diseño y caracterización de sistemas de liberación de...

Post on 18-Feb-2021

5 Views

Category:

Documents

0 Downloads

Preview:

Click to see full reader

TRANSCRIPT

  • Diseño y caracterización de sistemas de liberación de fármacos basados en

    nanopartículas metálicas y ácido hialurónico

    Laura Vivero Sanchez

    ADVERTIMENT. La consulta d’aquesta tesi queda condicionada a l’acceptació de les següents condicions d'ús: La difusió d’aquesta tesi per mitjà del servei TDX (www.tdx.cat) i a través del Dipòsit Digital de la UB (diposit.ub.edu) ha estat autoritzada pels titulars dels drets de propietat intel·lectual únicament per a usos privats emmarcats en activitats d’investigació i docència. No s’autoritza la seva reproducció amb finalitats de lucre ni la seva difusió i posada a disposició des d’un lloc aliè al servei TDX ni al Dipòsit Digital de la UB. No s’autoritza la presentació del seu contingut en una finestrao marc aliè a TDX o al Dipòsit Digital de la UB (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant al resum de presentació de la tesi com als seus continguts. En la utilització o cita de parts de la tesi és obligat indicar el nom de la persona autora.

    ADVERTENCIA. La consulta de esta tesis queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso: La difusión de esta tesis por medio del servicio TDR (www.tdx.cat) y a través del Repositorio Digital de la UB (diposit.ub.edu) ha sido autorizada por los titulares de los derechos de propiedad intelectual únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con finalidades de lucro ni su difusión y puesta a disposición desde un sitio ajeno al servicio TDR o al Repositorio Digital de la UB. No se autoriza la presentación de su contenido en una ventana o marco ajeno a TDR o al Repositorio Digital de la UB (framing). Esta reserva de derechos afecta tanto al resumen de presentación de la tesis como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes de la tesis es obligado indicar el nombre de la persona autora.

    WARNING. On having consulted this thesis you’re accepting the following use conditions: Spreading this thesis by the TDX (www.tdx.cat) service and by the UB Digital Repository (diposit.ub.edu) has been authorized by the titular of the intellectual property rights only for private uses placed in investigation and teaching activities. Reproduction with lucrativeaims is not authorized nor its spreading and availability from a site foreign to the TDX service or to the UB Digital Repository. Introducing its content in a window or frame foreign to the TDX service or to the UB Digital Repository is not authorized (framing). Those rights affect to the presentation summary of the thesis as well as to its contents. In the using orcitation of parts of the thesis it’s obliged to indicate the name of the author.

  • �������������������

    �������������������������������������������

    �������������������

    ������������

    ����������������

    ������������������� ������������

    ������� ����!�������������������������������

    ��!��������!����"����� ������

    �#$%&�'�()#*+','�(%&���'-&'�.�/#&%��'*01#2�('&'�%(+'&�'3�+4+-3%�,#�

    ,%0+%&�(%&�3'��*�/#&)�,',�,#��'&0#3%*'�

    ���������&'5�6-,�+1��#*,&'��-','3�

    �����������'-&'�.�/#&%��'*01#2�

    ��������&'5��7��3-8)'��#��'&0�'�

    �'-&'�.�/#&%��'*01#2��'&0#3%*'9����:�

  • � �

  • ������������������

    �������������������������������������������

    ������������������� ������������

    ������� ����!�������������������������������

    ��!��������!����"����� ������

    �'-&'�.�/#&%��'*01#2��'&0#3%*'9����:�

    � �

  • ������������

    �����������

    �������

  • �������������

    ��

    ����������������������������������������������������

    ����������������������������������������

    ��������������� ��������� ���� �������� �� �

    �� �������� ����������� ����� ����

    ������������������������������������������������������������������������������

    �������������

    ���������������������������������������� ����������������

    ���!�������������������������������������

    "����� ��������� �� ���� ������� �� ���� #������������� ��� �������

    ��������������������������������������������������������������������������

    ����������������������������������������������������������� ������������������$�%�

    ������������&������"��������������������������������������������'��(��������

    )��������������������������������������*+(���������(����&�����,���������������

    ��� ����� ������� ����� �'�� ������ �������-�� ������� �� ��������.� ������ ���

    �������� ����������� ������ ��� ���������������� �����!���������� �/��������0����1��

    �������������������������������������������������������-�������������

    �����������������������������2������������������������-���������������������������

    ����� ����� ��� 3������ ,���!����� �� )������'����� 4��������� ������������� ��

    5����� ��66���� ��� ������ �� ���'���� �� �����-� ������� ����� �'��� �������� ��

    ����������������������������������������

    (������� ����� ����� ��� ����� ��� ��� ����� ��!������� ��� ���

    ��

    ������� �� ������� ��������������� ���

    ��� ������������� ��� ����������� ��

    ���������������������������������������������������������������������������

    $$�078����������������'�����������������$�������������������������������

    *$ 9�,�����(���������� ������� ������1������,���������������������!�������

    ����������������������������������������#��������-�������������������1������

    ����� ��������������(��� *�����$������� ������������ �1������� �������!����� ���

    $$*078�� ���� ������� ��� ������� �� ��� �������� ���� ���� �1������� �� �� ���

    ��������������%��)������)������������������������������

    ���� ������� ������ ����� ��� ����� ��� ����� ����� ��!�� �� �������-�� ��

    ����������� ����������������������������������� ������!������ ���������

    ��1� ������� ������ �� ������� �� ������� ����� ���� ���� ������ ��� �����-� ��� ����

  • �������������

    ��

    ��������� �� ���1�� ��� ������������ :������� �� �

    ���� ����� ������� ������ ������ ��

    #��������

    (�����1������1��������������������������������������������������

    ;;��'����������������������������������������������������������� �����������������

    �����1������

    �����������������������

    ��������������������������������������������������������������,��!����

  • ��

    ��� �����-� �/���������� ������ ��� ����� ������� ��� ��� �������� ��� ���

    �������������������������#��������������,�3������������� ����$�����������

    8��������������������$=�8������)��/����;>.�?@?A@�8���������

    ��� ������� ������� ��� ��� ���������� �� ��� ������� 0����� "��!��

    B�/������� 0"9;?9?CD@EF� ��� ���������� �� ������� �� $������!���

    B�������������������������$���������*��!�����FG��

    � �

  • � �

  • ���

    ����� ����������������

    ��� �����-� ������� ��� ����� ������� ��� �� ������ ������ ��� ������ ��

    �������������������������������H�

    783*$�$*%#�,H�

    9 ������������������������������������������ ���������� ���� �������� ����� ������ ����� ������ ��� ��������������

    � � ������

    �������� ������ �������� �������� ������� ���� �������������� �!���

    �"�#���$���%�!���

    ��"���������������������$���&�1�����;'�

    �9 !���� ����������� ���"���� ������� �� ���������� ����� #������ ���

    �����$������� ���� ��������� ��� ��� ������������ ������� ������"���

    ������ ������ ����(� ���� �������� ������� ������ � ��)��� *����� ���+�� ����� ,��-�%����������%�����

    � �#��������������$���������������������������������������������������"���

    ������ �!���

    � � ���� �� .��(� ������ �/�����0(� ����� �������(� 1����2��������3����0���$4�����0(�5675�&�1�����A'�

    �9 !��������������������%����&�"�����'������� �

    ����������������������������������������)���*�����������%�����

    � �#��������������$���������������������������������������������������"���

    ������ �!���

    � � ���� �� .��(� ������ �/�����0(� ����� �������(� 1����2��������3����0���$4�����0(�5675�&�1�����C'�

    %,0�),H�

    �9 �#+'33�0��'*%('&+�03#)�'*,��;+%+%

  • ���

    �0�#0�,�

    9 (������ ���� ��� ��������� ��� �� ��������� ������� �����������

    ������������������������������������������������������� �$������������������"�%�� �3:�5675;6?

