dislipidemias - unne · inhibición de la absorción por el borde en cepillo del enterocito e e...

Dislipidemias:

Conjunto de afecciones

caracterizadas por presentar

alteraciones en el metabolismo

lipídico.

Pueden ser primarias o secundarias a

otra enfermedad o dieta inadecuada.

Vía exógena Vía endógena

LDLGrasa de

la dieta

Acidos

biliares

+

colesterol

TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULO TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULO

VLDL IDL HDL

IntestinoHígado Tejidos

extrahepáticos

Lipoproteín lipasa Lipoproteín lipasa Plasma

Receptor LDLReceptor LDL

E

C`sB48 B48E E

C`sB100 B100

B100

E A1 A2

A2A4

Acetil Co-A

HMG-CoA

Mevalonato

Mevalonato

Pirofosfato

Isopentenil

Pirofosfato

Geranil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

Síntesis hepática

de colesterol

Colesterol

Lipoproteínas

Quilomicrones

Lípidos Apoproteínas Orígen

Triglicéridos

dieta

A1, A2,

A4, B48

LDLIDL

VLDL

Función

Triglicéridos

dieta

Lipoproteínas

Ésteres

colesterol

Triglicéridos

endógenos

Esteres colesterol

endógeno

Quilomicronesremanentes

HDL Esteres colesterol

endógeno

B48, E

B100

B100, C, E

A1, A2,

Intestino

delgado

Quilomicrones

Hígado, Intestino

delgado

Hígado, Intestino

delgado

Colesterol

endógeno

Facilita

eliminación

colesterol

Colesterol

dieta

Triglicéridos

endógenos

LDL Lpa

HTA

NicotinaBacterias

Virus

Homocisteína

DISFUNCION ENDOTELIAL: INJURIA

LDL

glic

MEDIA

INTIMA

LUZ ARTERIAL

INTIMA

LUZ ARTERIAL

LDL Lpa

HTA

NicotinaBacterias

Virus

Homocisteína

DISFUNCION ENDOTELIAL:OXIDACION

LDL

glic

MEDIA

LDL/AC

LDL ox

Lpa LDL

Prglic

LDL ox

LDL

ox

LDL ox

Lpa

LDL/ AC

LDL

Prglic

Cel. espumosaFac. crec. - citoquina

Fac. angiogénicos

Macrófago

HDL

LUZ ARTERIALLDL Monoc.

Linf

TMOLEC. DE

ADHESION

Plaq

INTIMA

MEDIA

Angiotensina II

RESPUESTA INFLAMATORIA

LDL

LDL ox

Lpa

LDL/ AC

LDL

Prglic

Fac. crec. - citoquina

REPARACION

Fac. angiogénicos

MEDIA

MIGRACION

Cel.

espumosa

Mundford R.. N E. J.M.2001:344:2016-1015 Yeung A. Circulation 2002; 105: 2937

Mc Carey D. N Engl J Med 2001; 345: 1209-1211 L. Peter. Nature 2002; 420: 868-874

Fagocitosis del macrófago en ateroesclerosis

Rol de los linfocitos T en ateroesclerosis

Categoría de

riesgo

Meta LDL-C

(mg/dL)

Niveles LDL-C

para iniciar

cambio estilo

de vida a

Niveles LDL-C para

iniciar tratamiento

farmacológico

Enfermedad

coronaria o

equivalentes b

(riesgo a 10 años

> 20%)

2 ó más factores

de riesgo (riesgo

a 10 años 20%)

0 a 1 factor de

riesgo

< 70

< 100

< 130

100

130

160

130

(100-129:opcional)

Riesgo a 10 años

10-20%: 130

Riesgo a 10 años

<10%: 160

190

(160-189:opcional)

Guías NCEP ATP III

Clasificación ATP III de LDL-C, Total-C y HDL-C (mg/dL)

< 100

100-129

130-159

160-189

190

Optimo

Limítrofe bajo

Limítrofe alto

Alto

Muy alto

LDL-C

< 200

200-239

240

Deseable

Limítrofe alto

Alto

Total-C

HDL-C < 40

60

Bajo

Alto

Guías NCEP ATP III

Tabaquismo

Hipertensión (140/90 o tto. con fármacos)

HDL < 40 mg/dl (FR negativo si es 60)

Historia de enfermedad coronaria (en

familiares de primer orden: Varones <55 y

mujeres <65)

