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DROGAS EN EL TRATAMIENTODE LA OSTEOPOROSIS
CONCEPTOS - RIESGOS - DUDAS CONCEPTOS - RIESGOS - DUDAS
2013Dr. Rodolfo Spivacow
ATENEO IDIM
PRINCIPALES DROGAS UTILIZADAS
Calcio
Vitamina D
Diuréticos
BisfosfonatosBisfosfonatos
SERM´s (Raloxifeno)
Ranelato de estroncio
Denosumab
Teriparatide
CALCIO
CALCIORequerimientos:
1) RDA: 700-1300 mg/d, para todas las edades. USA/2011
2) NHI: 1000 a 1500 mg/d en mujeres y hombres 2) NHI: 1000 a 1500 mg/d en mujeres y hombres
respectivamente, 1994
3) RNI (OMS/2001: > 1000 mg/d, en mayores de 50 años
3) GUÍAS (2012-Argentina): 1200 mg/d, después de los 50 años
Absorción Calcio: Carbonato y Citrato
Ca
urin
ario
mg/
día
–140
–120
–100
–80
p < 0.01C
a ur
inar
io m
g/dí
a
–80
–60
–40
–20
–0Carbonato Citrato
+ 50%
Heaney et al JA Coll Nutr 2001Martini L, 2002
60
80
100
AIC
Car
bo
nat
o
y C
itra
to
ABSORCION INTESTINAL DE CALCIOCON DIFERENTES SALES
Deficiente AIC
Normal AIC
0
20
40
60
AIC
Car
bo
nat
o
y C
itra
to
Ca++ Carbonato Ca++ Citrato
Heaney et al JA Coll Nutr 2001
50
60
70
PT
H (
mg/
L)
800 mg/d
Ca++
PTH e ingesta de Calcio
0
10
20
30
40
50
8 Horas reloj 24
PT
H (
mg/
L)
2400 mg/d
Absorción Fraccional de Calcio
20
25
30
%
0
5
10
15
20
1500 750x2 375x4
Suplementación de calcio
%
APORTEDE CALCIO ELEMENTO
Leche: 1 taza (200 ml) 243 mg
“ extra Ca 1 taza (200 ml) 280 mg
“ en polvo 2 cuch soperas 276 mg
Yoghur 1 pote (200 g) 233 mg
Yoghur supl 1 pote (120 g) 533 mg
Queso untable 3 cuch sop 27 mg
Queso fresco 30 gr 135 mg
Queso de máquina 3 fetas 290 mg
Queso de rallar 3 cuch soperas 230 mg
Programa SARA 2009
DOSIS MÁXIMAS TOLERADAS DE CALCIOEN ADULTOS, EN TODAS SUS FORMAS
2500 mg/día2500 mg/día(Calcio elemento)
European Commission, 1998
EN QUE MOMENTO SE DEBEN ADMINISTRAR
LOS SUPLEMENTOS DE CALCIO
Con las comidas. Motivos:
� Produce reducción en el oxalato urinario� Eleva la citraturia� Eleva la citraturia� Produce igual elevación de la calciuria que fuera de las comidas
� No cambios en el producto de actividad del OxCa
EN DEFINITIVA PRODUCEN MENOR RIESGO DE FORMAR CALCULOS RENALESY SON MEJOR TOLERADOS
Domrongkitchaiporn S. Kidney Int, 2004
EN DEFINITIVA PRODUCEN MENOR RIESGO DE FORMAR CALCULOS RENALESY SON MEJOR TOLERADOS
EN DEFINITIVA PRODUCEN MENOR RIESGO DE FORMAR CALCULOS RENALESY SON MEJOR TOLERADOS
EFECTOS ADVERSOSHABITUALES CON CALCIO
� Trastornos gastrointestinales
� Constipación
� Diarrea ocasional
� Falta de compliance
� Hipercalciuria en pacientes predispuestos
OTROS EFECTOSADVERSOS DEL CALCIO
1 ) Bolland et al. encuentran que los suplementos de calcio aumentan
el riesgo de IAM (RR: 1.31). El mecanismo podría ser por un
aumento en la acumulación de calcio en la pared vascular, que
se expresaría en tratamientos prolongados. Sin embargo se ha
constatado que muchos cuadros de IAM se observan tempranos constatado que muchos cuadros de IAM se observan tempranos
con el agregado de calcio. Media 3.6 años. Se calcula un aumento
del 25% en la aparición de IAM con el uso de calcio, no
acompañado de aumento de la mortalidad.
2) La asociación con vitamina D no reduce el riesgo
3) Este autor concluye que sólo deben indicarse en dietas bajas en
calcioBolland MJ, BMJ, 2010
OTROS EFECTOSADVERSOS DEL CALCIO
4) Un estudio finlandés, describe datos similares (IAM= 20%) en pacientes con
suplementos de calcio con o sin vitamina D vs no consumidores.
5) Sin embargo en dos estudios observacionales no se observó incremento en
el riesgo de IAM ni ACV con el uso de calcio dietario. Se concluye que la
diferencia podría estar relacionada con la utilización de suplementos.
6) Los suplementos de calcio aumentan los niveles de calcio sérico, aunque
dentro de valores normales. Estos modestos aumentos han sido
positivamente asociados con aumento del riesgo de IAM.
4) Pentti K et al. Maturitas 20095) Knox EG. Lancet 1973
Al-Delaimy WK, Am J Clin Nutr 20036) Foley RN, Am Heart J 2008
OTROS EFECTOS ADVERSOS DEL CALCIO
7) Otros 13 trabajos observacionales y 9 de investigación clínica
encontraron, utilizando suplementos de calcio, una asociación
con IAM, stroke y aparición de placas carotídeas.
