daño celular e inflamacion

Patología Humana

DAÑO Y MUERTE CELULAR INFLAMACION

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Mtro. Joaquín Alberto Escamilla Rodríguez

Daño y Muerte Celular

Para que se produzca la muerte de la célula, tiene que haber injuria o un daño importante que van a producir las alteraciones que ocasionan la muerte de la célula.

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Los e s t ímu lo s o l o s f a c to re s etiológicos que pueden provocar muerte celular, es decir, estímulos nocivos; son de muy variados orígenes.

Daño y Muerte CelularSi los estímulos o agentes no son tan severos, la célula se puede adaptar y soportar condiciones adversas

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La célula va cambiando morfológica y funcionalmente, lo cual puede originar otras cosas como tumores malignos.

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Entonces cuando hay un estimulo que actúa sobre un tejido normal, las células que están en homeostasis, tienen dos caminos; o adaptarse o la muerte.

Daño y Muerte CelularHay distintos tipos de agentes etiológicos:

Hipoxia/Anoxia: menor irrigación, disminución aporte de oxigeno.

Físicos: temperatura, presión, trauma, electroshock

Químicos y farmacéuticos

Inmunológicos: auto inmunidad (glándulas salivales, tiroiditis)

Agentes infecciosos: virus (verrugas, papiloma)

Trastornos genéticos: diferencias enzimáticas

Desequilibrios Nutricionales: carencias o excesos

Daño y Muerte CelularCuando hablamos de una lesión celular, hay que tener en cuenta el lugar de acción del estímulo o noxa y la presencia del efecto pleiotrópico, donde se genera un efecto en cadena, el cual comienza en una célula afectada y seguirá a las células vecinas.

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Antes de que podamos ver cambios morfológicos tanto microscópica o microscópicamente, se producen cambios bioquímicos iniciales, los cuáles producirán posteriormente los cambios morfológicos visibles

Daño y Muerte Celular

Las lesiones celulares pueden estar ocasionando cambios inicialmente a nivel del ATP; pero antes de se vea afectada la cadena respiratoria, pueden haber cambios que afecten a nivel de la membrana celular, inicialmente hay factores que afectan a los receptores de la membrana celular y esto puede llevar a alteraciones de la síntesis de proteínas y así a la integridad del citoesqueleto.

Por ejemplo, en el miocardio; cuando hay una hipertrofia, hay aumento de componentes del citoesqueleto celular.

También, cuando nosotros tenemos algunas adaptaciones de las células, se pueden acumular sustancias patológicas en el citoplasma a nivel de los lisosomas, las cuales van a ocasionar lesiones en un órgano o tejido.

Daño y Muerte Celular

Cuando tenemos un estimulo, disminuye el ATP, la cual esta interrelacionado con la Mitocondria, donde se podrán ver los cambios iniciales de daño celular a nivel de microscopia electrónica.

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Los daños en la membrana, también podrían estar ocasionando alteraciones en los lisosomas que ocasionan liberación de enzimas que van a destruir los componentes de la misma célula o de células adyacentes.

Por eso se habla de efecto pleiotrópico, cuando una célula se daña, se rompe la membrana y puede liberar enzimas lisosomales que van a actuar sobre las células vecinas. Hay daño en la membrana, y eso significa pérdida de componentes celulares

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Daño y Muerte Celular

Al presentarse la lesión, tenemos una línea donde la célula se adapta o no puede adaptarse y muere.

Es difícil establecer ese punto de no retorno, pero cuando hay una lesión en la membrana celular, ya no hay vuelta atrás.

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Ahí se liberan fosfolípidos, que va a constituir lesión en el citoesqueleto, liberación de radicales libres, y todo eso ocasiona salida de enzimas, mayor afluencia de calcio, se libera calcio en la mitocondria y esto va a ocasionar más daño en la célula.

daños metabólicos

disminución en la fosforilación oxidativa, disminución del ATP, desprendimiento de ribosomas, disminuye la síntesis proteica, y

cúmulos de sustancia lipídica en los tejidos

mecanismos de adaptación

Disminuye acción de la bomba de sodio, baja la glucólisis

baja el pH

cambios a nivel del núcleo

sigue bajando el pH

liberaciones de enzimas lisosomales y ahí cruza la barrera y muere la célula

Daño y Muerte Celular

A veces, cuando esta disminución del ATP se mantiene, puede ocurrir la disminución del Sodio, y la célula puede hincharse

Esta hinchazón ocurre inicialmente en la mitocondria, donde se van perdiendo las crestas mitocondriales pero no significa que sea irreversible.

