bloquean la aparición de apoptosis, radicales libres,

e incrementen la eliminación de metabolitos tóxicos o mejoren la función mitocondrial.

Pronóstico.

• Sin Tx. progresión en 5-10a a edo. rígido-acinético.

• Muerte x complicaciones de inmovilidad.– Neumonía x aspiración, TEP.

E. Alzheimer.

Alois Alzheimer.

•Describió la enf. en 1906.

•Mujer de 51a, Auguste D: afasia, alt. memoria y conducta.

•Seguimiento hasta estudio postmortem:

•Placas -amiloide.•Marañas neurofibrilares.

•Emil Kraepelin propuso el epónimo.

E. Alzheimer.– Autosómica dominante.– Def. Ach x atrofia neuronas colinérgicas en

prosencéfalo basal (n. basalis de Meynert). • Otras alt. 5HT, glutamato, neuropéptidos.

– Clínica.• Inicio gradual, progresiva.• Alt. cognoscitiva progresiva. • Alt. memoria a corto plazo. • Discalculia. • Alt. visoespacial.• Apraxia ideomotora.

– Uso objetos.• Sin alt. alerta.

E. Alzheimer.– Patología.

• Atrofia cortical.

• Muerte neuronal cortical y subcortical.

• Placas de -amiloide. – Esféricas.– Por alt. en degradación de su precursor protéico APP.

• Degeneración neuronal.

• Marañas neurofibrilares en mayor cantidad a la esperable para la edad.

– Filamentos helicoidales pares.– Rel. con el grado de deterioro intelectual.

• Alt. pred. en hipocampo y corteza de asociación.

– Muerte x complicaciones inmovilidad. • En 6-12a.

• TEP, neumonía.

• Contracturas musc.

Epidemiología.

• E. Alzheimer (EA).– Causa más frecuente de demencia en el anciano.

• >65a: 10%*• >85a: 50%*

– 2000: 2.5-4.5 millones en EUA**.– 2040: 14 millones en EUA***. – Expectativa de vida: 8-12a.– Costo anual: 67 billones dólares en EUA****.

*Evans DA. Milbank Q 1990;68:289-97.

**Brookmeyer R et al. Am J Public Health 1998;88:1337-42.

***Ernst RL, Hay JW. Am J Public Health 1994;84:1261-4.

****Ernst RL, Hay JW. Am J Public Health 1994;84:1261-4.

Mecanismos de EA.• Genética.

– 30% de los casos tienen factores genéticos: polimorfismos ApoE *, **.

• ApoE: papel en transporte de colesterol.• Apo2, 3 y 4:

– ApoE 4 el implicado: riesgo 25-40% de desarrollar EA con un alelo.

– La vasta mayoría con 4 tendrán demencia a los 120a.– Implicado en mujeres caucásicas e hispanas, no en raza negra.

– Apo4 interactúa con proteína -amiloide (A) para formar las placas neuríticas***.

*Petersen RC et al. JAMA 1995;273:1274-8.

**Yaffe K et al. Neurology 2000;54:1949-54.

***Naslund J et al. Neuron 1995;15:219-28.

Mecanismos de EA.

• Genética.– Raro inicio temprano.

• Genes autosómicos dominantes en tal caso.• Presenilina 1 y 2*-***.

– Cromosoma 14q24.3 y 1q31.42

• Gen proteína precursora de amiloide (APP).– Cromosoma 21q21.

• ApoE 4: riesgo 1.5-2v de inicio temprano y tardío.– Cromosoma 19q13.2: el más importante.

*Slooter AJS et al. Epidemiol Rev 1997;19:107-19.

**Van Broeckhoven C. Eur Neurol 1995;35:8-19.

***Cruts M et al. Hum Mol Genet 1998;7:43-51.

Mecanismos de EA.• Estrés oxidativo.

– Radicales libres: peróxido H+.– Excitotoxicidad: glutamato (NMDA).

• Insuficiencia hormonal.• Pérdida de soporte trófico.• Hipoxia.• TCE.• EVC*.• Nivel cultural: “use it or lose it”.• Depresión.• Distiroidismo.

*Van Duijn CM. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:478-88.

Factores de protección.

• TRH en mujeres postmenopáusicas?

• Tabaquismo.

• Nivel cultural elevado.

• Uso crónico de AINEs

Patología de EA.

• Placas neuríticas.– Contienen Afibrilar– A

• 42-43 AA.• Producto del metabolismo de la APP** en un sitio de

ruptura proteolítica anl en sitio por enz. BACE.– APP: 700 AA, receptor de superf. para ligando aún no

determinado.