Edad 45 en varones y 55 en mujeres

Diabetes

Factores de Riesgo Mayores

PCR

Sedentarismo

Dieta aterogénica

Lp(a)

Interleukina 6, proteína amiloide

Factor tisular

Homocisteina

Factores protrombóticos y proinflamatorios

Intolerancia a la glucosa

Evidencia subclínica de aterosclerosis

Otros Factores de Riesgo

Riesgo de Enfermedad Coronaria en Hombres

Inhibidores de HMG Coa-reductasa (estatinas) Fluvatatin (Lescol)

Lovastatin

Simvastatin (Zocor, Vasotenal, Coledís)

Pravastatin (Pravacol)

Atorvastatin (Lipitor, Zarator, Lipocambi, ateroclar) 10, 20, 40 y 80 mg

Cerivastatina

Rosuvastatina (Crestor) 10 mgs

Fibratos Gemfibrozil

Clofibrato

Bezafibrato

Fenofibrato

smm2003

Drogas: clasificación

Fibratos Gemfibrozil

Clofibrato

Bezafibrato

Fenofibrato

Ezetimibe

Drogas que aumentan HDL

Resinas de intercambio iónico Colestiramina

Colestipol Ácido nicotínico

Probucol

Ácido eicosapentanoico y decosahexanoico

Antioxidantes

smm2003

Drogas: clasificación

Orígen y química

H

O

CH3H3C

CH3

H3C

Simvastatin:Anillo hexahidronaftaleno con:

-1 éster metilbutirato

-1 ácido hidroxi.

Estatinas

Acetil Co-A

HMG-CoA

Mevalonato

Mevalonato

Pirofosfato

Isopentenil

Pirofosfato

Geranil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

farnesil

Pirofosfato

Síntesis hepática

de colesterol

Colesterol

ESTATINAS

Mecanismo de

acciónPotente inhibidor

competitivo de la

enzima HMG Coa-

reductasa

Estatinas

Reducen eventos cardiovasculares

y mortalidad en pacientes con y sin

enfermedad Coronaria.

Beneficios clínicos usualmente

resultan de habilidad para reducir la

síntesis de colesterol, sin embargo

debido a que el mevalonato es el

precursor no solo del colesterol sino de

muchos compuestos isoprenoides no

esteroides, las estatinas tienen efectos

pleiotrópicos.

smm2003

Estatinas

Acciones farmacológicas Efecto antiateroesclerótico: Disminución del

colesterol total y LDL (20-40%), aumento de HDL (6.6-10%),

disminución triglicéridos (10%)

Estabilización de la placa ateroesclerótica

Restauración de disfunción endotelial

Efectos anti-inflamatorios: Reducción de PCR

Incremento en biodisponibilidad de óxido

nítrico

Efecto antioxidante

Efecto antitrombótico: reducción agregación

plaquetaria, descenso fibrinógeno y viscosidad sanguínea. Estimulación del reclutamiento de células endoteliales

progenitoras, inmunomodulación, inhibición de la

hipertrofia miocárdiaca

Estatinas

Diferencias farmacocinéticas

Metabolismo vía P450

Simvastatina

Lovastatina

Pravastatina Atorvastín

sí no sí

Vida media 2 3 15

Lipofílico sí no sí

Unión a proteínas(%) >95 50 >98

Fluvastatina

sí

Sí

>98

3

Faramacocinética

Dosis: Simvastatin VO. 20mgs/d, aumentar en 4-8 sem hasta

max. 80 mgs

Estatinas

Efectos colaterales Gastrointestinales (constipación, disconfort

abdominal, meteorismo 15%)

Rash

Mialgias, miopatía, con elevación de CK: puede progresar a rabdomiólisis

(dosis dependiente. 0.1% 40 mgs, 0.2% 80mgs

Uso concomitante gemfibrozil, niacina, ciclosporina,

eritromicina

Hepatotoxicidad (elevación transaminasas): 1%(la mayoría dentro de los 3 meses del inicio)

Cefalea

Insomnio

Estatinas

Indicaciones Prevención secundaria (ptes con IAM previo,

AVE, vasculopatía periférica, enfermedad carótidea)

Prevención primaria

Hipercolesterolemia familiar

Hipercolesterolemia secundaria a diabetes o síndrome nefrótico

Estatinas

Estatinas: Utilización en Atención Primaria.

