diseño molecular de fármacos
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¿Qué es un modelo?
Modelo
Experimento Teoría
Un modelo sirve de puente entre la teoría y el experimento – en efecto un modelo llena las brechas en los datos experimentales.
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¿Qué es un modelo molecular?
• En sí, cualquier representación de una molécula es un modelo:– Dibujos de líneas para estructuras orgánicas– Modelos simples de “bolas y palitos”– Mapas de densidad electrónica– Representaciones Van der Waals o CPK– Figuras de cilindros y listones para proteínas– Estructuras cristalinas de rayos-X
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Propiedades (importantes) observables• Moleculares
– Propiedades que están localizadas en una sola molécula
– Punto de fusión, logP, peso molecular, refractividad molar, HOMO, LUMO, etc.
– Algunas pueden ser ‘atomísticas’
• Intermoleculares– Propiedades que se derivan de la interacción de dos
moléculas– Constantes de unión, energía libre de unión, etc.– No son muy ‘atomísticas’
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Predicción de Propiedades
• Las herramientas de cómputo pueden ser usadas para modelar propiedades.
• Más datos experimentales => mejores modelos y mejores predicciones.
• En general, las propiedades moleculares son más fáciles de predecir que las propiedades intermoleculares.
• Las herramientas de cómputo y los métodos para el descubrimiento de fármacos, están clasificados casi de igual manera.
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Dos paradigmas en el descubrimiento de fármacos
• Descubrimientos basados en el Ligando– Usa las propiedades de las moléculas mismas
para desarrollar modelos de actividad y asistir en el diseño de nuevos compuestos líderes activos y candidatos clínicos.
• Descubrimientos basados en la Estructura– Usa las propiedades (y estructuras) de
moléculas unidas a sus receptores para identificar las características moleculares ideales para unión y actividad. (LOCK and KEY).
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Técnicas Clave del Modelado
• Mecánica Cuántica
• Mecánica Molecular
• 3D QSAR
• Búsqueda en la Base de Datos de Moléculas Pequeñas
• Acoplamiento y tanteo
• Diseño de Fármacos De Novo
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Mecánica Cuántica
•H Ψ = E Ψ• Estructura electrónica y propiedades, orbitales
moleculares, energías de ionización, etc.• Consideración es de tamaño y velocidad hacen a la
MC casi imposible para proteínas, e impráctica para posibles moléculas de fármacos muy grandes.
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Modelos QSAR 3D
• El uso de Mínimos Cuadrados Parciales (PLS) para derivar el modelo de actividad con una función de los valores puntuales de la malla..
• La validación cruzada es crucial: indica la predictividad interna del modelo.
• Validar el modelo con un conjunto de prueba externa.
• Realizar los mapas de coeficientes en 3D => aprender la relación espacial entre estructura y actividad.
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Búsquedas 3D en las Bases de Datos• La mayoría de las compañías farmacéuticas
tienen bibliotecas privadas muy grandes de compuestos que han sido parte de proyectos anteriores.
• Muchos de éstos han sido aprobados contra tamizados particulares, pero no contra todos los tamizados
• El National Cancer Institute (NCI) tiene una biblioteca pública de > 300,000 compuestos.
• Algunas agencias comerciales venden otras bibliotecas con hasta 6,000,000 compuestos.
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Usando las Bases de Datos 3D• Un compuesto activo (competidor) se analiza
para determinar su farmacóforo.• Arreglos espaciales en 3D entre componentes
del farmacóforo son usados para construir una pregunta.
• La pregunta se aplica a la base de datos 3D para derivar aciertos.
• Los aciertos se examinan por los químicos para determinar la posibilidad sintética, su novedad, etc. para generar las pistas.
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Acoplamiento y Tanteo
• Colocar juntos los modelos moleculares del receptor y los ligandos putativos en 3-dimensiones
• “Tantear” las interacciones – i.e., predecir la unión y actividad
• Si se llevó a cabo sobre bases de datos muy grandes a esto algunas veces se le llama “Tamizado Virtual”
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Hidrofobicidad
• Medida como el coeficiente de partición Agua / Octanol (P).
•
• log P > 0 : fase lípidos log P < 0 : fase agua
Log PA = Log[A]1-octanol
[A]water
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Método Leo (CLOG-P)
m
mmn
n
n FjfiLogP11
i = número de ocurrencias del fragmento f de tipo n.
j = número de ocurrencias del factor F de tipo m.