– Mutaciones APP: EA de inicio temprano***.

*Amiloide .

**Proteína precursora amiloide.

***Selkoe DJ. J Biol Chem 1996;271:18295.

Placas de -amiloide en neurópilo y arteriolas leptomeníngeas y corticales.

Centro de placa -amiloide formado a partir de APP.

Placa -amiloide.

Patología de EA.

• Marañas neurofibrilares.– Moléculas fosforiladas: forman filamentos

helicoidales pareados*.– Marcadores de degeneración neuronal.

• Sólo aparecen cuando la neurona ha muerto**.

Placas neuríticas y marañas neurofibrilares pueden aparecer de forma independiente***.

*Grundke-Iqbal I et al. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:4913-7.

**Price DL. Annu Rev Neurosci 1986;9:489-512.

***Jellinger K. Alzheimer disease. Chapman & Hall 1990:61-77.

Marañas neurofibrilares.

Patología de EA.

• Atrofia cortical.

• densidad sináptica en corteza e hipocampo*,**,***.

*De Lacoste MC et al. Neurobiol Aging 1993;14:1-16.

**Delacourte A et al. Neurology 1999;52:1158-65.

***Yilmazer-Hanke DM, Hanke J. Dement Geriatr Cogn Disord 1999;10:70-6.

Sitios de afección en EA.

• Regiones involucradas con memoria y aprendizaje*.**.***.– Corteza entorrinal.– Hipocampo.

*De Lacoste MC et al. Neurobiol Aging 1993;14:1-16.

**Delacourte A et al. Neurology 1999;52:1158-65.

***Yilmazer-Hanke DM, Hanke J. Dement Geriatr Cogn Disord 1999;10:70-6.

PET.

IRM.

Degeneración granulovacuolar en céls. piramidales hipocampales.

Sitios de afección en EA.• Pérdida de neuronas colinérgicas en

prosencéfalo basal*.– N. basalis de Meynert: 80%.– Proyección a hipocampo, amígdala y

neocorteza.– Actividad de CAT disminuida**.

• Sintetiza Ach: niveles de Ach en 90% de los pacientes***.

• Inhibe la expresión de AchE.

*Whitehouse et al. Science 1982;215:1237-39.

**Muir JL. Pharmacol Biochem Behav 1997;687-96.

***Panidis DK et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;95:86-91.

Sitios de afección en EA.

• Déficit de:– Ach.

• Ach: atención, memoria.

• Anticolinérgicos (atropina, escopolamina, biperideno, trihexifenidilo).

– Alt. en aprendizaje.– Alt. evocación.– Incluso en sujetos normales.

– Catecolaminas.– 5 HT.

Tx.• Cl colina y fosfatidilcolina*: no útiles.• Inhib. acetilcolinesterasa:

– Fisostigmina. • Poco útil x T1/2 corta y E. colat. colinérgicos.

– Tacrina.• Útil pero limitado por E. colat.

– Rivastigmina.– Donepezilo.– Galantamina.

• Memantina.– Antiglutamatérgico.

*lecitina.

Tx.

• 4 fármacos aprobados por la FDA.– Todos inhibidores de AchE.

Centro activo de AchE en ratón.

Líneas punteadas: uniones de H+.

Triada Triada catalítica: catalítica: serina 203, serina 203, histidina 447, histidina 447, glutamato 334.glutamato 334.

Gpo. acilo: Gpo. acilo: Phe 295, Phe Phe 295, Phe 297.297.

Subsitio Subsitio colina: Trp86, colina: Trp86, Gluc 202, Tyr Gluc 202, Tyr 337.337.

Sitio Sitio periférico: periférico: Trp 286, Tyr Trp 286, Tyr 72, Tyr124, 72, Tyr124, Asp 74.Asp 74.

Tyr 337 y 449: Tyr 337 y 449: estabilización estabilización de ligandos.de ligandos.

Tx.• Tacrina.

– Inhib. AchE de 1a generación.• Acción central.

– No disponible en México.– EUA (Cognex).– 4v/d.– Hepatotoxicidad.

• Elevación transaminasas: 50%.– Monitorizar transaminasas c/s x 18S.

– Diarrea, calambres abdominales, anorexia, náusea, vómito imp.• 1/3 de los pacientes.

– Raram. usado en la actualidad.– Mejoría MMSE en 15-30%, retraso en llegada al asilo.

• Uso combinado con lecitina: efecto moderado.

– Pérdida de efecto en 6m.

Tx.

• Donepezilo.– Inhib. AchE de 2a generación.

• Acción central, poco efecto periférico.