Puede haber otros cambios como perdida de las microvellosidades, vesículas, hinchazón del retículo endoplásmico; pero estos cambios observables a microscopia electrónica son reversibles.

Daño y Muerte CelularCuando tenemos un estímulo que aumente la demanda, por factores de crecimiento y algunas hormonas, los órganos pueden aumentar de tamaño.

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Hiperplasia: se refiere al aumento del tamaño de un órgano o tejido, por el aumento del número de células, por lo tanto, sólo podrá ocurrir en tejidos con capacidad de síntesis de DNA

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Hipertrofia: es el aumento del tamaño de un tejido u órgano, por el aumento del tamaño de las células que lo componen, como ocurre por ejemplo en el miocardio ya que éste no tiene capacidad de multiplicarse en un adulto y ante un requerimiento nuevo, se adapta aumentando el tamaño de la fibra muscular.

Daño y Muerte CelularAtrofia: significa que hay un menor aporte nutricional y se reduce el tamaño de un órgano, ya que se pierde sustancia que lo forma.

También puede haber un menor aporte hormonal; como ocurre por ejemplo en el útero de una mujer, donde hay un menor estimulo de estrógenos, y se atrofia.

También por la perdida de la innervación de fibras musculares, perdida del aporte sanguíneo, el envejecimiento o atrofia senil, pérdida de piezas dentarias, donde se ve una disminución de materia ósea de los rebordes alveolares de los maxilares; en presencia de una anemia, ocurriendo una disminución del aporte de oxígeno, etc.

Daño y Muerte CelularUna irritación en los tejidos, va a ocasionar un cambio en ellos.

!Esto se llama Metaplasia, estos cambios son siempre dentro de los mismos tejidos, es decir, de la misma hoja embrionaria. !!!!!!!!!!

Al producirse esta adaptación, pueden haber dos caminos; uno es a la adaptación, y otra a la producción de cáncer. !

Muerte Celular: NECROSIS

Es el resultado de un daño irreversible en la estructura y función celular.

Puede ser ocasionada por diversos factores; al igual que los factores que producen hiperplasia o hipertrofia.

Se identifica mediante microscopia óptica la presencia de necrosis, cuando se observa pignosis (condensación de la cromatina, núcleo muy teñido), cariorrecis (se condensan grumos de cromatina en el núcleo) o cariolisis (dilución de la cromatina, núcleo casi vacío); además el citoplasma se vera eosinofilico y homogeneo

Existen distintos tipos de Necrosis:

Necrosis por coagulación: es una coagulación de las proteínas de los tejidos producida por una considerable baja del pH.

Se conserva el perfil de la célula pese a que el tejido se muere.

Es común en la muerte por Hipoxia, excepto en el cerebro.

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Dentro de la necrosis por coagulación tenemos:

Necrosis Caseosa: (caseum - queso), coloración amarillenta, similar a un queso. Muy típica de encontrar en la Tuberculosis (bacilos).

Al observarla al microscopio con coloración corriente, la observaremos con una coloración rojiza, o sea, eosinofílica; y al lado del tejido necrótico, veremos inflamación, producida por enzimas lisosómicas de las bacterias; tejido desorganizado con algunos grumos.

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Necrosis por Liquefacción: la célula se licúa, y veremos completamente alterado al órgano o tejido, ya no se pueden reconocer los límites celulares.

Es común que la veamos ante infecciones bacterianas (bacterias piógenas); por ejemplo, el Pus presente en un absceso.

Aquí podemos encontrar las colonias bacterianas en el tejido rodeadas por una gran cantidad de neutrófilos con signos de muerte celular y se produce la inflamación como forma de respuesta

Dentro de la necrosis por liquefacción tenemos:

Necrosis Grasa: ocurre fundamentalmente en el páncreas, cuando se produce una inflamación de éste.

Se rompen las células y se liberan las enzimas (lipasas pancreáticas) por una hidrólisis de las membranas celulares principalmente de las células grasas periféricas del órgano (pancreatitis).