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Hidropático Campo 1D LogP vs. 3D
• El Log P de la base libre de cocaína es: 4.24
• El Log P de la sal cuaternaria de cocaína es: 1.10
• Sin embargo, si examinamos los mapas hidropáticos en 3D para estas dos moléculas, podemos ver perfiles muy diferentes de cómo la cocaína se puede presentar a sí misma como un ligando . . .
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La Ecuación “HINT
B = bij = aiSi ajSj Rij Tij + rij
a = constante atómica hidrofóbicaS = área de superficie accesible al disolventeRij = exponencial (e-r)Tij = función de discriminante para interacciones polar-polarrij = término de van der Waals
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Clases de interacciones No Covalentes
Puentes de hidrógeno - A-H…B-1 – 10
kcal/mol
Coulombicas -A+ B--0.5 – 5
kcal/mol
Hidrofóbicas -CHn CHm- 0.5 – 2 kcal/mol
Van der Waals (London) -X Y- < 1 kcal/mol
Nota: cualquier método comprensivo que intente el modelar la unión del ligando también debe considerar la energía de solvatación y contribuciones entropicas al proceso de unión.
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H is 146
H is 97
A sp 99G lu 101
A sn 102
L eu 105
A rg 40
T rp 37
G lu 43
V al 34
L ys 127
A sp 126
A sp 6
V al 1
Pro 37
T yr 42
T h r 41
Pro 44
L ys 40
A sn 97
V al 96
A sp 94
A rg 92
L eu 91
A rg 141
D eoxyH b C ontacts
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Hint Score units
0 1000 2000 3000 4000
G (Kcal m
ol-1
)
-16
-12
-8
-4
0bovine thrombinhuman thrombin
hydroxynitrile lyaseadipocyte l.b.p.
retinol b.p.
bovine trypsin
tryptophan synthasesaccharopepsinothers
penicillopepsin
Energía libre de unión del ligando
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Ecuaciones HINT “QSAR” para G:
G = -0.00195 HTOTAL – 5.543 kcal mol-1 (error estándar = ±2.6 kcal mol-1, r = 0.54)
i.e., – 513 HINT unidades / kcal mol-1
or
G = – 0.00102 (HHB + HAB) – 0.00483 HHH
– 0.00222 HAA – 0.00026 HBB
– 0.00181 HHP – 2.231 kcal mol-1
(error estándar = ±1.8 kcal mol-1, r = 0.82)
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¿Que hay del agua & solvatación?• El agua no es un simple “espectador” a la unión del ligando
o a las asociaciones proteina-proteina!
• En general el agua puede ser el componente más importante del sistema:– Cambios entropía surgen principalmente de los cambios en la
estructura del agua– Energías de solvatacion/desolvatación son causadas por
cambios en la estructura de agua/biomolecula y agua/ligando
• La estructura del agua es difícil de observar experimentalmente o de predecir. Las estructuras de rayos-X no siempre pueden resolverse para el agua u otros iones.
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Proteasa HIV-1(complejada)
wat301
wat313bis’
wat313’
wat313bis
wat313
D25 D125
I150 I50
R108R8
D29
R187
R87
D129
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HINT score
∆G
(kc
al m
ol-1
)
Correlación de Tanteo HINT(sin agua)
∆G = -0.0012 HTOTAL – 7.903r = 0.55, Std. Error = ± 1.30
n = 23 complejos HIV-1 proteasa-ligando
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HINT score
∆G
(kc
al m
ol-1
)
Correlación de Tanteo HINT (incl. 301 aguas)
∆G = -0.0017 HTOTAL – 4.789r = 0.79, Std. Error = ± 0.95
N N
O
HO OH
NH 2 H 2 N
N N S
O O
HO OH
O O
n = 23 complejos HIV-1 proteasa-ligando
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Por último El Diseño de Fármacos De Novo
• Quizá el enfoque más especulativo• Básicamente permite a las computadoras
diseñar moléculas basadas en conjuntos de reglas químicas, diccionarios y patrones.
• Puede involucrar algoritmos genéticos u otras matemáticas sofisticadas.
• Las moléculas son “clasificadas” conforme se construyen y aquellas con la mejor clasificación son reportadas.
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