drogas e hígado farmacología clínica ucr-i semestre 2011 dr arias ortiz

Drogas e Hígado

Farmacología ClínicaUCR-I semestre 2011

Dr Arias Ortiz

Introducción

• Hígado rol central en la farmacocinética.• Sitio de biotransformación más importante.• Cambios:– Flujo sanguíneo hepático– Unión a proteínas– Eliminación biliar

• Fármacos eliminados por metabolismo y/ó por vía urinaria ó biliar

Introducción

• Efecto de primer paso:– Intestino delgado– Hígado– Mayor concentración enzimática– V.O-TGI-vena porta

• Flujo sanguíneo hepático:– 1,5 L/min– 25% arteria hepática– 75% vena porta

Introducción

Introducción

• Cirrosis y formación de nódulos de regeneración:– Alteración de la arquitectura hepática– Cortocircuitos porto sistémicos intra y extra

hepáticos.– Disminución de hepatocitos– Mayoría de manifestaciones clínicas de la HCE

Introducción

• Insuficiencia hepática:– Hipoalbuminemia– Aumento de la fracción libre de los fármacos– Alteración de la eliminación biliar de los fármacos

• Disfunción de otros órganos:– Riñón!

• Presencia de cirrosis determina la alteración de la eliminación hepática de los fármacos.

Drogas e hígado

• Objetivo:– Reducir reacciones adversas dependientes de la

dosis (Tipo A)– Antineoplásicos

• Toxicidad hepática:– Reacciones idiosincráticas (Tipo B)– Excepciones ACT, Izoniacida, MTX !

Introducción

• No existe marcador de aclaramiento hepático• Difícil predecir comportamiento

farmacocinético.• Indice de extracción hepática• Dos aspectos:– Biodisponibilidad– Aclaramiento

• Considerar AEC !

FarmacocinéticaAbsorción

• Gastropatía por hipertensión portal• Alteración de la permeabilidad intestinal• Retraso en el vaciamiento gástrico +

dismotilidad intestinal • En general la absorción no se ve severamente

afectada.

FarmacocinéticaDistribución

• Fraccción libre del fármaco:– Distribución en los diferentes tejidos– Hipoalbuminemia– Alteración cualitativa de la albúmina– Unión de la bilirrubina a las proteínas

• Aumento del volumen de distribución:– Estado hipervolémico

• Drogas hidrofílicas !• Dosis de carga*

Farmacocinética

• Eliminación:– Colestasis intra y extra hepática compromete

eliminación.– Daño y disfunción hepatocelular– HCE asociada a disfunción renal

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

• No existe parámetro de laboratorio

• Escala pronóstica de Child-Pugh no es precisa

• Clasificación según “manejo” hepático del fármaco

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

• Fármacos v.o:– Metabolismo intestinal– Hígado y riñón principales

• Determinantes:– Flujo sanguíneo hepático– Unión a proteínas– Actividad enzimática y de los transportadores

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

• Clasificación:

– Alto indice de extracción (>0,7)– Indice de extracción intermedio (0,3-0,7)– Bajo índice de extracción (<0,3)

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

• Fármacos con alto índice de extracción – Primer paso hepático extrae el ≥60%– Biodisponibilidad ≤ 40%

• Limitados por flujo sanguíneo• Disminución del Q sanguíneo hepático +

shunts portosistémicos• No contacto con los hepatocitos.• Aumento de la biodisponibilidad

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

• Fármacos de bajo índice de extracción :– Primer paso hepático extrae ≤ 30%– Biodisponibilidad ≥70%– Disminución del aclaramiento según tipo de

metabolismo hepático y unión a proteínas.

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

• Mayor compromiso de reacciones de fase I (CYP)– Modelo progresivo de disfunción hepática

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

• Fármacos de índice de extracción intermedia :– Primer paso extrae 30-60%

• Depende:– Flujo sanguíneo– Unión a proteínas– Actividad enzimática

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

• Fármacos con metabolismo y eliminación hepática exclusiva:

FarmacocinéticaAclaramiento hepático

Colestasis

• Altera actividad de algunos CYP

• Ajustes según niveles de Bilirrubina y fosfatasa alcalina

• Antineoplásicos

Aclaramiento renal

• Compromiso del FPR y de la TFG en HCE.• Niveles de Creat. Bajos:– Síntesis– Masa muscular

• Orina de 24 hrs con AEC• Ajuste de fármacos

Farmacodinamia

• Existen efectos farmacodinámicos independientes de las consecuencias farmacocinéticas.

• Fármacos:– Β-bloqueadores, diuréticos, opioides, ansiolíticos

y sedantes.

Farmacodinamia

• Sensibilidad aumentada:– Opioides– Benzodiacepinas

• Menor respuesta:– Diuréticos de asa– Β-Bloqueadores

• AINES:– IRA