8) Kuehn recientemente encontró una asociación entre 8) Kuehn recientemente encontró una asociación entre
suplementos de calcio, enfermedad cardiovascular y muerte
7) Downing L, Am J Health Syst Pharm 20138) Kuehn BM; JAMA 2013
Calcium and Vitamin D Intake and Mortality: Resultsfrom the Canadian Multicentre Osteoporosis
Study (CaMos)
Objetivo : determinar la asociación entre ingesta de calcio, vitamina D
y mortalidad, utilizando diferentes fuentes de ingreso.
Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013
Diseño : estudio de cohorte, multicéntrico longitudinal basado con un seguimiento
de 10 años (1995-2007).
Marco : 9.033 participantes.
Exposición : el ingreso total de calcio estuvo basado en productos lácteos,
alimentos no lácteos y suplementos y vitamina D (leche, yogur, y suplementos)
RESULTADOS: CALCIO Y MORTALIDAD
Table 2. Association Between Calcium Intake (Totaland by Source) and All-Cause Mortality Among Men andWomen in the CaMosCalcium Intake
Hazard Ratio (95% CI)Men Women
Total intake (per 500 mg) 0.99 (0.91,1.08) 0.95 (0.89,1.01)Total intake (per 500 mg) 0.99 (0.91,1.08) 0.95 (0.89,1.01)DietaryFood only (per 500 mg) 1.00 (0.90,1.10) 0.95 (0.87,1.03)Dairy only (per 500 mg) Nondairy only (per 500 mg) 1.23 (0.77, 1.96) 0.83 (0.47,1.48)SupplementalSupplement user 1.05 (0.83,1.32) 0.78 (0.66,0.92)Low dose, 500 mg 0.98 (0.75,1.28) 0.77 (0.63,0.93)Medium dose, 500–1000mg 1.32 (0.92, 1.91) 0.75 (0.59, 0.96)High dose,1000mg
Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013
RESULTADOS: CALCIO Y MORTALIDAD
El agregado de vitamina D ya sea en
productos lácteos o suplementos no modificó
Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013
productos lácteos o suplementos no modificó
el número total de muertes.
CONCLUSIONES: CALCIO Y MORTALIDAD
El uso de suplementos de calcio hasta 1000 mg/día en
mujeres se asocia con una reducción de la mortalidad. Esta
Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013
mujeres se asocia con una reducción de la mortalidad. Esta
asociación fue consistente con la ingesta de calcio en
general, tanto con productos lácteos o no lácteos y
suplementos.
CONCLUSIONES:CALCIO Y MORTALIDAD
La recomendación final es evaluar la ingesta de calcio y
vitamina D adecuadamente y cubrir las necesidades para
Langsetmo L, J Clin Endocrinol Metab 2013
sostener la salud ósea, considerando el uso de suplementos
cuando no se alcancen los valores convenientes.
A PESAR DE TODA LA EVIDENCIA EXISTENTE, NO HAY
HASTA EL PRESENTE, ESTUDIOS CONCLUYENTES
QUE CONFIRMEN EL AUMENTO DEL RIESGO
CONCLUSIONES FINALES SOBRE EL USO DE CALCIO
CARDIOVASCULAR, STROKE O AUMENTO DE LA
MORTALIDAD CON EL USO DE SUPLEMENTOS DE CALCIO
Y ES DUDOSO EL RIESGO CON
APORTE DIETARIO QUE NO SUPERE LAS DOSIS SUGERIDAS.
VITAMINA D
VITAMINA DRequerimientos:
1) RDA: 600 UI/d hasta los 70 años y 800 UI en > 71 años.Objetivo: 25 OHD: ≥ 20 ng/ml
2) OMS: recomienda valores de 25 OHD: ≥ 30 ng/ml, basados en:
a) Optima absorción de calcio en estos niveles de vitamina Da) Optima absorción de calcio en estos niveles de vitamina D
b) La PTH está suprimida con estos valores.
c) Menor tendencia a las caídas y fracturas
3) Chapuy MC (Osteoporosis Int,1997) , sugiere 25 OHD: 31 ng/ml
4) RNI (OMS/2001: 800 UI/día en mujeres y hombres sobre los 50 años
5) GUÍAS Argentinas (2012); 25 OHD: > 30 ng/ml
El ángulo en el cual el sol alcanza la tierra tiene un efecto
fundamental sobre el número de fotones UVB que alcanzan
la superficie de la tierra.
SOL Y VITAMNA D
Por eso cuando el ángulo está aumentado como ocurre
en invierno o temprano por la mañana o al final de la tarde,
muy poca síntesis de Vitamina D3 ocurre.
Holick MF. J Cell Biochem 2003.Webb AR, J Clin Endocrinol Metab 1988.
INDICACIÓN DE VITAMINA D1000 UI Vit D3
Holick MF,J Clin Endocrinol Metab 2010
1000 UI Vit D2
SUFICIENCIA
< síntesis cutánea
< ingesta VD
< absorción VD
< exposición al sol
INSUFICIENCIA
DEFICIENCIA(< 10 ng/ml?)
aumento PTH = pérdida ósea
Osteomalacia
Ocurre con concentraciones de 25 OH Vit D
INTOXICACIÓN CON VITAMINA D
VITAMINA D
> 375 ng/ml
Heaney RP, J Am Coll Nutr 2003.Vieth R. Am J Clin Nutr 1999.