– EUA (Aricept)– México (Eranz)– Mediados de los 90s.– Indicado en EA: leve-moderada, moderada-severa.– No requiere monitorización de PFHs.– Se absorbe aún en presencia de alimentos.– Unión importante a PP.– T ½: 70hrs.

Tx.

• Donepezilo.– E. colat:

• Diarrea, náusea, vómito, insomnio.– Menos intensos que tacrina.

• Alt. ritmo cardiaco.– Imp. sólo en personas con trast. previos de la

conducción cardiaca.

• Teóricam. pudiera empeorar la EPOC y el asma.• Sueños vívidos.• Interferencia con la admon. de anestesia.

Tx.

• Donepezilo.– Tx. sintomático, no modifica la enf.

• Al suspender: retorno a edo. basal.

– Mejoría en: • Alzheimer’s Disease Assesment Scale-Cognitive

Subscale (ADAS-Cog).– ADAS-Cog 0-70 puntos, EA disminuye 6-10 puntos/a,

eficacia 3-4 puntos/6m.

• Clinician’s Interview-Based Impression of Change (CIBIC-Plus).

Tx.

• Donepezilo.– Una dosis al día.– Dosis inicial: 5mg/d.– Incrementar a 10mg/d en 4-6S.

Tx.

• Rivastigmina.– EUA (Exelon).– México (Exelon).– Inhib. AchE 2a generación pseudoirreversible.

• Disociación de AchE lenta.

– Inhib. BuChE.

Tx.

• Rivastigmina.– Dosis inicial: 1.5mg x2.– Incremento 1.5mg hasta 6mg x2 como máximo.– Flexibilidad de dosis.– Más complicado: 2v/d.– Eficacia a ADAs-Cog y CIBIC-Plus similar a

donepezilo.– E. colat: similares a donepezilo.

• Se minimizan si se incrementa dosis c/2-4S.

Tx.

• Galantamina.– EUA (Reminyl)– México (Reminyl)– Inhibid. AchE 2a generación reversible.– Cierta actividad en receptor nicotínico.

• Beneficio extra.

Tx.

• Galantamina.– Mejoría en ADAS-Cog y CIBIC-Plus similar a

donepezilo.– Mejoría en actividades diarias y conducta.– E. colat. similares a donepezilo.– Dosis inicial: 4mg x2.– Incremento a 8mg x2, si tolerado 12mg x2.

• Incremento c/4S.

Tx.

• Inhib. AchE.– Igualm. eficaces.– E. colat. similares.

• Minimizados si se incrementa dosis lentam.

– Costo elevado y aproximadam. el mismo.– Pocos estudios que comparan uno con otro.– Útiles en EA leve-moderada.

• Donepezilo: moderada-severa.

– Pudieran afectar también síntomas no-cognoscitivos.– Impacto significativo en calidad de vida.– Impacto significativo en cuidadores.

Tx.• Memantina.

– México (Ebixa, Akatinol).– EUA (Namenda).– Antag. receptor NMDA glutamato.– Neuroprotector.– Reduce deterioro clínico en EA moderada a severa*.

• 252 pacientes.

– E. colat.• Cefalea, mareo.

– Dosis: 10mg x2.– Dolor neuropático: 40mg/d.

*Reisberg et al. NEJM 2003:348:1333-41.

Tx.

• Vitamina E.– Antioxidante.– American Academy of Neurology: 1000 UI x2.– EA moderado.– Enlentecimiento de progresión de EA moderado a severo.– Mejoría en al menos uno:

• Muerte.• Institucionalización.• Actividades diarias.• Progresión.

– Complicaciones: • Toxicidad gastrointestinal• Sangrado.• Aumento en mortalidad.

Tx.

• Selegilina.– IMAO B selectivo.– 10mg/d.– EA moderado.– Menos convincente que vitamina E.

• Riesgo : beneficio menos favorable.

Tx.Fármaco Mecanismo Dosis inicial Dosis

buscadaIntervalo dosis

E. colat.

Donepezilo AchE 5mg x1 10mg x1 4-6S N,V,D,I, anorexia, sueños vívidos, calambres

Rivastigmi-na

AchE 1.5mg x2 6mg x2 2-4S N,V,D,I, mareo, p. peso

Galantami-na

AchE 4mg x2 12mg x2 4S N,V,D, I, anorexia, mareo

Tacrina AchE 10mg x4 40mg x4 4S N,V,D,I, hepatotoxi-cidad, anorexia, mialgias

Vitamina E Antioxidante 1000UI x1 1000 UI x2 2-4S Hepatotoxi-cidad, hemorragia

N: náusea, V: vómito, D: diarrea, I: insomnio.

