dr. juan carlos hernández boluda hospital clínico universitario valencia

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y TRATAMIENTO

DE LOS SÍNDROMES HIPEREOSINOFÍLICOS DE LOS SÍNDROMES HIPEREOSINOFÍLICOS

Reunión Sociedad Asturiana Hematología y Hemoterapia

Marzo 2012

Dr. Juan Carlos Hernández Boluda

Hospital Clínico Universitario Valencia

EOSINOFILIA

Rothenberg M. N Engl J Med 1998

• Recuento normal: 0,2 – 0,8 x 109/L • Función:

– Regulación reacciones alérgicas, control infecciones parasitarias

HIPEREOSINOFILIAMANIFESTACIONES CLÍNICAS

– Hematológicas: anemia, trombopenia

– Cardíacas: disnea, angor, trastornos valvulares/eléctricos

– Cutáneas: urticaria, angioedema, eritema/pápulas/nódulos/úlceras

– Neurológicas: neurop. perif, ictus embólico, disfunción SNC

– Pulmonares: tos seca, infilt. pulmonares, derrame pleural

– Otras: sint. constitucional, esplenomegalia, diarrea, artromialgias

SINDROMES HIPEREOSINOFILICOSINCIDENCIA

Crane M et al. J Allergy Clin Immunol 2010

Incidencia estimada: ~1 caso x 1.000.000 hab/año

SINDROME HIPEREOSINOFILICO:PRESENTACIÓN CLINICA

Ogbogu P et al, J Allergy Clin Immunol 2009

ENDOCARDITIS DE LOEFFLER FASE INICIAL

Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004

Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004

CARDIOPATÍA: FASE TROMBÓTICA

Stone et al, Sem Oncol 2004

CARDIOPATÍA: FASE FIBRÓTICA

Leiferman & Gleich, J Allergy Clin Immunol 2004

GRANULOPOYESIS EOSINÓFILA

EOSINOFILIA: PATOGÉNESIS

Desregulación tirosincinasas

IL-5 GM-CSF IL-3IL-5

GM-CSF

LIBERACIÓN CITOCINASEOSINOPOYÉTICAS

ALTERACIÓN GENÉTICASERIE MIELOIDE

Eosinófilos policlonales

Eosinófilos clonales

CAUSAS DE EOSINOFILIA EN SANGRE

– Infección (parásitos, VIH)

– Reacciones a fármacos

– Alergias (asma, dermatitis atópica)

– Enf. autoinmunes (vasculitis, colagenopatías, sarcoidosis)

– Insuficiencia suprarrenal

– Neoplasias (adenocarcinomas, linfomas T y Hodgkin)

– Población anómala de linfocitos T en SP

EOSINOFILIA REACTIVA

EOSINOFILIA CLONAL

99%

EOSINOFILIA IDIOPATICA

Th2 Linfocito B• cambio isotípico IgE• activación policlonalIL-4, IL-13

Eosinófilos• diferenciación• activación• migración

IL-5

CD3

CD4

HIPEREOSINOFILIA: VARIANTE LINFOCITICA

EOSINOFILIA ASOCIADA A LINFOCITOS T ANORMALES: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

• Cifra total de linfocitos SP normal

• Expansión de linfocitos T de fenotipo aberrante en SP:

– CD3+ CD4- CD8-

– CD3- CD4+ CD8- (+ frecuente)

• Niveles elevados de IgE y otras Igs de carácter policlonal

• Nivel sérico elevado de IL-5

• 50% reordenamiento clonal del receptor T

• En ocasiones, deleción 6q

Asociación: similar incidencia en ♂/♀, afección cutánea (rara

cardíaca), riesgo aumentado de linfoma T, buena respuesta

a corticoides

EOSINOFILIA CLONAL (OMS 2008)