Un protector solar de 15 absorbe el 99% de la radiación UVB, y por lo tanto cuando se aplica adecuadamente reduce la síntesis de vitamina D3 en la piel en un 99%.
Los afroamericanos con piel muy oscura tienen una protección natural
de alrededor de 15, por lo tanto, su capacidad para sintetizar vitamina D
VITAMINA D
de alrededor de 15, por lo tanto, su capacidad para sintetizar vitamina D en su piel se reduce tanto como un 99%.
Matsuoka LY, J Clin Endocrinol Metab 1987 .
VITAMINA D
El envejecimiento se asocia con una disminución de las concentraciones de 7-
dehidrocolesterol, el precursor de la vitamina D3 en la piel. Un hombre
De 70 a. de edad tiene un 25% de los 7-dehidrocolesterol de un joven adulto y
por tanto tiene un 75% reducida la capacidad para sintetizar vitamina D3 en la
piel
Holick MF, Lancet 1989 .
EFECTOS ADVERSOS CON VITAMINA D
MUCHOS ESTUDIOS SOSTIENEN QUE EL TRATAMIENTO DE
LA OSTEPOROSIS CON VITAMINA D UNICAMENTE, AUN EN
ALTAS DOSIS, NO REDUCE EL RIESGO DE FRACTURAS
Smith H, Rheumatology (Oxford). 2007Reid IR, JAMA. 2010Avenell A, Cochrane Database Syst Rev. 2009C. Turner, J Clin Endocrinol Metab 2013
EFECTOS ADVERSOS CON VITAMINA DCON VITAMINA D
EFECTOS ADVERSOSCON VITAMINA D
TOXICIDAD AGUDA
HIPERCALCEMIA
HIPERCALCIURIA 200 ng/ml de 25 OHD
SARCOIDOSIS: (Valores alrededor de 90 ng/ml)
NO SE DESCRIBEN COMPLICACIONES POR EXPOSICIÓN AL SOL
O CON VALORES DE 25 0HD 60 ng/ml
Ross AC, The National Academies 2011 .
EFECTOS ADVERSOSCON VITAMINA D
El riesgo de litiasis renal ha sido
observado en pacientes con la observado en pacientes con la
asociación de calcio + vitamina D
Jackson RD, N Engl J Med 2006
EFECTOS ADVERSOSCON VITAMINA D
EN PACIENTES CON LITIASIS RENAL Y DEFICIT DE
VITAMINA D, ES ÚTIL NORMALIZAR LOS NIVELES
DE 25 OHD, SIN EXCEDERSE Y CONTROLANDO LOS
VALORES DE LA CALCIURIA, CON EL FIN DE EVITAR
RECURRENCIAS
Leaf DE, Clin J Am Soc Nephrol 2012
EFECTO DEL APORTE DE VITAMINA D2 EN PACIENTES HIPERCALCIURICOSFR Spivacow, EE del Valle, V Paz Wasiuchnik, AL Negri
Instituto de Investigaciones Metabólicas, Buenos Aires, Argentina
150
200
250
300
Calciuria
Na urinario15
20
25
30
35
Inicial
Final
Spivacow FR, del Valle EE 2013
0
50
100
Inicial Final
Na urinario
0
5
10
25 OH colecalciferol
Calcemia Fosfatemia
Final
Conclusiones :la administración de ergocalciferol en pacientes con HI no aumenta la calciuria cuando se corrige el déficit de vitamina D, tanto en pacientes con LR o sin ella.
La dosis promedio de ergocalciferol administrada fue de 17.451 9.560 UI/semanaSeguimiento: 12.2 10 meses
TIAZIDASTIAZIDAS
TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIAMECANISMO DE ACCIÓN:
Los diuréticos tiazídicos inhiben el co-transportador
sodio-cloro (NCC) en el túbulo contorneado distal,
provocando hipocalciuria y son considerados el provocando hipocalciuria y son considerados el
tratamiento de elección para la hipercalciuria idiopática.
Recientemente Hye Ryoun et al. han sugerido que el
canal receptor TRPV5 es un determinante fundamental
en el efecto hipocalciurico crónico de las tiazidas.Costanzo LS, J Clin Invest 1974Hye Ryoun Jang, Med Sci 2009
TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIA
Algunos autores han informado que el aumento en la
excreción urinaria de calcio se asocia con una
disminución de la masa ósea y aumento del remodelado disminución de la masa ósea y aumento del remodelado
en pacientes con litiasis renal. Por lo tanto, la reducción
de la calciuria podría evitar esta pérdida de masa ósea y la
aparición de fracturas.Giannini S, Clin Nephrol 1998Borghi L, J Urol 1991Preminger GM, J Urol 1987
PACIENTES HIPERCALCIURICOS
Relación DMO columna lumbar/años de litiasis renal
Zanchetta, del Valle, Spivacow, Nephron, 1996
OTROS EFECTOS DE LAS TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIA
Estudios histomorfométricos han demostrado una
reducción en la resorción ósea con el uso de tiazidas.
Los marcadores de resorción (N-telopéptido) y de Los marcadores de resorción (N-telopéptido) y de
formación (osteocalcina) mostraron disminuciones
estadísticamente significativas, sobre todo en los primeros
6 meses de terapia, lo que es consistente con un efecto
antiresortivo. Steiniche T, APMIS. 1989
OTROS EFECTOS DE LAS TIAZIDAS EN HIPERCALCIURIARecientemente se encontró que los osteoblastos de humanos
y de ratas también expresan NCC, lo que sugiere que estas células
formadoras de hueso podrían ser un objetivo adicional de las tiazidas.