Tx.

Fármaco Clase Selectivi-dad

[ ] máx. Metab. Dosis día

Donepezilo Piperidina AchE 3-5hrs CYP2D6

CYP3A4

5-10mg

Galantami-na

Alcaloide

fenantreno

AchE

Modulador alostérico nicotínico

30-60 ‘ CYP2D6

CYP3A4

8-24mg

Rivastigmi-na

Carbamato AchE

BuChE

30-120’ No hepático

3-12mg

Alt. conductuales en EA.

• Depresión 25-50%• Desinhibición 20-35%• Ilusiones 15-50%• Alucinaciones 10-25%• Agitación 50-70%• Ansiedad 30-50%• Agresividad 25%• Desinhibición sexual 5-10%

Tx. apatía, bradipsiquia, demencia subcortical.

Fármaco Dosis inicial Incremento dosis Rango Tx.

Metilfenidato 2,5mg 2.5-5mg x2 c/3-4d 5mg x1-30mg x2

Anfetamina

Dextroanfetamina

5mg 5mg x1-2 c/7d, máx. 25mg

5mg x1 -20mg x2

Modafinilo 100mg 100mg c/S,

máx 400mg x1

100-400mg /d

Carbidopa-levodopa

25/100 x3 ½ tab en c/dosis c/S.

1-3 tabs x3

Donepezilo 5mg A 10mg a las 4S 5-10mg x1

Rivastigmina 1.5mg x2 1.5mg x2 c/2-4S, máx 6mgx2

1.5-6mg x2

Galantamina 4mg x2 4mg x2 c/4S, máx 12mg x2

4-12mg x2

Tx. depresión, labilidad emocional, afecto pseudobulbar.

Fármaco Dosis inicial Incremento dosis

Rango Tx

Fluoxetina 10mg x1 A 20mg en 2-4S 10-40mg x1

Sertralina 25mg x1 A 50mg en 2S, máx 200mg

50-100mg x1

Paroxetina 10mg x1 A 20mg en 2S, máx 60mg

10-60mg x1

Citalopram 10mg x1 A 20mg en 2S, máx 60mg

10-60mg x1

Tx. otros síntomas

Trastorno Fármaco Dosis inicial Incremento dosis

Rango Tx.

Hipotensión ortostática

Fludrocortisona

Midodrina

0.1mg x1

5mg x3

0.1mg c/5-7d, máx 1mg

Hasta 10mg x3

0.1-0.3mg x1

5-10mtg x3

Parkinsonismo Carbidopa-levodopa

25/100 ½ tab x3 ½ tab c/dosis c/S 1-3 tabs/d

Ansiedad

Obsesiones-Compulsiones

Sertralina

Paroxetina

Buspirona

25mg x1

10mg x1

5mg x2

A 50mg en 2S, máx 200mg/d

A 20mg en 2S, máx 60mg/d

5mg X2-3 c/3-5d, máx 60mg/d

50-100mg/d

10-60mg/d

5-10mg x3

Tx. otros síntomasTrastorno Fármaco Dosis inicial Incremento

dosisRango Tx.

Insomnio Trazodona

Hidrato de cloral

Melatonina

25mg x1

500mg x1

3mg x1

25mg c/3-5d

500mg c/5-7d

Hasta 12mg/d

50-200mg PM

500-1500mg PM

3-12mg PM

Sx. piernas inquietas

Trast. de mov. periódico de extremidades

Carbidopa-levodopa

Pergolide

Pramipexol

Gabapentina

25/100, CR 25/100

0.05mg x1

0.125mg x1

100mg x1

A 2 tabs en 1S

0.05mg c/2-3d

0.125mg c/2-3d

100mg c/2-3d

1-2 tabs/d

0.15-0.75mg PM

0.25-0.75mg PM

300-1200mg PM

Somnolencia diurna

Metilfenidato

Anfetamina / Dextroanfetamina

Modafinilo

2.5mg AM

5mg AM

100mg AM

2.5-5mg c/3-5d x2

5mg c/7d x1-2 máx 25mg/d

100mg c/S, máx 400mg AM

5mg AM-30mg x2

5mg AM-20mg x2

100-400mg x1

Tx. otros síntomasTrastorno Fármaco Dosis inicial Incremento

dosisRango Tx.