ASOCIADA A NEOPLASIA MIELOIDE

DE LA OMS

NEOPLASIA MIELOIDE/LINFOIDECON REORDENAMIENTO

PDGFRA, PDGFRB, FGFR1

LEUCEMIA EOSINOFILICA

CRONICA

- LMC Ph+- LAM inv16/t(16;16)- NMPC Ph-- LMMC- Mastocitosis sistémica

- Eosinofilia prominente- Reord. TK específico- Cualquier cifra blastos

Eos > 1,5 x 109/L SP

2-19% blastos SP

5-19% blastos MO

Alt citogenética

ASOCIADA A NEOPLASIA MIELOIDE

DE LA OMS

- LMC Ph+- LAM inv16/t(16;16)- NMPC Ph-- LMMC- Mastocitosis sistémica

ASOCIADA A NEOPLASIA MIELOIDE

DE LA OMS

- LMC Ph+- LAM inv16/t(16;16)- NMPC Ph-- LMMC- Mastocitosis sistémica

LEUCEMIA EOSINOFILICA

CRONICA

Eos > 1,5 x 109/L SP

2-19% blastos SP

5-19% blastos MO

Alt citogenética

LEUCEMIA EOSINOFILICA

CRONICA

Eos > 1,5 x 109/L SP

2-19% blastos SP

5-19% blastos MO

Alt citogenética

Gotlib et al, Best Pract Res Clin Haematol 2006

REORDENAMIENTOS DE TIROSINCINASAS REORDENAMIENTOS DE TIROSINCINASAS EN NMPC CON EOSINOFILIA EN NMPC CON EOSINOFILIA

centromeretelomere

deleted region (800 kb)4q12

FIP1L1FIP1L1 PDGFRAPDGFRA

TKdomain

DELECIÓN INTERSTICIAL DE 4q12:DELECIÓN INTERSTICIAL DE 4q12:GEN DE FUSIÓN GEN DE FUSIÓN FIP1L1-PDGFRAFIP1L1-PDGFRA

Platelet Derived Growth Factor Receptor Platelet Derived Growth Factor Receptor FIP1-like 1FIP1-like 1

TKdomain

Cools et al, NEJM 2003

- 10-20% del total de hipereosinofilias no reactivas

- Detectable por FISH y RT-PCR (no x citog. convencional)

- Afecta siempre exón 12 de PDGFRA (dominio yuxtamembrana) Asociación: sexo masculino, forma mieloproliferativa, cardiopatía,

aumento triptasa/mastocitos, transform. leucémica)

Cortesía del Dr Alvarez, Hospital del Mar

N. MIELOIDE PDGFRA+ vs MASTOCITOSIS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Klion A, ASH 2011

EOSINOFILIA IDIOPATICA

Eosinofilia SP persistente >1,5 x 109/L Exclusión causas de eosinofilia reactiva Exclusión eosinofilia clonal

SIGNOS/SINTOMAS DE DISFUNCION ORGANICAPOR INFILTRACION EOSINOFILICA

SINDROMEHIPEREOSINOFILICO

IDIOPATICO

HIPEREOSINOFILIAIDIOPATICA

SI NO

ESTUDIO DE EOSINOFILIA

- FISH o RT-PCR en SP para reordenamiento FIP1L1-PDGFRA- Inmunofenotipo linfocitario + reordenamiento TCR en SP- Aspirado/biopsia medular- Citogenética/RT-PCR (PDGFR 4q12, PDGFR 5q33, FGFR1 8p11, BCR/ABL, KIT D816V)

1º. EXCLUIR CAUSAS DE EOSINOFILIA REACTIVA

- Anamnesis/exploración física/Suspensión fármacos no esenciales- Despistaje parásitos (heces, serología, st de Strongyloides)- Analítica: frotis SP, triptasa, IgE, autoanticuerpos- Pruebas de alergia - Técnicas radiológicas