Las tiazidas no afectarían la proliferación de los osteoblastos
sino que directamente estimularian la diferenciación de los mismos.
La conclusión de este trabajo fue demostrar que las tiazidas directamente
estimulan la diferenciación osteoblástica y la mineralización ósea
independiente de su efecto renal. Dvorak MM, Am Soc Nephrol 2007
TIAZIDAS – LR - HI - HUESOTIAZIDAS – LR - HI - HUESO
Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013
OBJETIVOSEvaluar con el uso de tiazidas, la respuesta de la
calciuria en mujeres con LR hipercalciúrica, por
tiempo prolongado
Considerar la modificaciones esqueléticasConsiderar la modificaciones esqueléticas
Analizar diferentes marcadores bioquímicos
Determinar la presencia de efectos adversosSpivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013
MATERIAL Y MÉTODOS
Se incluyeron 52 mujeres con litiasis renal e HI, edad: 49.3
± 12.0 años, peso: 59.2 ± 8.9 Kg y IMC: 23.6 ± 2.9 Kg/m2.
Todas presentaron función renal normal, no hubo Todas presentaron función renal normal, no hubo
diagnóstico de HPP, mala-absorción o acidosis reno-tubular.
Ninguna recibió medicación que pudiera afectar el
metabolismo P/Ca previamente .Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013
LABORATORIO
Determinaciones
en sangre
Determinaciones en
orina de 24 hs
Calcemia Calcio
Fosfatemia Creatinina
Creatinina Sodio
GlucosaGlucosa
Colesterol total
Acido úrico
Potasio
Fosfatasa alcalina (FAL)
FAL ósea
CTX (β crosslaps)
25 OH D
Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013
DEFINICIÓN
Consideramos Hipercalciuria Idiopática a:
Excreción de calcio superior a 220 mg/24 hsó
4 mg/kg/peso4 mg/kg/peso
Osteoporosis fue definida por DXA de acuerdo a los criterios de la OMS
Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013
MATERIAL Y MÉTODOS
Todas realizaron DXA de columna lumbar y cuello de fémur en equipo Lunar.
Los datos de laboratorio recogidos, fueron:
- Basales- Basales
Tiempo de seguimiento: 68.5 52.7 meses
- Durante el seguimiento
- Próximos a los estudios de DXA
Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013
RESULTADOS
RESPUESTA CALCIURIA
Orina
24 hs
Basal
(n = 52)
Meses
68.5 ± 52.7 %
p
Calcio (mg) 298.0 ± 71 182.3 ± 58 - 38 < 0.001
Cambios en el calcio y sodio urinarios con tiazidas
Calcio (mg) 298.0 ± 71 182.3 ± 58 - 38 < 0.001
Ca / Kg 5.0 ± 1.1 3.1 ± 1.1 - 38 < 0.001
Sodio (mEq) 152.9 ± 74 141.9 ± 55 - 7.2 NS
Dosis promedio HCT + Amiloride: 25.8 ± 11.6 and 3.75 ± 2.5 mg respectivamente
Spivacow FR, Negri AL, del Valle EE, 2013
CALCIURIA BASAL Y FINAL
Subgrupo I: 25 mujeres premenopáusicas , seguimiento: 74.9 ± 51 meses
Subgrupo II: 27 mujeres postmenopáusicas, seguimiento: 62.6 ± 54 meses
Osteoporosis: 12 mujeres (del total de 52), seguimiento: 75.9 ± 53 meses
300
350
p<0.001
Edad (años): 39.7 ± 8.8 58.1 ± 6.5 57.4 ± 10
0
50
100
150
200
250
300
BasalFinal
Subgrupo I Subgrupo II Osteoporosis
p<0.001
p<0.001
mg/24 hsp<0.001
RESPUESTA DENSITOMÉTRICA
BMD
gr/cm2
Columna
Lumbar
basal
Columna Lumbar
Final p
C. Femoral
basal
C. Femoral
Final p
Subgrupo I
(n = 25) 1.102 ± 0.136 1.075 ± 0.281 NS 0.880 ± 0.126 0.893 ± 0.122 NS
Subgrupo II
(n = 27) 0.930 ± 0.187 0.969 ± 0.166 NS 0.744 ± 0.105 0.758 ± 0.102 NS
Osteoporosis
(12) 0.796 ± 0.120 0.872 ± 0.099 < 0.05 0.676 ± 0.084 0.706 ± 0.10 NS
Total pacientes
(n = 52) 1.012 ± 0.184 1.021 ± 0.163 NS 0.806 ± 0.133 0.818 ± 0.129 NS
TIAZIDAS EFECTOS ADVERSOS
-Astenia, calambres musculares
- Hipotensión
- Impotencia sexual
- Hiperuricemia (raramente aparición de gota)
- Hipopotasemia hipocitraturia
- Hipertrigliceridemia, hiperglucemia
- Hipomagnesemia
LaCroix AZ, Ann Intern Med. 2000
TIAZIDAS EFECTOS ADVERSOS
Hipopotasemia severa con aparición de arritmias ventriculares en
ocasiones severas (aún utilizando retenedores de K, como el amiloride).
Hiponatremia severa: Las tiazidas bloquean la reabsorción de solutos en
los sitios de la nefrona que participa en la dilución de la orina, lo que implica
un riesgo de hiponatremia, sobre todo en pacientes que beben grandes
cantidades de líquidos hipotónicos.