Contraindicaciones Enfermedad hepática pre-existente

Insuficiencia renal severa

Embarazo y lactancia

Interacciones Propanolol: reduce biodisponibilidad de lovastatín

Warfarina: incremento protrombina por sinvastatina.

Gemfibrozil: cerivastatina ocasionó muerte (retirada

del mercado)

Estatinas

Interacciones Rabdomiolísis: asociada con uso concomitante de

mibefradil (retirado del mercado), fibratos, ciclosporina, macrólidos, warfarina, digoxina y antimicóticos

Incidencia: 0.15 muertes por 1.000.000 de prescripciones

Todos los ensayos clínicos con estatinas (83.858 ptes) randomizados a estatinas o PB, sólo hubo 49 casos de miositis y 7 de rabdomiolísis en el grupo estatinas, comparado con 44 miositis y 5 rabdomiolisis en el grupo PB

Estatinas

Estatinas: Interacciones Clínicamente Relevantes

de Estatinas.

“Las estatinas son para la

aterosclerosis

lo que

la penicilina es para las

enfermedades infecciosas”

Torcetrapib

Ezetimibe

Cascade of lipoprotein metabolisme

Torcetrapib: Trifluoromethylbenzyl-

methoxycarbonyl-amino-ethylester

Highly

effective way

to increase

HDL via

inhibition of

CETP.

A DREAM ?

ILLUMINATE STUDY 15.000 PATIENTS CHD

Torcetrapib 60mg plus atorvastatin 10-80 mg and alone.

(one year)

Total

death51

82

Atorva. Atorva Torcetrapib.

HEART FAILURE

ANGINA

REVASCULARIZATION

SYSTOLIC BLOOD

PRESSURE 5mm

Vascular effects

2006-2007

Efectos

Ezetimibe

EXCRECIÓN

F

1(-4-fluorofenil)-[3(R)-(4-fluorofenil)-3 (S)-hidroxipropil-

4(S)-(4-hidroxifenil)-2 azetidinona

C24H21F2NO3

Mecanismo de acción

Inhibe de manera potente y selectiva la

absorción intestinal de colesterol

1. menos colesterol es enviado al hígado

2. menos depósitos hepáticos de colesterol

3. mayor remoción del colesterol desde la sangre

hacia los depósitos hepáticos

4. disminución del colesterol plasmático

Rompe el circuito de circulación

enterohepática de colesterol

Van Heek M et al.Br J Pharmacol 2003; 138 (8): 1459-64 van

Heek M et al. J Pharmacol Exp Ther 1997; 283: 157-63

Metabolismo del colesterol

Desde el

plasma

Hacia el

plasma

Hígado

Intestino

delgado

Síntesis

Biliar

75%

Dietario

25%

Vía

endógena

Vía

exógena

Colesterol

Absorción por

el borde en

cepillo del

enterocito

Mecanismo de acción de ezetimibe

Desde el

plasma

Hacia el

plasma

Hígado

Intestino

delgado

Síntesis

Biliar

75%

Dietario

25%

Vía

endógena

Vía

exógena

Colesterol

SíntesisColesterol

Inhibición de la

absorción por

el borde en

cepillo del

enterocito

E

Acción complementaria con estatinas

Desde el

plasma

Hacia el

plasma

Hígado

Intestino

delgado

Síntesis

Biliar

75%

Dietario

25%

Vía

endógena

Vía

exógena

Colesterol

SíntesisColesterol

Inhibición de la

absorción por

el borde en

cepillo del

enterocito

E

E

Inhibición

de la

síntesis

de

colesterol

Mecanismo de acción

No inhibe la síntesis hepática de colesterol

(estatinas)

No aumenta la excreción de ácidos biliares

(colestiramina y colestipol)

No inhibe las lipasas pancreática ni gástrica

(orlistat)

No inhibe la absorción de vitaminas

liposolubles A, D y E

Kastelein J et al. Br J Cardiol 2001; 8: 639-653

Mecanismo de acción

Stein EA et al. Eur Heart J Suppl 2001; 3 (SupplE): E11-E16

Total - C

LDL-C

Apo B

TG

HDL

En pacientes con

hipercolesterolemia

Farmacocinética

Absorción

T máx: 4 a 12 horas

C máx: 3.4 a 5.5 ng/mL

Valores proporcionales entre 5 y 20 mg

No modificada por alimentos (grasos o no

grasos)