Se liberan ácidos grasos y calcio, haciendo visibles tanto histológica como clínicamente los depósitos de estos componentes (necrosis pancreática aguda)

Gangrena: tipo de necrosis clínica, la cual se produce por una perdida de irrigación de un miembro, siendo así una necrosis por coagulación inicialmente; pero que genera una infección, licuando a las células y asiendo visible clínicamente la patología (necrosis por licuefacción gangrena húmeda)

APOPTOSIS: Muerte celular, pero no ocasionada por agentes infecciosos, sino que, producida como un proceso normal.

Se le dice así al SUICIDIO PROGRAMADO DE LA CELULA

Ocurre muchas veces en la embriogénesis donde cesa el estímulo (factores de crecimiento), y así la célula no puede crecer mas, y muere.

También puede haber apoptosis por:

la involución dependiente de hormonas

en tumores, los cuales crecen demasiado rápido

por factores inmunológicos

por atrofia hormonadependiente como la atrofia prostática después de la castración

atrofia post obstrucción de conductos glandulares en el páncreas, parótida y riñón

por sustancia liberadas por los Linfocitos T citotóxicos

por virus; y lesiones por estímulos nocivos a bajas dosis

Existen varias enfermedades asociadas a la apoptosis

En algunas puede estar aumentada (las células se mueren muy rápido, SIDA, ameloidosis) y otras inhibidas (la célula no entra en el proceso de muerte en el momento que le corresponde porque algo alteró su ciclo celular, Cáncer).

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Se produce por factores:

Extrínsecos: Radiación, factores de crecimiento, hormonas, linfocitos T citotóxicos

Intrínsecos: daños irreversibles en el material genético

Morfología:

La célula se contrae, menor tamaño; el citoplasma se vuelve mas denso, pero los organelos se mantienen en su forma normal

Se condensa el material genético, la cromatina (marginación)

Se forman los cuerpos apoptóticos, que son vesículas rodeadas por membrana citoplasmática, con organelos y restos del núcleo de la célula

Se fagocitan estos cuerpos apoptóticos por macrófagos o células vecinas

Inflamación La inflamación es la respuesta, del sistema

inmunológico de un organismo, al daño causado a sus células y tejidos vascularizados por patógenos bacterianos y por cualquier otro agresor de naturaleza biológica, química, física o mecánica

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Aunque do lo rosa , l a inflamac ión e s , normalmente, una respuesta reparadora; un proceso que implica un enorme gasto de energía metabólica.

Inductores y mediadores de la respuesta inflamatoria

Los inductores son señales que inician el proceso, activan sensores especializados que suscitan la producción de lotes específicos de mediadores.

Los mediadores, alteran los estados funcionales de células, tejidos y órganos (que son los efectores de la inflamación), de manera que permitan su adaptación primero y reparación después, del daño infringido por el inductor

La inflamación es, ante todo, una respuesta a favor de la supervivencia

• Tal como queda reflejado por el elevado riesgo de infecciones graves en individuos con deficiencias genéticas de los componentes principales del proceso inflamatorio

Cualquier agresión local a un organismo desencadena respuestas en tres niveles de la organización: celular, tisular y orgánico

La respuesta celular es individual y aislada, y tiene por objetivos defender su acervo genético y mantener la conformación nativa de sus proteínas.

Los organismos han desarrollado mecanismos que enlentecen o bloquean la proliferación mediante su actuación en los puntos críticos del ciclo celular, que promueven la reparación del ADN o que eliminan las células agredidas poniendo en marcha programas de suicidio celular o apoptosis.

Cómo la célula decide, entre vivir o morir, en respuesta a la lesión en su ADN es crítico no sólo para el destino celular, sino para evitar consecuencias desastrosas para el organismo como el cáncer

Las proteínas de choque término (Heat shock protein, HSP), también denominadas proteínas de estrés, son un grupo de macromoléculas muy conservadas, con diferentes pesos moleculares, presentes en todas las células de todas las formas de vida.

Diversos tipos de estrés ambiental o inducen su producción.

Actúan asegurando que cada proteína alcance su conformación funcional en el lugar y en el momento adecuados.

Intervienen en el proceso de plegamiento peptídico, en su distribución intracelular y en su degradación.

PROTEINAS DEL CHOQUE TÉRMICO

Proteínas del Choque Térmico

En condiciones adversas se ocupan de que proteínas desnaturalizadas recuperen su conformación operativa y de que otras, que han formado agregados, recuperen su individualidad.