Alastair JJ, NEJM 1998
TIAZIDAS EFECTOS ADVERSOS
Ratas que recibieron tiazidas en forma crónica, mostraron lesiones
sutiles glomerulares caracterizadas por fibrosis periglomerular y
formación de pliegues y engrosamiento de la membrana basal.formación de pliegues y engrosamiento de la membrana basal.
Se atribuye el origen a isquemia glomerular por el uso crónico y por
lo tanto no estarían indicadas en pacientes con enfermedad renal
crónica.
Reungjui S, Kidney Int 2007
BISFOSFONATOS
EFECTOS ADVERSOS CON BISFOSFONATOS
FRECUENTES POR VÍA ORAL
Esofagítis
Gastrítis/ulceraGastrítis/ulcera
Poliartralgias
Sind. Pseudogripal
Fiebre
Mialgia
EFECTOS ADVERSOS CON BISFOSFONATOS
OTROS EFECTOS POR VÍA ORAL
Linfopenia (Adami S, Calcif Tissue Int 1987)
Hipocalcemia
IrítisRaras (Watts NB, J Clin Endocrinol Metab 2010)
Irítis
Osteonecrosis mandibular (1/10.000 Australia a 1/160.000 en el
(menos del 1% por vía oral) mundo)1
Fibrilación auricular Discutida (Abrahamsen B, J InternMed 2009)
Fractura atípica femoral (Lenart BA, NEJM 2008 - Odvina CV, Clin
Endocrinol 2009)
1 Watts NB, J Clin Endocrinol Metab 2010
EFECTOS ADVERSOSCON BISFOSFONATOS
FRECUENTES POR VÍA INTRAVENOSA
Fiebre (puede llegar a 39º C)
Dolores osteoarticulares (pueden ser severos)
Síndrome pseudogripalSíndrome pseudogripal
Se observó en el 55% de los pacientes que usaron
Ac. zoledrónico endovenoso
Wimalawansa SJ, Hypercalcemia of Malignancy 1995Anastasilakis AD, Bone 2012
Estos cuadros suelen durar 2 a 3 días y son preveni dos o
atenuados con el uso de acetominophen
EFECTOS ADVERSOS CON BISFOSFONATOS
MECANISMOS DE FASE AGUDA
- Aumento de proteína C reactiva (PCR)
Dicuonzo G, J Interferon Cytokine Res 2003
- Linfopenia
- Aumento de IL6
- Aumento del factor de necrosis tumoral FNT
EFECTOS ADVERSOS CON BISFOSFONATOS
OTROS EFECTOS POR VÍA INTRAVENOSA
Osteonecrosis de mandibula (5% en osteoporosis y Paget)
Fibrilación auricular
Fractura atípica femoral
1 Watts NB, J Clin Endocrinol Metab 2010
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
La definición ampliamente aceptada requiere la
presencia de exposición ósea en la región presencia de exposición ósea en la región
maxilofacial durante al menos 8 semanas en ausencia
de radiación de mandíbula.
Khosla S, J Bone Miner Res 2007
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
El hueso de la mandíbula y el maxilar son sometidos a altos niveles de estrés
mecánico, tienen una rica irrigación en particular en el compartimiento
intracortical, exhiben un mayor remodelado óseo que otros sitios esqueléticos. intracortical, exhiben un mayor remodelado óseo que otros sitios esqueléticos.
El hueso de la mandíbula también difiere en otros aspectos del esqueleto,
presentando osificación intramembranosa en lugar de endocondral. Por otro
lado, hay evidencias de regulación específica en los sitios de formación
osteoblástica y osteoclástica y de su actividad.
Everts V, Ann N Y Acad Sci 1999
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
Por último, la boca está fuertemente colonizada
por una variedad de microorganismos patógenos por una variedad de microorganismos patógenos
que pueden entrar en contacto con el hueso si se
rompe la barrera de la mucosa.
Compston J, Osteoporos Int 2011
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
Puede ocurrir con cualquier bisfosfonato, la incidencia podría
variar en función de la potencia, la frecuencia, dosis y vía de
administración. Hasta ahora, no hay una causa-efecto demostrada
con el uso de bifosfonatos y ONM en pacientes sin cáncer.
Wimalawansa SJ, Endocr Pract 2008
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
Hallazgos Radiográficos:
Normal en estadíos tempranos.
Engrosamiento del ligamento periodontal.
Hueso con patrón moteado.Hueso con patrón moteado.
Área radiolúcida pobremente definida.
Fracturas patológicas.
TAC:
Destrucción ósea cortical
Woo S. 2006
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
Factores de riesgos dentales: se observa en la mayoría de los casos
�Enfermedad periodontal
�Extracciones dentales
�Infección oral actual o pasada
�Trauma causado por prótesis dentales, implantes, procedimientos en general
y tratamientos de conducto fallidos con infección periapical.
Compston J, Osteoporos Int 2011
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
Factores de riesgo sistémicos
�Enfermedad maligna (Ca de mama el más común,
mieloma múltiple y Ca de próstata)mieloma múltiple y Ca de próstata)
�Quimioterapia
�Uso prolongado con glucocorticoides
�Diabetes
�Edad avanzada.
Compston J, Osteoporos Int 2011
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
Tipo y dosis de bifosfonato:
Toma de bisfosfonatos orales durante más de 3 años (rango de 3,3-10,2 años)
Mayor riesgo en pacientes que recibieron ácido
zoledrónico.