Trast. conductual del REM

Clonacepam

Melatonina

0.25mg X1

3mg x1

0.25mg c/7d, máx 400mg x1

3mg c/3-5d, máx 12mg x1

0.25-1mg PM

3-12mg PM

Psicosis Donepezilo

Rivastigmina

Galantamina

Risperidona

Olanzapina

Clozapina

Quetiapina

Valproato

CBZ

5mg x1

1.5mg x2

4mg x2

0.5mg x1

5mg x1

12.5mg x1

25mg x1

125mg x1

100mg x1

A 10mg x1 en 4S

1.5mg x2 c/4S, máx 6mg x2

4mg x2 c/4S, máx 12mg x2

0.5mg x2 c/7d

5mg x2 c/7d

12.5mg c/2-3d

25mg c/3d

125mg x2 c/3-7d

100mg x2 c/3-7d

5-10mg x1

1.5-6mg x2

4-12mg x2

0.5mg x1.5mg x2

5mg x1-10mg x2

25mg x1-50mgx3

25-400mg x1

250mg x1-500mg x3

200mg x1-200mg x3

Tx. bajo investigación.

• AINEs.– Indometacina.

• Eficaz pero poco tolerado.

• Esteroides (PDN).– Mayor riesgo que beneficio.– Empeoramiento de los síntomas conductuales.

• COX-2– Buena tolerancia.– Beneficio no demostrado

Tx. bajo investigación.

-amiloide procesado por proteasas.– Proteasa secretasa: procesa fragmentos

no-amiloideos.– Proteasa y secretasas: procesan

fragmentos amiloideos.• Blanco de Tx.

Tx. bajo investigación

• Inmunoterapia.– Schenk et al. ratones transgénicos sobre-

expresan forma mutante APP.– Inmunización v/s -amiloide al nacimiento:

• Disminuye riesgo de desarrollo de la placa -amiloide.

• Reduce la progresión de la enfermedad.• Regresión del proceso patológico.• Efectos colaterales.

A favor de TRH

• Experimentales de ciencias básicas. • Observacionales.• Casos y controles*,**.

– HR global 0.80 (95% CI, 0.56-1.16).

*Henderson VW et al. Arch Neurol 1994;51:896-900.

**Waring SC et al. Neurology 1999;52:965-70.

A favor de TRH

• Transversales*.

• Dos meta-análisis.– Reducción riesgo 29 y 34%**,***.

*Steffems DC et al. J Am Geriatr Soc 1999;47:1171-5.

**Yaffe K et al. JAMA 1998;279:688-95.

***Nelson HD et al. JAMA 2002;288:872-81.

A favor de TRH

• Prospectivos*-******.– HR global 0.48 (95% CI, 0.29-0.81).

*Kawas C et al. Neurology 1997;48:1517-21.

**Baldereschi M et al. Neurology 1998;50:996-1002.

***Tang MX et al. Lancet 1996;348:429-32.

****Jacobs DM et al. Neurology 1998;50:368-73.

*****Matthews K, et al. J Am Geriatr Soc 1999;47:518-23.

******Cauley JA et al. Am J Obstet Gynecol 1990;163-1438-44.

A favor de TRH• Deficiencia: no aleatorizados*,**.• Variabilidad en:

• Tamaño de la muestra.• Tipo de población.• Edad.• Estilos de vida y estado socioeconómico.

– Estudios ajustados a edo. socioeconómico: no beneficio.– TRH no da salud, más bien mujeres saludables y menos

deprimidas usan TRH

• Nivel educacional.• Otros factores demográficos.

*Hogervorst E et al. Neuroscience 2000;101:485-512. **LeBlanc Es et al. JAMA 2001;285-1489-99.

A favor de TRH

• Variabilidad en:• Método de obtención de la información.• Ruta de admon. del estrógeno.• Duración del Tx.• Tipo de evaluación del deterioro cognoscitivo.

*Hogervorst E et al. Neuroscience 2000;101:485-512. **LeBlanc Es et al. JAMA 2001;285-1489-99.

En contra de TRH

• Prospectivos no muestran mejoría en EA establecida.– Argumento: daño establecido ya no es

reversible*-***.

*Henderson VW et al. Neurology 2000;54:295-301.

**Mulnard RA et al. JAMA 2000;283:1007-15.

***Wang PN et al. Neurology 2000;54:2061-6.

En contra de TRH

• Prospectivos de protección no han mostrado beneficio*-****.

*Matthews K et al. J AM Geriatr Soc 1999;47:518-23.

**Cauley JA et al. Am J Obstet Gynecol 1990;163:1438-44.

***Barret-Connor e et al. JAMA 1993;269:2637-41.

****Brenner DE et al. Am J Epidemiol 1994;140:262-7.

En contra de TRH

• Metaanálisis.– Protección 29%, sin embargo atribuida a

resolución de síntomas de menopausia y no a la cognición per se*.