También acompañan a los fragmentos peptídicos, producidos en la degradación de las proteínas, hasta el lugar de su presentación, en la superficie celular, por las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (Major histocompatibility complex, MHC)

Frente a sus funciones fisiológicas protectoras, las HSP exhiben potencial patológico.

Por su parte, las HSP son responsables, al menos en parte y hasta donde se conoce, de la denominada «respuesta a proteínas desplegadas» (unfoldedprotein response, UPR).

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En condiciones de normalidad, las HPS excedentes —el pull principal de HSP garantiza el correcto plegamiento de las proteínas nativas— ceban receptores específicos en el retículo endoplásmico a los que silencian.

Proteínas del Choque Térmico

Proteínas del Choque Térmico

Las condiciones de estrés o agresión celular que inducen el desplegamiento de las proteínas, reclaman la movilización del pull de HSP acoplado a aquellos receptores a efectos de reforzar al que garantiza la conformación nativa de las proteínas intracelulares.

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El desacoplamiento activa los receptores que disparan una cascada de señales intracelulares que provocan la expresión de genes proinflamatorios.

La respuesta tisular a la agresión, o inflamación contempla cuatro acontecimientos interrelacionados:

1. la estimulación de las terminaciones nerviosas libres provoca dolor y liberación de péptidos bioactivos: neuropéptidos

2. Las células dañadas —piroptosis— liberan proteínas constitutivas intracelulares: HSP, factor nuclear HMGB1 y N-formil-péptidos (FP) mitocondriales

3. Los microorganismos y sus diferentes productos incitan, en colaboración con los anteriores, una respuesta inmunológica innata

4. Señales emanadas del foco inflamatorio reclutan leucocitos en el lugar de la lesión.

Las terminaciones nerviosas libres, sensitivas, l ibe ran t ra s l a l e s ión o e l e s t ímulo , neuropéptidos pertenecientes a la clase taquininas (sustancia P y neuroquininas) que representan el estímulo inicial de los mastocitos, que exponen sobre su membrana receptores e s p e c í fi c o s p a r a t a l e s m e d i a d o r e s proinflamatorios.

La inflamación representa la respuesta del tejido corporal a las reacciones inmunes, las lesiones o el daño isquémico.

La respuesta clásica a la inflamación incluye:

Rubor

Tumefacción

Calor

Dolor

Perdida de la función

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Es una reacción protectora del tejido vascular para localizar daño y presenta dos fases aguda y crónica

La inflamación aguda es la respuesta inicial e inmediata a la lesión; está diseñada para suministrar leucocitos a la zona del problema, un proceso que consta de dos componentes principales: a. Cambios vasculares. Alteraciones del calibre de los vasos, que producen un incremento local del riego sanguíneo por un proceso de vasodilatación y cambios estructurales por un aumento en la permeabilidad vascular, que permiten a las proteínas plasmáticas abandonar la circulación.b. Acontecimientos celulares. Migración de leucocitos desde la microcirculación, acumulación en el foco de la lesión por procesos de reclutamiento y activación celular.

La inflamación aguda favorece la permeabi l idad de las monocapas endoteliales de distintas maneras.

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Las arteriolas, los capilares y las vénulas se afectan de distinto modo, en función de los mecanismos implicados y del comienzo, la duración, el volumen y las características (exudado o trasudado) del liquido resultante.

Cambios vasculares

Solo las pequeñas vénulas poscapilares revestidas por células endoteliales experimentan contracción

El endotelio de los capilares y las arteriolas no se afecta, aparentemente, por que posee menos receptores para los mediadores químicos participantes.

Cambios vasculares

Muchos de los fenómenos leucociticos posteriores que se producen en la inflamación (adherencia, migración) tienen lugar predominantemente en las vénulas poscapilares

Cambios vasculares

La retracción de las células endoteliales es otro mecanismo reversible que provoca un aumento de la permeabilidad vascular.

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Varias citocinas mediadoras como el tnf y la il1 desencadenan una reorganización estructural del citoesqueleto endotelial, de modo que las células se separan unas de otras y se rompen las uniones entre ellas

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En contraste con la respuesta transitoria inmediata, la retracción de las uniones tarda entre 4 y 6 horas desde el estimulo inicial y persiste durante 24 horas o mas

Cambios vasculares

La lesión endotelial directa aumenta la permeabilidad vascular al causar necrosis y desprendimiento de las células endoteliales.