Mediana de duración del tratamiento: 22 a 39 meses.
Bamias A. 2005
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
De Hardin MD, University of Iowa
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
FISIOPATOLOGÍA: no aclarada
La mayoría de los casos de ONM presentan:
deterioro de la inmunidad, inhibición de la
angiogénesis, evidencia microbiológica de
osteomielitis y dudosa evidencia de osteonecrosis.
Wimalawansa SJ, Expert Opin. Drug Saf 2008
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
FISIOPATOLOGÍA: no aclarada
�Supresión del recambio óseo
�Apoptosis de osteocitos
�Acumulación de microfracturas causadas por
altas dosis de bisfosfonatos IVWoo SB, Ann Intern Med 2006Mashiba T, J Bone Miner Metab 2005Plotkin LI, J Clin Invest 1999
OSTEONECROSIS DE MANDIBULA (ONM)
HISTOLOGÍA:
�Células multinucleadas en tejido perinecrótico
�Aumento del número de osteoclastos
�Aumento de la resorción ósea.
Lesclous P, Bone 2009
FRACTURA ATÍPICA FEMORAL
FRACTURA ATÍPICA FEMORAL
Se producen en la región subtrocantérea o diafisaria del fémur y tienen
un patrón transversal u oblicuo. Suelen producirse después de un
traumatismo mínimo, a menudo precedido por dolor prodrómico, que
puede ser de varios meses de duración y son bilaterales en casi 50%
de los casos.
Se observa engrosamiento cortical con frecuente rotura medial y
retardo en la curación.
Shane E, J Bone Miner Res 2010
FRACTURA ATÍPICA FEMORAL PATOGÉNESIS:
El elemento clave en el desarrollo de la fractura
sobre el hueso más grande y fuerte del organismo
es la inhibición sostenida del remodelado óseo, es la inhibición sostenida del remodelado óseo,
provocado por drogas antiresortivas potentes
como los bisfosfonatos o el denosumab
B. Ettinger, Bone 2013Compston J, Osteoporos Int 2011Henry DH, J Clin Oncol 2011
FRACTURA ATÍPICA FEMORAL
Negri AL, Spivacow FR, Clin Cases Miner Bone Metabol ism. 2012
FRACTURA ATÍPICA FEMORAL PATOGÉNESIS:La inhibición del recambio óseo produce cambios en el hueso que alteran la calidad del material y afectan la función mecánica.
A nivel submicroscópico, la supresión del remodelado A nivel submicroscópico, la supresión del remodelado permite sobre las fibrillas del colágeno, el agregado continuo de enlaces no enzimáticos que reducen la plasticidad del colágeno y esto contribuye a la reducción de la resistencia ósea.
Además, cambios adversos en la estructura cristalina de la hidroxiapatita aumentan la fragilidad de colágeno.
B. Ettinger, Bone 2013
FRACTURA ATÍPICA FEMORAL PATOGÉNESIS:
A nivel microscópico el bajo remodelado óseo produce sobre la matriz
ósea, una completa mineralización de las osteonas del hueso cortical
resultando en una microestructura del hueso más homogénea.
Tanto la fragilidad como la pérdida de la heterogeneidad permiten una
mayor progresión de grietas microscópicas que pueden ocurrir con la
actividad física habitual.
Además, el mecanismo de reparación de estas grietas por BMU parece
estar suprimido preferentemente por el uso de bisfosfonatos.
B. Ettinger, Bone 2013
FRACTURA ATÍPICA FEMORAL PATOGÉNESIS:
No es necesario tener acumulación de muchas grietas para producir una
FAF, sólo una que progrese sin detenerse por no contar con los
mecanismos de protección del hueso puede penetrar a través de un
medio ambiente homogéneo
La línea de fractura transversal recta es un indicador de la progresión
lenta de una "grieta madre" y el fracaso de los mecanismos habituales
para impedir el crack.
B. Ettinger, Bone 2013
OTROS EFECTOS ADVERSOS POCO FRECUENTES
Zoledronic acid-induced transient hepatotoxicity in a patient
effectively treated for Paget’s disease of bone
S. A. Polyzos & J. Kountouras & A. D. Anastasilakis &
I. Litsas & M. Kita & G. Arsos & E. Moralidis & E. Terpos. Osteoporos Int 2011I. Litsas & M. Kita & G. Arsos & E. Moralidis & E. Terpos. Osteoporos Int 2011
Un día después de la infusión, serum aspartato aminotransferasa
(AST), alanino aminotransferasa (ALT), and gammaglutamil transferasa
(GGT) se incrementaron por 8.1, 6.7 y 6.7 veces respectivamente, comparadocon los valores basales.
El paciente se mantuvo asintomático y las transaminasas y la GGT se normalizaron 7 dias postratamiento.
No se realizó PB hepática resolviendose espontaneamente
BISFOSFONATOS Y RIÑÓN
Los bifosfonatos administrados rápidamente en altas dosis, han inducido en
modelos animales, una variedad de efectos adversos renales, desde esclerosis
glomerular a necrosis tubular aguda. Sin embargo, en las dosis en que se utilizan
para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica , los bifosfonatos orales
no han demostrado afectar negativamente los riñones, incluso hasta tasas de
filtrado glomerular de 15 ml / min (?).
Miller PD, Bone 2011
El ácido zoledrónico por vía intravenosa es seguro cuando la velocidad
de infusión es mayor a 15 min, aunque en el corto plazo (9-11 días
después de la infusión) un aumento de la creatinina sérica se observó en
BISFOSFONATOS Y RIÑÓN
después de la infusión) un aumento de la creatinina sérica se observó en
un pequeño subgrupo de pacientes en algunos trabajos. No se debe
aplicar con FG < 35 ml/min.