• Aleatorizados.– WHIMS ** (WHI).

*Yaffe K et al. JAMA 1998;279:688-95.

**Shumaker SA et al. JAMA 2003;289:2651-62.

WHI• Women´s Health Initiative*.

– 16,608 M.– 50-79a.

• Planeado para 8.5a.• Suspendido a los 5.6a.

– 8 julio 2002.– Riesgos de TRH sobrepasaba a beneficios.– Riesgos: por c/10,000 personas con TRH al año.

• Eventos coronarios: 7• TEP: 8• EVC: 8• CA mama invasivo: 8.

– Beneficios:• 6 menos casos de CA colon y 5 Fx cadera.

– 19 eventos más. *JAMA 2002. 288:321-33.

WHIMS

• Women´s Health Initiative Memory Study.– 39-40 centros.

• 28 mayo 1996 a 13 diciembre 1999.• Incidencia de demencia* y alt. cognoscitiva

leve**.• Estrógenos + progestina v/s placebo.

– 0.625mg estrógeno equino conjugado.– 2.5mg acetato de medroxiprogesterona

• Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

• >65a. *Shumaker SA et al. JAMA 2003;289:2651-62.

** Rapp SR et al. JAMA 2003;289:2663-72.

WHIMS

• El estudio aleatorizado sobre los efectos de TRH en demencia y alt. cognoscitiva leve:– Más grande.– Más detallado.– Mejor seguimiento.– Riguroso.

*Shumaker SA et al. JAMA 2003;289:2651-62.

** Rapp SR et al. JAMA 2003;289:2663-72.

WHIMS

• Elegibles: 4894.

• Sin demencia: 4532 (92.6%).

• TRH: 2229.

• Placebo: 2303.

• Tiempo entre aletorización y último (3MSE): 4.05 (1.19)a.

*Shumaker SA et al. JAMA 2003;289:2651-62.

** Rapp SR et al. JAMA 2003;289:2663-72.

3MSE: Modified Mini-Mental State Examination3MSE: Modified Mini-Mental State Examination

WHIMS

• Subgrupos: 10.– No diferencia estadísticamente significativa.– EA: TRH 20 (50%), placebo 12 (57.1%).– Vascular: TRH 5 (12.2%), placebo 1 (4.8%).

• EVC: 75.– TRH: 39.– Placebo: 36.– Sólo 1: Dx. demencia probable.

*Shumaker SA et al. JAMA 2003;289:2651-62.

WHIMS: subgrupos demencia

*Shumaker SA et al. JAMA 2003;289:2651-62.

WHIMS

• TRH: riesgo de demencia probable.

• TRH: no previene la alt. cognoscitiva leve.

• Riesgo de TRH sobrepasa a beneficios.

*Shumaker SA et al. JAMA 2003;289:2651-62.

** Rapp SR et al. JAMA 2003;289:2663-72.

“Be not the first by whom the new is tried, not be the last to throw the

old aside”.

Thomas Carlyle,

“Sartor resartus est”

Corea de Huntington.

Huntington.

Corea de Huntington.

• Enf. neuro-degenerativa progresiva.

• Prevalencia: 5-10/100,000*.

• Incidencia: 1-4/ 1millón/a.

*Walker, 1981; Folstein, 1987.

Corea Huntington.

• Patología.– Pérdida neuronal estriado

(caudado/putamen). • Atrofia caudado: cola---mediodorsal---ventrolat. • Atrofia putamen, corteza, hipotálamo, tálamo.

– Menos intensa.

• Respeto de interneuronas y terminales af.• Alt. ef. estriatales (neuronas “medium spiny”).

– Disminución GABA.– Somatostatina y dopamina: nls.

Corea Huntington.

• Fisiopatología.– Afección temprana de vía indirecta (proyección

de estriado a GPe).• Aumento de excitación de neocorteza: corea.

– Afección tardía de vía directa (proyección de estriado a GPi y SNpr).

• Rigidez.

G. basales en Corea de Huntington

Corea Huntington.

• Clínica.– Síntomas: cognoscitivos, motores y conductuales*. – Inicio entre 35 y 45a.

• Formas juveniles más por herencia paterna.• Inicio insidioso.

– Incoordinación motora progresiva. – Corea en cara, tronco, cuello, extremidades.

• Amplios, involuntarios, tipo sacudida.• En <20a: menos prominentes.

– Alt. movs. oculares rápidos.– Bradicinesia y distonía.

• Más en jóvenes. – Ocasionalm. predomina rigidez x alt. vía indirecta y directa.

– Disartria, disfagia. • Manifestación tardía.