2º. EVALUAR AFECTACIÓN ORGÁNICA

3º. DETERMINAR PATOGÉNESIS DE LA HIPEREOSINOFILIA

- Troponina sérica- Pruebas funcionales respiratorias- Ecocardiograma/ECG

HIPEREOSINOFILIA:EVOLUCIÓN CLÍNICA Y TRATAMIENTO

• Curso heterogéneo• Nivel de eosinofilia en SP se correlaciona de forma imperfecta con el daño

tisular• Pronóstico ligado al daño visceral (sobre todo cardíaco) y al riesgo de

desarrollar otras neoplasias hematológicas (linfoma T, leucemia)

• Objetivo:

• Normalizar cifra eosinófilos• Prevenir o revertir los trastornos orgánicos

• Evaluar la posibilidad de tto. frente a diana molecular específica:

Si reordenamiento de PDGFR (A, B): imatinib

TRATAMIENTO

SELECTIVIDAD DEL IMATINIB: CI50[µM]

CINASAS INHIBIDAS

ABL 0,1–0,3

p210bcr-abl 0,25

PDGFR 0,1

TEL-PDGFR 0,15

FIP1L1-PDGFR 0,0032

c-kit 0,1

El producto del reordenamiento F/P es 50 veces más sensible a imatinib que la enzima BCR/ABL

NEOPLASIA MIELOIDE CON REORD. FIP1L1-PDGFRA+TRATAMIENTO CON IMATINIB

• Dosis inicial 100 mg/d

• Añadir corticoides 7-10 días (si alt. ecocardio/troponina alta)

• Normalización de la cifra de eosinófilos (1º mes)

• Remisión molecular en la mayoría de enfermos (a los 3-6 meses)

• Mantener tto. de forma indefinida (no hay dosis establecida)

• Resistencia por mutaciones del dominio cinasa (T674I, D842V)

Frecuencia, resist. secundaria durante 1º año

• 2ª opciones terapéuticas:

– Intolerancia a imatinib: nilotinib, dasatinib

– Mutación T674I: in vitro: sorafenib, PKC412, nilotinib,

in vivo: interferón

MUTACIÓN T674I DE PDGFRA

Cools et al, NEJM 2003

Las sustituciones a isoleucina provocan resistencia relativa a la mayoría de los inhibidores de TK disponibles

T315I en ABL (LMC)

T670I en KIT (GIST)

T674I en PDGFRA

T790M en EGFR (Neo pulmón) Daub, Specht & Ullrich

Nat Rev Drug Discov, 2004

REGIÓN DE UNIÓN AL REGIÓN DE UNIÓN AL ATP DE ABLATP DE ABL

PAPEL FUNDAMENTAL DE LA TREONINA EN LA REGIÓN DE UNIÓN AL ATP EN EL TRATAMIENTO

CON INHIBIDORES DE TIROSINA CINASAS

NEOPLASIA MIELOIDE CON EOSINOFILIA Y REORD. PDGFRB (5q33)

• Variabilidad fenotípica y genotípica

– Fenotipo: L. eosinofílica crónica, LMMC, LMC atípica, MFP.

– Genotipo: >20 genes de fusión (generalmente detectables x citog)

• Imatinib (dosis 400 mg/d)

NEOPLASIA MIELOIDE/LINFOIDE CON EOSINOFILIA Y REORD. FGFR1 (sínd. 8p11)

• t(8;13), t(8;9), t(6;8)

• Presentación como NMPC-eos o linfoma linfoblástico T-eos

• Curso agresivo con evolución leucémica (LAM/LAL)

• No inhibidor eficaz de FGFR1

• Trasplante alogénico de PH (en general son pacientes jóvenes)

HIPEREOSINOFILIA SIN DIANA MOLECULAR:TRATAMIENTO

Eosinofilia idiopática asintomática:

Abstención terapéutica y monitorización estrecha

Resto situaciones:

– Corticoides

– Hidroxiurea

– Interferón

– Imatinib (400 mg/d)

– Otros agentes: Mepolizumab, Campath, vincristina

– Trasplante alogénico de PH