Miller PD, Bone 2011
BISFOSFONATOS Y RIÑÓN
Un caso de síndrome nefrótico fue reportado en un hombre de 36 años de edad,
afectado de osteoporosis idiopática cuatro meses después del inicio de
alendronato 70 mg/s por vía oral. El caso se resolvió espontáneamente con la
suspensión de la droga, luego de 40 días.
Una biopsia renal mostró: “34 glomérulos, 2 de los cuales fueron escleróticos. Los
capilares glomerulares estuvieron permeables y las membranas basales fueron
normales. Hubo un ligero aumento en la matriz mesangial y en l a celularidad .
El espacio intersticial, los tubulos y la vascularización no reveló anormalidades.
La inmunofluorescencia mostró un aumento de IgM en el mesangio , hallazgo
compatible con glomeruloesclerosis focal y segmentaria ”.
Yilmaz M, Osteoporos Int 2012
RANELATO DE ESTRONCIORANELATO DE ESTRONCIO
RANELATO DE ESTRONCIODroga demostrada en reducir el número de fracturas vertebrales y no
vertebrales.
Estudio SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention):
Reducción del 41% de Fx vertebrales en seguimiento a tres añosReducción del 41% de Fx vertebrales en seguimiento a tres años
Estudio TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis):
Reduccción del 39% de Fx vertebrales al cabo de 3 años
Reducción del 16% en Fx no vertebrales
Meunier PJ, N Engl J Med 2004Reginster JY, J Clin Endocrinol Metab 2005
RANELATO DE ESTRONCIO
Produce cambios relativamente modestos en los marcadores bioquímicos
y la histología del hueso. Gran parte del aumento de la DMO es debido a
el número atómico más alto del estroncio (Z 538) en comparación
con el calcio (Z 520). Si el 1% de átomos de calcio en la hidroxiapatita son
reemplazado por estroncio, las mediciones de la DMO se incrementan
en un 10%
Pors Nielsen S, J Clin Densitom 1999Blake GM, J Clin Densitom 2007
RANELATO DE ESTRONCIO
Por lo tanto, si suficiente estroncio está presente en el
hueso puede causar una sobreestimación, clínicamente
significativa de la DMO, en comparación con la verdadera significativa de la DMO, en comparación con la verdadera
masa del mineral óseo que se encontraría por el “patrón
oro del hueso” que es el estudio de cenizas del mismo.
Ho CP, Radiology 1990
RANELATO DE ESTRONCIO
Según metaanálisis recientes, la absorción intestinal de estroncio, es
del 25%.
Como la absorción del ranelato de estroncio es competitiva con el
calcio, los suplementos del mismo deben tomarse a horas
diferentes del día para evitar la reducción de la absorción del
estroncio. En forma similar los productos lácteos y derivados
también interfieren en la absorción y deben consumirse por lo menos
con 2 horas de diferencia. Apostoaei AI, Health Phys 2002
RANELATO DE ESTRONCIO
Estudios histológicos a 5 años muestran:
Un positivo efecto del ranelato de estroncio sobre la formación ósea
con una mayor superficie osteoblástica en pacientes tratados vs no
tratados y un mayor nivel de aposición mineral en hueso trabecular
y cortical.
El efecto sobre la resorción ósea consistió en una tendencia hacia
reducir las superficies erosionadas endosteales, endoóseas y
trabeculares.Blake GM; J Clin Densitom 2007
Effects of strontium on the quality of bone apatite crystals:a paired biopsy study in postmenopausal osteoporotic womenA. Doublier & D. Farlay & X. Jaurand & R. Vera &G. Boivin. Osteoporos Int 2013
Estudios histológicos a 3 años: (pacientes del estudio SOTI Y
TROPOS)
En diez biopsias apareadas, la cristalinidad aparente, la longitud, el En diez biopsias apareadas, la cristalinidad aparente, la longitud, el
ancho, espesor de los cristales, las distancias interplanares se
evaluaron por medio de difracción de rayos X al inicio y final del
tratamiento. Todos estos parámetros, no se vieron influidos por la
presencia de Sr y fueron similares en tratados y el grupo placebo
después de 36 meses de tratamiento
Effects of strontium on the quality of bone apatite crystals:a paired biopsy study in postmenopausal osteoporotic womenA. Doublier & D. Farlay & X. Jaurand & R. Vera &G. Boivin. Osteoporos Int 2013
Conclusión:
En general, la calidad de los cristales de apatita En general, la calidad de los cristales de apatita
ósea fueron mantenidos después de 36 meses de
tratamiento con ranelato de estroncio.
Doublier A, Osteoporos Intg 2013
RANELATO DE ESTRONCIO
EFECTOS ADVERSOS: estudios SOTI y TROPOS
(n=3352) (n=3317)
Nauseas 222 (6.6%) 142 (4.3%)Nauseas 222 (6.6%) 142 (4.3%)
Diarrea 219 (6.5%) 154 (4.6%)
Pérdida Mat fec 36 (1.1%) 6 (0.2%)
Cefalea 101 (3.0%) 79 (2.4%)
Dermatítis 69 (2.1%) 54 (1.6%)
Eczema 50 (1.5%) 40 (1.2%)
Dermatítis alérgica 33 (1.0%) 18 (0.5%)
Meunier 2004, Reginster 2005
RANELATO DE ESTRONCIOOTROS EFECTOS MENOS FRECUENTES:
En dos estudios en Fase 3 fue encontrado estar asociado con un
aumento en la incidencia anual de tromboembolismo venoso (TEV),
incluída embolia pulmonar (TEP). Este efecto se observó a más de 4 incluída embolia pulmonar (TEP). Este efecto se observó a más de 4
años y fue de aproximadamente 0,7%, con un RR de 1,42 (IC del 95%:
1,02 a 1,98, p = 0,036). La causa de este hallazgo es desconocida.