– Alt. equilibrio.• Manifestación tardía.

*Cummings, 1995.

Corea Huntington.

• Clínica.– Sx demencial.

• Bradipsiquia, alt. organizar tareas complejas.• Alt. memoria.

– Preservan reconocimiento de personas y situación inmediata.

– Cambios personalidad. – Irritabilidad, ansiedad, depresión. – Paranoia e ilusiones: menos frec.

• Muerte x complicaciones inmovilidad. – En 15-30a.

Corea Huntington.• Genética.

– Autosómica dominante.• Penetrancia casi completa.• Afección 50% familiares con el gen.

– Promedio edad de inicio: 35-45a (rango 2-80a).– Herencia paterna y materna.

• Herencia paterna: 80% de los casos de inicio <20a.– Fenómeno de anticipación.

» Aparación generacional c/vez más temprana.

– Afección heterocigota y homocigota.• Clínica similar.

– Un cromosoma no afectado no protege.

– Mutaciones de novo.• Especialm. en portadores de “alelos intermedios”.

Corea Huntington.• Genética.

– Mutación gen IT15, Cr. 4p* (cerca del final del brazo corto).

• Contiene al trinucleótido CAG**.– Expansión nl: 9-34, Cr. 19. – Corea Huntington: 40-100.

» El # de repeticiones correlaciona con la edad de inicio.

» Mayor correlación en inicio en <30a.– Alelos intermedios: 35-39.

» Algunos des. la enf. a edad avanzada, otros sin afección.

*Huntington´s Disease Collaborative Research Group, 1993.

**También en ataxias espino-cerebelosas hereditarias y enf. de Kennedy (rara hereditaria, alt. motoneuronas.

Corea Huntington.

• Vulnerabilidad selectiva.– Gen IT 15.

• Codifica una proteína Huntingtina.– 10 kilobases, 348,000d, 3144 AA.– Esencial para función cel. nl.

» Ratón knock-out de huntingtina: muerte en etapa embrionaria.

– Terminación 5: codifica glutamina – CCG: codifica: prolina.– Mutación: “ganancia en función”.

• Expresión en cerebro, páncreas, intestino, músculo, hígado, suprarrenal, testículo.

– Pese a que estriado es más afectado, la expresión del RNAm del gen IT 15 es similar en todo el cerebro.

Corea Huntington.

• Vulnerabilidad selectiva.– Mecanismo metab. gralizada y excitotoxicidad.

• Personas delgadas. • Pble. alt. en cadena resp. mitocondrial.

– Inhib. complejo II cadena resp. mitocondrial sistémicos: lesiones en estriado similares a corea Huntington*.

• Ag. NMDA inyectado en estriado de animales: clínica similar a corea Huntington.

– Puede disminuir con antag. NMDA**.

• Vulnerabilidad sec. a cambios inherentes al estriado.– Disminución en capacidad oxidativa.

– Receptores glutamato.*Papel del uso de Coenz. Q en Tx.

**Papel de antag. NMDA en Tx.

Corea Huntington.

• Vulnerabilidad selectiva.– Hipótesis transcripcional.

• Func. anl de Huntingtina mutante: interfiere con transcripción génica.

Corea Huntington.• No hay Tx. que detenga la progresión.• Tx. sintomático.

– Depresión e irritabilidad: fluoxetina, CBZ.• Tricíclicos exacerban la corea por efecto anticolinérgico.

– Rigidez (formas juveniles): agonistas dopaminérgicos.– Psicosis, paranoia e ilusiones: antipsicóticos atípicos

(clozapina, quetiapina), CBZ.• Antipsicóticos típicos: empeoran la movilidad.• Antipsicóticos típicos y atípicos: empeoran la cognición.

– Alt. movs (corea): tetrabenacina, reserpina.• E. colat: hipotensión arterial, depresión.• Antípsicóticos: aumentan la rigidez e incoordinación motriz.

– Ansiedad y alt. movs: BZD.– Mioclonías o convulsiones: CLZ, AVP, otros AE.

Esclerosis lateral amiotrófica

Lou Gehrig

Lou Gehrig

Stephen W. Hawking

Stephen W. Hawking

ELA.• Enf. de Lou Gehrig.• H:M 1.5:1. • Alt. motoneuronas asta ventral, tallo cerebral y

corticales (céls. piramidales Betz, capa V). – Casos familiares: alt. columna Clarke y cuernos

dorsales pueden afectarse.

• Esporádica: 90%.– Autoinmune.– Excitotoxicidad.

• Recaptura glutamato anl: elevación glutamato LCR.