  • �����

  • �����

    ���

    �����

    ���.��������55555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555��=�

    ������55555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555��>�

    ���������555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555�?��

    �5� ��������� ��555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555�??�

    ;�;�� #�#%0�$#%3%:I�������������������������������������������������������������������������������������������������������������CC�

    ;�A�� #�#%��(*$*#������������������������������������������������������������������������������������������������������������������CJ�

    7�5�7�� .@�����������A0������������������������������������������������������������������������������������������B6�;�A�;�;�� ,�����������������������������������������������������������������������������������������������������D;�

    ;�A�;�;�;�� ���������������������������������������������������������������������������������������������������������DA�;�A�;�;�A�� *���������������# ����������������������������������������������������������������������������������DD�;�A�;�;�C�� 0�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������D>�;�A�;�;�D�� 0�����# �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������DK�

    ;�C�� #�#% �)0I$73�,�(��%)%����������������������������������������������������������������������������������������������>C�

    7�C�7�� �D�������������.�"������������������������������������������������������������������������������������������������EB�

    7�C�5�� .@����������������.�"����%��������A�����F%����

    �����%

    ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������E

  • �����

    ���

    C�7�5�� ����������@����D������9��������#���A������.��������������������������������

  • �����

    ���

    C�A�K�A�� *�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;?A�C�A�K�C�� $���/�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;?C�

    C�5�>�� 4G���������-������#���A����������������������������������������������������������������������������76B�C�A�J�;�� ����������������!�����P!�������B7�� ��������Q�B �9QF�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;?J�C�A�J�K�� ������������������������������������������������!�B*$ 9�,F;?J�C�A�J�J�� ���������������������������1�������������B)�#F��������������������������������������;?E�C�A�J�@�� ��������������������-�����������������2������B209*)F�����������������;?E�C�A�J�E�� ��������������������������B�2�F����������������������������������������������������������������������������;;?�C�A�J�;?�� #��������B#0�F��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;;?�C�A�J�;;�� ��������������������������B��%F��������������������������������������������������������������������������������;;;�C�A�J�;A�� ����������������!��1�����B0:�F���������������������������������������������������������������������������������;;A�C�A�J�;C�� �������������������������������������������B�,$�F����������������������������������;;C�C�A�J�;D�� �����������������������������B,��F�����������������������������������������������������������������;;C�C�A�J�;>�� $����������������������������������������������������������

    ������B5 3$9�,F������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;;D�

    :5� ����������������� ��555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555���>�

    D�;�� #�#% �)0I$73�,�(��%)%�������������������������������������������������������������������������������������������;;E�

    B�7�7�� -������#���A�����@��D���������

    ������������������������������������������������77=�D�;�;�;�� ����������������!�����P!��������B7

  • �����

    ���

    B�5�7�� -������#���A�������������A�����.�C62E6��I��9��.�?�6(����5��@9;>�6(��������������������������������������������������������������������������;CD�D�A�;�;�A�� )�#�5�,5�C?9>?�6(����5�,5�@9;>�6(��������������������������������������������������������������;CD�

    D�A�;�A�� ������������������������������5�,5�C?9>?�6(������������������������������������������������;CK�D�A�;�C�� ���������������������������������������������D9

    B���/���������F�����������������������������������������������������������������������������������������������������;CJ�D�A�;�D�� ��������������������������B��%F�����������������������������������������������������������������������������������;C@�D�A�;�>�� ��������������������-�����������������2������B209*)F�����������������;C@�D�A�;�K�� (�����������������������B(3,F�������������������������������������������������������������������������������������;CE�D�A�;�J�� ��������Q�B �9QF�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;D?�D�A�;�@�� ��������������������������B�2�F����������������������������������������������������������������������������;D;�

    B�5�5�� !�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������7B5�

    B�5�C�� 4��������%���������������������������������������������������������������������������������������������������������7BC�

    B�5�B�� I������A�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������7BC�D�A�D�;�� ������������5���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;DC�D�A�D�A�� $������������������5������������������������������������������������������������������������������������������������������������;DD�D�A�D�C�� �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;DE�

    D�C�� $%#&7:�$*M#�(��#�#% �)0I$73�,�(��%)%�$%#�L$*(%�5*�37)M#*$%�0*%3�(%R���������������

    R��RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRR;>?�

    B�C�7�� -������#���A����!I�7��!I�5�9�!I�C������������������������������������������������������7E6�D�C�;�;�� ����������������!�����P!�������B7;�D�C�;�C�� (�����������������������B(3,F�������������������������������������������������������������������������������������;>A�D�C�;�D�� ��������Q�B �9QF�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;>A�D�C�;�>�� #��������B#0�F�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;>A�D�C�;�K�� ������������������������������������������������!�B*$ 9�,F;>C�D�C�;�J�� ��������������������������B��%F�����������������������������������������������������������������������������������;>D�

    B�C�5�� ��@��������������������������������������������������������������������������������������������������������������7EE�

    B�C�C�� !������#���A�9�������������������!I���������������������������������������������������������7E?�

    B�C�B�� 4���������%��������������������������������������������������������������������������������������������������������7E>�

    B�C�E�� !��������������@�������������A�������������!I����������������������������7E>�D�C�>�;�� $���/�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;>J�D�C�>�A�� *�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������;>@�

    B�C�?�� -������#���A�������������!I�7������������������������������������������������������������7E@�D�C�K�A�� ����������������!��1�����B0:�F�����������������������������������������������������������������������������������;>E�D�C�K�C�� �������������������������������������������B�,$�F�������������������������������������;>E�D�C�K�D�� ���������������������������������������1����������������������!��B0��F

    � RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRR��;K?�

  • �����

    ���

    D�C�K�>�� ������������������������������B,��F�������������������������������������������������������������������;KA�D�C�K�K�� ��������������������������B�2�F����������������������������������������������������������������������������;KC�

    B�C�>�� I������A�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������7?E�D�C�J�;�� ����������������-���������(,������������������������������������������������������������������������������������������;K>�D�C�J�A�� $���������������������(,���������������������������������������������������������������������������������������������������;K>�D�C�J�C�� ���������������������������������(,���������������������������������������������������������������������������;KJ�D�C�J�D�� �������������������������������������������(,������������������������������������������������;K@�D�C�J�>�� $��������������������������(,;��������������������������������������������������������������������������������;KE�

    D�D�� $�)�$0�)*Q�$*M#�(��3��$%#&7:�$*M#�(���(,;��3�2L)��$%��#0*07�%)�3

    � RRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRRR��;JA�

    B�B�7�� �D������9��������#���A�����!I�7������@������������������������������������7>5�D�D�;�;��

  • �����

    ��

    J�A�� )�#�5�,5�C?9>?�S(��4�5�,5�@9;>�S(�����������������������������������������������������������AAJ�

    >�5�7�� ��"��.���C62E6��I������������������������������������������������������������������������������������������55>�

    >�5�5�� ��"��.���?�S(��4�5��@9;>�S(���������������������������������������������������������������������ACA�

    >�C�7�� J42$���.�C62E6��I��9��.���C62E6��I������������������������������������������������������5C5�

    >�C�5�� J42$���.��

    J�K�� �

    >�?�7�� ��0����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������5CE�J�K�;�;�� �������;5�)�#����������/��������������������������������������������������������������������������AC>�J�K�;�A�� �������;5�)�#����������3������������������������������������������������������������������������������������������ACK�

    J�J�� �>�7�� 4,.������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������5C?�

    >�>�5�� !�@����7����"���������������������������������������������������������������������������������������������������5C>�

    J�@�� 927����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ACJ�

    >��J�@�;�;�� �������;5�)�#����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ACJ�J�@�;�A�� �������;E2�)�#���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������AC@�

    >�927�$%��)$*�3���������������������������������������������������������������������������������������������������������AD;�

    >�76�7�� !�@����7=J���"�����������������������������������������������������������������������������������������������5B7�

    @5� ��A����55555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555555��:=�

    @�;�� 783*$�$*%#�,��������������������������������������������������������������������������������������������������������������AD>�

  • �����

    ���

  • � �

  • ��

    ���.��������

  • ���������

    ���

    ���.��������>92�H�� � >92����������

    ��%H� �� ��������������������������

    �2�H�� � ��������������������������

    ��# H�� � #������������������

    ��H�� � %��

    ��# H�� � #���������������

    $��H�� � $��������

    $%,4H�� � �����������)�#��������������A(�

    (3,H�� � (�����������������������

    �(,H�� � �������1����������!�����������

    �,$�H�� � �������������������������������������������

    209*)H�� � ��������������������-�����������������2������

    5�H�� � L��������������B����������������������F�

    5�,5H�� � L�������������������

    5 3$9�,H� $����������� ������� �� ����� ��������� ������ �� ���

    ��������������������

    5,"$H�� ��� ����1��� 5������������ ������� �������� ���������

    ���������

    *$ 9�,H�� ������������� �� ������ ��� ������ �� ����������

    ������!�

    3H�� 3�����

    #�T3H�� �������1���#���������������U������������

    # H�� � #�����������

    #0�H�� � �������1���#��������������6�������������

    %V�H�� � %/���������

    8,H�� � 0�����������������

    �,H�� � �������������

    �9QH�� � �������������

    "(W�H�� � ��������������

    )�#H�� � )�������������1�������������

    ,��H�� � �����������������������������

    , )H�� � )�������������������������������

  • ���.��������

    ���

    ,0��95��2(H���� ����1��� ,�������� ������������ �������� �������9�����

    �����������������6������

    0��H�� � �����������������������������������

    0:�H�� � 0�����!��������

    7

  • �����E���������

  • ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

    ���

    �������

    ����(,�����������������������������������������������������������

    ��# � ������������� ��������������� ����� B5�,5F�� ���5�,5�� ���������������

    ���� ������������� ����������� ��� ������� �� ��� ������� $(DD�� �������

    �����/����������1������ ����������(������������ ������ ������������������������

    ��������� �����-��� ����� ��� ��������� �� ���������� ����'�� �� ��# ��� ��� ���

    �����������5�,5����������������������������������������������������������

    �1������� ����������� ���� ��� �������� ���������������� �����9�������� �� ��������� �� ���

    ��������� �������� �/��������� �� ����� ��� �������� ���� ��� ���������������� �� ���

    �����������������������������������������# ����;A���������������5�,5�

    ����������'���C?9>?�6(��B�(,;F��

    3�� �������� ������� ���� !������ ��� �������� �(,;� ������ ��� ���������� ���

    /��������� �� ��� >9������������ ,�� ��-������ ��� �(,;��������� ���������� !���� ��

    ���������� ,�� ���������� ������� ���������� � ������� ��������� �������� ��� ����

    ������������ ��� ��� ������� ��� ��� ������� ���� ��������� ��� ������ �� 5�� 3��

    ���������������� �����9�������� �� ��������� ���������� ���� ��� �(,;� ��-���� ��

    ��������� �� /��������� ��-����� ��� *$>?� �� ��� �������� ��� �1������ ��������� ��

    ��������B ���9;F��,�����������������>9���������������������������������������

    !����������(,��

    ��

  • ������

    ��

    ����������

    �(,� ����������������������!����������������������������# ������U����

    �������� ���������� ���� B5�,5F�� 5�,5� ������� ���� ������ ������������ ���

    ����������� ����� ���� ���� ��� ��� ��������� ��� $(DD� �������� U����� ��� �� ������

    !���/������ ��� ������ ������� *�� ����� ������� ��������� ���������� ��!���� ���������

    ��# �� �������� ����� ��� ���������5�,5����������U�������U���� ������� *��U��� ����

    ���������� �� ����� �� ���� �����9��������� ��� ��������� ����������������

    ������������*��!�����/����������������������������������������������������U����

    �����������������������������;A����������������# �����C?9>?�6(���������5�,5�

    B�(,;F��

    0����������������!������� �����(,;��������U��������������/������������

    >9������������ �(,;� U��� ��-������ �� ���� !��� ��������� ���������� ������� ,�������

    ��������������!����5�����������!���������������������������U�������������6�����

    ����� 0��� �������������� ��� ��������� ���������������� �������� ����� �(,;�

    ��-������U����������������/������������!������*$>?������������������������

    ������������B ���9;F��5U�!����U����>9������������������-�������U��������������

  • ��������� ��

  • � �

  • ��������� ��

    ���

    �5 ��������� ��

    �5�5 ��'*%+#0*%3%F4'���������������������������������������������������������������������������������������

    �� �������� ��� �'� ;E>E�� ��� ��� �������� ������ �� ���.%����� ��9������ �����9��

    )������ 2��������������� ��� ����� ������� ������� K4���� ���@���9���

    %����

    ���� ���%L� BX���-� ���� ������ �� ����YF� B2������� ��� ����� ;EK?F�� 2��� ��� ����

    ����������������

    �-����������!������������������������������

    7���������������������������������������'�A?;;������!�@���-%�����

    ���%������� ��� ��� ��������� ��������� ���������� � ������������ ���� ��������

    ���������������������������������/������������������������!���������'���;�

    ��� �� ;??� ��� �� ��� ����������� ������� ������� ����������� ���� ��� ����'�

    B������������������������������'����������������F���

    3�� �!������ ��� ���� �1��������� ������������������ �����������1������� ��� ���

    �������������������������������������������������������������������'�������

    ����� ���� �'�� ���� �������������� (���� ��������� ������� �

    �!��� ���� ����!������

    ����� ��� �������� ���������� �� ��� ��������������� ��� ��� �

    ���� ��� �����������

    �/���������� ����

    �������������������������������� �������������������

    �����������������!��������������������������������1�������������������!����

    ���������������BUUU���������-������F��

    3��%$(��B�������1���%���������������������$

    ����������(�!������F�

    ������� ��� A??E� ��� ��������� ��� ����� �� ���� �������� ������� ��� �

    �����

    ��������������B%$(��A??E��X"������09�@�����Y����:-I!���������4����09�

    ���$����9���

    �����A??E�����F�B2������;�;F���

    ������ ) ) � !�*��� �����������'�� ��� ���� ��������� ��� ���������� ��������������������+��� �&:-I!�566='��

  • �5����������������

    ���

    ��������������������!��������������������������������������������������

    ��������������������������-���������O������������������������� ���7, 0%�

    B%��������� ����������������7���F�����%� �B%��������� �������������F������& %�

    B%������� �� �������� &�����F� �� �� ����� �� ��� �'�� B2������ ;�AF�� 3�� ����� ��� ���

    �O�������������������������7, 0%����A??>�����������������7, 0%������������

    ���������� ���� ��������� �� ������������� ��� ������� ��� ��� �O���� �� ��������

    ��������������& %�����A??>���A??K��������������������������������������������

    ���������������������������������������������B$������������A??@F��

    ������ ) , �!�*��� �����������'�� ���� �-����� ��� ��������� ��� ��� *���� ��� ��������������.�� ��"������ ���� ��� /(#�0�� �#0� �� 1#0�� ���-�� ��

    �� ��� ��"��+� �&-�����������566

  • ��������� ����

    ���

    ������ ��� ������� ����� ���� ��� ����� ������� B,$�#5*)�� ������ �2,�F� ��� ���

    ���� ��������� B������ $$),�F�� �� �����1�� ���� �������� ��� �

    ������� ��

    ����������������B)��$5F��

    3�� ������������ ������ ��� �������� �� ������ ����������� �� �

    ����� ����

    �!������� ��������� �� ��� �������������� ������ ������ ����� �� ��������

    ����������� ���� ���� ����� ��� ��� ������� 1������ ��� ��� ������� ������ ����1�����

    �������������!��������������� ������������������� ��/����� ������1������� ��� ���������

    ������1������� ������ ������ ,��� �������� ������� ����� ����������� ��� ���!��

    �������������������������������������������������������1�������1����

    ��

    ������) 2 �%�����+����������������������������������3���������������

    ����� ��� 4� ��� ���3�� ���� ,556� �� ��� ))� ��� ���3�� ���� ,5))�� &3

    �M� 3����$��������-�����

    ����

    �����H�����!%�0�0�"������0���'��

    3��2(��BN����J

    �����I�0�.�%�������F������������������������������

    ��������������������������������������������������������������������

    7,��� ���������������1��������������������!��������������������

    ������������

    ����������������������������������������������������������

    ���������������

    ���2(������������������������������������������������������������������

    ����

    ���������� ���� ������ �� ��������� ����� ��� �!������� ����������� �������������

    ��������������-������������������������������������-���������������������2(��

    ������������������������������������������������������������������������

    B2(� �������A??JF�

  • �5����������������

    ���

    ��������������������������������������H�

    • 3���!�������/�����������������������������������������1�����������

    ����������B���-��������������������������1���������������F������

    ������������/������B���-��������������������������F��

    • 3��� ������� ����������� ��� ��� ���������� �������������

    ���������� �� �/�������� B�(��F�� ���� �� ���� ���� �������������

    ����������������������������������������������������'��

    • �������'������������������������'������������������������������

    ���������������������������������������������������������������

    �������������������������������������!������������������������������

    B5��������������A?;AF��

    3��0�����;�;�������������������������������������� ���2(������������

    ��� ��� ��������� B��!�� �� ��� ���������������� �����1���� ��� ���������������F���

    ���!�� ���������� �� �

    ����H� ������������ ���1������ �

    � ��� �� ����������

    ���������� ���1������ ����!�� ������������� ��!���� �� ���������� �

    ����

    �������������������������������������1������������!����������B0�������������

    A??KF��

    ��"��� ) )� %��������� �������� ��� ��� ��������� ���� ��"��� ���� ������������������+��� �&4�9�

    ���������566?'��

    ����������

    ���

    ����

    �����������������

    ����������������

    ������

    ����������

    �����������������

    �������

    ��������

    ������������������������������

    �����

    �������

    �������������������

    �������������������������������

    �� �� �� ����� ����� ����� ����� �����

    �����������������������������

    ����� �� ����� ����� ����� ����� ����� �����

    ������������������������������������� ����� �� ����� ����� ����� ����� ����� �����

    ��Z����������������

    ���Z����������������������

    �� �� ����� ����� ����� ����� ����� �����

    ������������������

    �����������������������������������������

    ����� �� �� ����� �� ����� ����� �����

    ���������������������Z�����

    �� �� �� ����� �� ����� �� �����

    ���������������������������������������������������������

    ����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� �����

    !�������������������������������

    ����� ����� ����� ����� ����� ����� ����� �����

  • ��������� ��

    ���

    �5�5 ��'*%$#,�0�*'�

    3���������������������������������������������������������������������

    ,��O�� ��� ���������� �� ��� 2�������� ������ �� ��� $������� B�,2�� !�@��� �������

    J�����F�����������������������������������������������'�����1������������

    ����������� ��!������� �� ����������� �� ����������� �� ������� ���� �����

    ���������� �� ��� ����-�� ����������� ����������� �� ��� ��������� B�,2� ��� �����

    A??>F�� 3�� O������ 1���� ��� ��� ��� ���

    � ���� �

    ����!� ��� ��� ����������� ��

    ���!��������������������������������������

    3�� 2(�� ������� ��� ������ ��� ��� ������������� ��� �

    ����� ��

    �������������������������������B��������������������F��� �� �������

    ��� O������ �'�� ������ ���� ��� A?;;� B2������ ;�DF�� ��� ��������� �������� ��� �'� ��

    ��������������2(���������

    ��������������������77������'��������

    ��������

    ������������������/����-�����3���������������

    �����������

    ����������'�A???������������������������������������!���,�����������������

    O������ 1����� ��� ��������� ���� ��� ������� ������ ������ ��������� ���������

    ��������� ��������� ���� ���� ��� ������� ��� ��� �O���� �� ������!�� �1����

    B�����������������A?;CF��

    ������) 7 �!�*��������������'�������-���������������������"������8����������������������������������� �&!�����0����������567C'��

    ������� ��� �������������� ���� ��������� ��� �������� ��� ����������� ���

    ������������# �����1�������������������������������������B�������1���"(W���

  • �5�������������

    ���

    "���������F�� �������������������� ����# �� ������������� ����# �����/����

    ������ �����������1������ B, *%#,F�� 3��� ���������� ����������� �� ���

    �������������� ��� �������� ��� ����������� ��� ��������� �� ����������� �� ���������

    ��������� ����1������� �������� ���� ��� �������� ��������� ���� ���������� ��

    ����������������������������!��BT��������������A??KF���

    3�������������������������������������������������������������������

    ��������� �� ���� �������� ��� ��� ������ ���������� (������� ��� ����'� ���

    ������������ B[;?���F�� ��� ������� ����������� ��� �������� �� ���!1�� �� ��� ��'���.�

    ������� ��� �������� �� ��� ���������� ����'� �� ��!����������� ��� ����� ��

    ������������ ��� ����������� ���������� 3�� ����� ��������� ����� ���������9!����������

    �������������������������������������������������������������������������

    �������� ����1������� ������������ ��� ���������������������� BT������� ����� A?;AF��

    ��������������'���������������������# �������-�����������������������������

    ���������������������������������������������������B3���(�9�����������A?;AF���

    ����� �������������� ��� ��������� ��� ��� ������������ ��� ��������� ��

    �������������������!���������������������1����������������������������������

    ����������������������������������!������������"(�����������������������

    �������� ������������ �������� ��������� ���� �������� �� �

    ������������

    ������� �������� ��� ��� �� ������� �������������� �� �-����� ��� �����

    ������������� ����# ���� ������� ��� ��������������������� ������������ B2������;�>F�

    B(������������A?;AF��

    ������ ) 9 ���:����� �����������'�� ��� ���� �����+����� �� ���������� ��� ���������������

  • ��������� ����

    ���

    3��� ��# �� ��� �� ����� �����1�� ��� �1������� �� �������� �������������� ��

    ��������������������������������������������������������������������

    ���1��������0����1����������������������!�����������������-����������������

    ��������1�������������������������

    ����������������������������

    3���# ������1������ �����1�� ������������� ���� ����� ������������� �� ����

    �����������������������������������������������������1������3���, *%#,�

    ����������������������������������

    3��� # �� ���1������ ��� ���� ��������� ���������� ������������� ���� ���

    ���������� �� ����������� ��� �������� ������������� ��� �� ��� ������� ����

    �������� �� ��� ������������ ��� ��� 3:�� B��������9����������F�� �� ���

    ��

    ��������������������������B(���������������A?;AF���

    )������������� ��� ����� ���� ���������� ��������� ��� ��� ��!����������� ��

    �������������� ������� ���� ��������� ��� ���������� �������������� ���

    ���������� ��������� ���

top related