Blake GM, Clin Interventions Aging 2006
RANELATO DE ESTRONCIOOTROS EFECTOS MENOS FRECUENTES:
El ranelato de estroncio no es recomendado en pacientes con
enfermedad renal severa (tasa de filtración glomerular por debajo
de 30 ml/min). Los niveles plasmáticos de estroncio son mayores en de 30 ml/min). Los niveles plasmáticos de estroncio son mayores en
estos pacientes y se desconocen las consecuencias sobre la
seguridad ósea.
Blake GM, Clin Interventions Aging 2006
DENOSUMAB
DENOSUMAB
EFICACIA COMPARATIVA Y RIESGO RELATIVO DE FRACTURAS
Fx Ca CI95% Fx Vx CI95% Fx muñ eca CI95%
Alendronato 0.62 0.40–0.98 0.56 0.46–0.67 0.85 0.67–1.09 Alendronato 0.62 0.40–0.98 0.56 0.46–0.67 0.85 0.67–1.09
Risedronato 0.74 0.59–0.93 0.64 0.52– 0.78 0.68 0.43–1.07
Ranelato estroncio 0.85 0.61–1.19 0.62 0.55–0.71 1.00 0.74–1.36
Denosumab 0.60 0.37–0.97 0.32 0.26–0 .41 0.80 0.67–0.95
Jönsson B, Kanis JA, Osteoporos Int 2011NICE (2008)
Tratamientos a 5 años seleccionados de meta-analisis recientes
La incidencia de osteonecrosis mandibular en
pacientes con metástasis esquelética tratados con
denosumab parece ser similar a la de los bisfosfonatos.
DENOSUMAB Y ONM
denosumab parece ser similar a la de los bisfosfonatos.
ONM se produjo en 2% con denosumab y 1,4% con
ácido zoledrónico.
Compston J, Osteoporos Int 2011Henry DH, J Clin Oncol 2011
ONM parece ser poco frecuente en pacientes que reciben
denosumab por osteoporosis.
En el estudio FREEDOM de 7868 mujeres posmenopáusicas
DENOSUMAB Y ONM
tratadas durante 3 años, ONM no fue observada.
Sin embargo dos casos fueron reportados en el estudio
de extensión , en aquellas que se rotó de placebo a
denosumab.
Fizazi K, Lancet 2011McClung MR, Osteoporos Int 2013
DENOSUMAB Y ERC
El denosumab reduce las fracturas en pacientes con enfermedad
renal crónica. Sin embargo, en la práctica clínica, debido a la
posible presencia de enfermedad ósea adinámica en pacientes con
Jamal SA, J Bone Miner Res. 2011
severa enfermedad renal, el exceso en la reducción del recambio
óseo puede ser perjudicial, por lo que debe ser utilizado con
precaución.
DENOSUMAB: FREEDON TRIAL A 3 AÑOS
1) Aumento progresivo de la DMO (9.2% CL, 6% CT)
2) Reducción de Fx vertebrales (68%), Fx de cadera (40%) y
Fx no vertebrales (20%)
3) Marcada inhibición del remodelado óseo (CTX: - 72%, PINP
- 76%)
Cummings SR, NEJM 2009
DENOSUMAB: FREEDONSubgrupo de 209 mujeres estudiadas con QCT a 3 años:
� Aumento del 21.8% de la DMOv en Columna lumbar
� Aumento del 7.8% en cadera total
� Aumento del 5.9% en cuello de fémur
Conversión de hueso “cortical trabecularizado” en la superficie endosteal
a un hueso más compacto y denso con aumento del grosor cortical y
mejora consiguiente en la resistencia ósea
McClung MR, Zanchetta JR, Journal of Clinical Densi tometry: Assessment of Skeletal Health 2013
DENOSUMAB HISTOLOGÍA
Estudio FREEDOM:
1) Histología cualitativa sin cambios
2) Disminución de la superficie de erosión > 80%
3) Ausencia de osteoclasto > 50%3) Ausencia de osteoclasto > 50%
4) Doble marcado sólo en el 19% (vs 94% con placebo)
5) Reducción de la formación ósea en 97%
Reid IR, J Bone Miner Res 2010
DENOSUMAB HISTOLOGÍA
CONCLUSIONES:
� El denosumab produce una potente y prolongada
inhibición de la remodelación ósea
� Mantiene normal la microarquitectura
� No altera la mineralización ósea
� No afecta la formación de hueso lamelar
Reid IR, J Bone Miner Res 2010
DENOSUMAB
DUDA:
¿Si disminuye en forma marcada el remodelado y
no afecta la mineralización ósea cómo no afecta la mineralización ósea cómo
aumenta la densitometría?
DROGAS EN EL TRATAMIENTODROGAS EN EL TRATAMIENTODE LA OSTEOPOROSIS
CONCEPTOS - RIESGOS - DUDAS
Dr. Rodolfo SpivacowATENEO IDIMAgosto 2013
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