– Toxicidad de radicales libres.– Infección viral.

ELA.

• Genética.– Casos familiares: 10%.– Autosómica dominante (principalm) y recesiva.– Mutación gen enz. superóxido dismutasa: SOD1.

• En 20% de casos familiares.• Alt. de un AA.• Más de 30 difs. alelos.• Ratón transgénico: degeneración progresiva de

motoneuronas. • Acción nl: catabolismo de radicales libres.• “Ganancia de función”: toxicidad.

– Disminuye la actividad enz. en médula y LCR.

ELA.• Clínica.

– Enf. progresiva y fatal.– Debilidad.

• Progresiva, rápida. – Sx. neurona motora sup.

• Espasticidad – En “navaja”.

• REMs aumentados.• Aumento tono flexor MsTs y extensor MsPs.

– Sx. neurona motora inf.• Atrofia músc.

– “Mano cadavérica”• Fasciculaciones.

– Disartria, disfagia. – Compromiso resp. – Sin alt. oculomotriz, sensitiva, cognitiva, autonómica.

• Muerte x compromiso resp. y neumonía. – En 2-3a.

ELA.• Tx.

– Riluzol (Rilutek). • Acción presináptica.

– Inhib. liberación glutamato.• Acción postsináptica.

– Bloq. NMDA y kainato.– Inhib. canales Na+ voltaje dependiente.– Bloq. por toxina pertusis: interacción con GPCR no identificada.

• Absorción VO.• Unión PP: extensa.• Metab. hepático.

– CYP 450: hidroxilación, glucoronización. • T ½: 12hrs.• E. colat: náusea, diarrea, hepatoxicidad (elevación transaminasas).

– Monitorización periódica de transaminasas. • Útil en alt. bulbar, no en espinal.• Estudio 1000 pacientes aumentó 60d la sobrevida*.• Dosis: 50mg x2.

– 1hr antes o 2hrs después de alimentos.

*Lacomblez et al. 1996.

ELA.• Espasticidad.

– Produce dolor y reduce movilidad.– Aumento en el tono musc.

• Resistencia a mov. pasivo de una articulación, seguido de relajación súbita: fenómeno de “navaja”.

• Extensión MsPs, flexión MsTs.• Alt. coordinación de movs. finos.• Reflejo nauseoso hiperactivo.• Sec. a pérdida de la acción de vías desc. sobre motoneuronas.

– Hiperreflexia es el mecanismo espinal más simple que contribuye a la espasticidad.

» Sinapsis entre af. primarias Ia con motoneuronas: contracción y resistencia al mov.

» Colat. Ia sinapsis con interneurona Ia-acoplada que inhib. motoneuronas que inervan a antag. músc: contracción sin oposición.

» Neuronas piramidales suprimen reflejos espinales y motoneuronas por activar interneuronas inhibitorias: Neuronas piramidales usan glutamato.

» Vías rubro, reticulo, vestibuloespinal y catecolaminérgicas: espasmos generalizados por afección de las últimas dos.

ELA.• Tx. espasticidad.

– Baclofen (Lioresal). • Ag. GABA B. • Dosis: 5-10mg/d hasta 200mg/d.• E. colat: debilidad (disminuir dosis), sedación.

– Se puede administrar a través de cateter intratecal a espacio periespinal: disminuye sedación.

– Riesgo de depresión fatal del SNC.

– Tizanidina (Norflex).• Ag. 2.• Aumenta inhib. presináptica de motoneuronas.• Usado en ELA, EM, EVC.• Dosis: 2-4mg PM.

– Aumento gradual.

• E. colat: Somnolencia, astenia, mareo.

ELA.

• Tx. espasticidad.– BZD.

• CLZ.• E. colat: empeoran depresión resp.

– Dantrolene.• Acción directa en fibras musc.

– Alt. el flujo de Ca++ a través del retículo sarcoplmásmico.

• E. colat: hepatotoxicidad (monitorizar PFHs), exacerba debilidad musc.

– No útil en ELA.

– Útil en espasticidad por EVC y mielopatía; Tx. hipertermia maligna.

ELA.

• Antidepresivos (amitriptilina), oxibutinina, trihexifenidilo. – Disminuyen espasticidad y salivación en

formas bulbares.

• Antag. glutamato: en estudio.– Dextrometorfano, lamotrigina, AA de cadena

ramificada.

• Otros: factor de crec. neuronal.

Prospectos.

• Antag. glutamato.• Otros neuroprotectores difs. de vit. E, selegiline.• Transplante neuronal.• Terapia génica (Corea Huntington).• Inhib. síntesis -amiloide.