Distribución

Unión a proteínas plasmáticas > 90%

Farmacocinética

Metabolismo

Ezetimibe (E) es metabolizado en intestino e

hígado a ezetimibe-glucurónido (E-g), responsable

del 90% de la actividad del E

Las concentraciones plasmáticas de E y E-g

muestran picos múltiples, lo que sugiere

recirculación enterohepática

Vida 1/2 (E y E-g): 22 horas

Excreción

80% en heces (E) y 10 % en orina (E-g)

Precauciones

En estudios clínicos controlados de

monoterapia, la incidencia de aumento de las

transaminasas (VML x 3) fue similar entre

ezetimibe (0.5%) y placebo (0.3%)

En estudios clínicos controlados de terapia

iniciada con estatinas concomitantemente, la

incidencia de aumento de las transaminasas

(VML x 3) fue de 1.3% para la combinación y

0.4% para la estatina sola

Enzimas hepáticas

En estudios clínicos controlados no hubo más

casos de rabdomiolisis ni miopatía que en los

grupos comparativos (placebo o estatina sola)

La incidencia de aumento de CPK (VML x 10)

fue de 0.2% para ezetimibe versus 0.1% para

placebo y 0.1% para la combinación de

ezetimibe más una estatina versus 0.4% para

la estatina sola

Músculo esquelético

Precauciones

Posología

Los pacientes deberán cumplir una dieta standard

de reducción del colesterol antes de recibir

ezetimibe y continuar la dieta durante el

tratamiento con el mismo

La dosis recomendada de ezetimibe es de 10 mg

una vez por día, con o sin las comidas

Puede asociarse a una estatina para obtener un

efecto incremental.

La dosis diaria de ezetimibe puede administrarse

al mismo tiempo que la estatina

Resinas de intercambio iónico

Química Ácidos débiles, insolubles en agua, resistentes a

enzimas gastrointestinales, no se absorben vía oral.

Mecanismo de acción Forman complejos insolubles con ácidos biliares

interrumpiendo circulación enterohepática, lleva a mayor número de receptores LDL, y aumento

actividad de HMG-CoA reductasa.

Farmacocinética Administración: VO

No se absorben, actúan localmente uniéndose

a ácidos biliares, se excretan por materia fecal

Dosis:

Colestiramina: 4-24 mg/d

Colestipol: 5-30mg/d

Resinas de intercambio iónico

Resinas de intercambio iónico

Indicaciones Hiperlipemia familiar

Prevención secundaria

Resinas de intercambio iónico

Efectos colaterales Gastrointestinales:

Constipación, dolor abdominal, meteorismo, náuseas, vómitos, diarrea.

Esteatorrea

Descenso vit K, predisposición a hemorragias.

Descenso absorción vit D, tendencia a osteoporosis.

Fibratos

Mecanismo de acción Inhibe la secreción hepática de VLDL

Inhibe lipólisis de triglicéridos

Disminuye captación de ácidos grasos por el hígado

Fibratos

Farmacocinética Buena absorción gastrointestinal

Vida media: 1,5 hs

98% unión a proteínas plasmáticas

70% excretado por riñón

Dosis: 600-1200mgs/d

Fibratos

Indicaciones Hipertrigliceridemias (reducción triglicéridos

45-50%)

Interacciones Estatinas: Miopatías

Fibratos

Efectos colaterales Gastrointestinales:

Dolor abdominal, vómitos

Disminución líbido

Exacerbación de psoriasis

Mareos y visión borrosa

Predisposición aparición de cálculos biliares

Aumento transaminasas

Ácido nicotínico

Mecanismo de acción Inhibe lipólisis en tejidos periféricos

Menor esterificación de triglicéridos en hígado

Mayor actividad de lipoproteín lipasa

Ácido nicotínico

Efectos adversos Vasodilatación periférica. Rash cutáneo y

eritema

Gastrointestinales: dolor epigástrico,

náuseas y diarrea

Angioedema, broncoespasmo

Elevación transaminasas

Ácido nicotínico

Farmacocinética Buena absorción VO

Vida media 2 hs

Dosis: 3-6gs/d

Ácido eicosapentanoico y decosahexanoico

Aceites de pescados de aguas frías

Inhiben VLDL, descenso de triglicéridos

Compiten con ácido araquidónico, descenso TXA2 y aumento PGI2

Efectos colaterales: eructos, fiebre, mialgias, linfadenopatías

Útil en hipertrigliceridemias

Antioxidantes: Vitamina E y C

Bloquean oxidación LDL en endotelio

vascular