Este efecto suele ocurrir en las lesiones graves y se asocia con frecuencia con adherencia de plaquetas y trombosis

En la mayoría de los casos, la filtración se inicia inmediatamente después de la lesión y persiste durante varias horas o días, hasta que los vasos dañados se trombosan o reparan.

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Esta reacción es conocida como RESPUESTA SOSTENIDA INMEDIATA, y puede afectar a vénulas, capilares y arteriolas dependiendo del lugar de la agresión

Cambios vasculares

La lesión endotelial dependiente de los leucocitos puede ocurrir como consecuencia de la acumulación de estos durante la respuesta inflamatoria, pudiendo liberar radicales tóxicos de oxigeno y enzimas proteolíticas, que a continuación provocan lesión o desprendimiento del endotelio.

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E s t a f o r m a d e l e s i ó n s e l i m i t a principalmente a los lechos vasculares, donde los leucocitos pueden adherirse al endotelio.

El incremento de la transcitosis (Es el conjunto de fenómenos que permiten a una sustancia atravesar todo el citoplasma celular desde un polo al otro de la célula) a través de una vía vesiculosa intracelular aumenta la permeabilidad de las vénulas, en especial tras la exposición a ciertos mediadores como lo es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

La reparación de tejidos conlleva a la formación de nuevos vasos sangu íneos en un proceso llamado ANGIOGENESIS.

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Estas yemas vasculares son muy permeables hasta que las c é l u l a s e n d o t e l i a l e s s e diferencian lo suficiente para formar uniones intercelulares.

Las células endoteliales recién generadas presentan además una mayor expresión de receptores para mediadores vasoactivos y algunos factores angiogenos, como el del crecimiento endotelial vascular, causando un aumento directo de la permeabilidad vascular por transcitosis

El liquido se filtra a partir de los nuevos capilares a medida que inicia el proceso de curación después de la lesión.

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La secuencia de acontecimientos que configuran la extravasación de los leucocitos desde la luz vascular hasta el espacio extravascular durante un proceso inflamatorio agudo se divide en:

1. Marginación y rodamiento

2. Adherencia y transmigración entre células endoteliales

3. Migración en los intersticios hísticos hacia el estimulo quimiotactico.

El rodamiento, la adherencia y la transmigración están mediados por la unión de moléculas de adherencia complementarias presentes en la superficie de los leucocitos y los endotelios

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Los mediadores químicos (quimioatrayentes y ciertas citocinas) influyen en estos procesos a través de la modulación de la expresión superficial o la avidez de moléculas de adherencia.

Etapa celular

Se caracteriza por la movilizacion de leucocitos fagociticos y liberacion de los mediadores de la inflamacion

Los leucocitos salen de la luz vascular y salen hasta alcanzar la lesion mediante un proceso de quimiotaxis

Los mediadores de la inflamacion son agentes bioactivos liberados en la respuesta inflamatoria y se originan del plasma o de las celulas.

Uno de los primeros mediadores de respuesta inflamatoria es la HISTAMINA

Se encuentra en grandes concentraciones en los mastocitos del tejido conjuntivo y en basófilos y plaquetas

Causando dilatación y aumento de la permeabilidad capilar

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La SEROTONINA es otro mediador celular que tiene efectos similares

Etapa celular

El ácido araquidónico se libera por acción de las fosfolipasas celulares a partir de cualquier célula activada

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El ácido arquidónico puede metabolizarse por dos vías:

A partir de las COX que generan intermediarios que después de ser procesados por enzimas especificas producen las prostaglandinas y tromboxanos

A partir de las LIPOXIGENASAS que generan los intermediarios de los leucotrienos

Etapa celular

Las citocinas son pequeñas proteinas liberadas por macrofagos durante la infllamacion y tienen actividad quimiotaxica

El factor de agregacion plaquetaria (PAF) aumenta la permeabilidad vascular y estimula la agregacion plaquetaria y quimiotaxis

El oxido nitrico es un vasodilatador a nivel local

Etapa celular

La evolución de la inflamación aguda va hacia la resolución completa o hacia la inflamación crónica

La inflamación crónica tiene una duración mayor y se caracteriza por la presencia de linfocitos y macrófagos, la proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis tisular.

Etapa celular