d 2 aspectos eticos de la investigacion biomedica
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Aspectos éticos de
la investigación
biomédica
Alfredo Benavides
Balance de las investigaciones Clínicas
Avances científicos
Desarrollo de Productos
Normas Regulatorias
protección a las personas
Hipócrates - Alcmeón
Solo experimentado = aplicación Clínica
40`s Nazis + Bomba Atómica
47 NUREMBERG
“Todo acto medico realizado en humanos per se ha de tener un
carácter beneficente y solo per accidens un carácter
investigativo” (Diego Gracia)
56 = Willowbrooke Hepatitis niños discapacitados
62 = Talidomida 63 = Jewish Hospital inoculación
células de cáncer a ancianos 32 – 72 = Caso Tuskeggee
64 HELSINKI
Consentimiento
informado
66 No Adecuado Consentimiento Informado.
Investigación en niños
60`s Investigación en sujetos
vulnerables BIOETICA 78 REPORTE BELMONT
HISTORIA
• PRIMERA EVIDENCIA DE EXPERIMENTACIÓN EN SERES
HUMANOS
– Capítulo 1 del Libro de Daniel (VI AC)
El rey ordenó a Aspenaz, jefe de sus eunucos, escoger entre los israelitas nobles jóvenes sin
defecto físico, bien parecidos, expertos en sabiduría, aptos para servir en la corte del rey, El rey les asignó una ración diaria de la comida del rey y del vino de su mesa. Deberían ser educados durante tres años, al cabo de los cuales entrarían
al servicio del rey.
“
“Ordene usted que durante diez días nos den de comer solamente legumbres, y de
beber solo agua. Pasado ese tiempo, compare usted nuestro aspecto con el de los
jóvenes alimentados con la misma comida que se sirve al rey, y haga entonces con
nosotros según lo que vea”
William Harvey (1578-1657 )
• Demuestra que la teoría galénica de la circulación de la sangre es incorrecta. – Sienta las bases de la experimentación
animal.
• Produce la revolución científica de la reforma.
Claude Bernard (1813 – 1878). Biólogo teórico, médico y fisiólogo francés. Fundador
de la medicina experimental
1885 Pasteur da a conocer sus trabajos sobre inmunización contra la rabia, en la Academia de
Ciencias de París.
Joseph Meister, mordido por un perro rabioso, es vacunado por un ayudante de Pasteur,
Edward Jenner
• En 1796 inyecta al niño James Phillips con 8 años
secreciones de lesiones de variolosas de
Sarah Nelmes contagiada de ubres de vacas
infectadas con viruela vacuna.
Tres meses después aplica secreciones de
pacientes con viruela descubriendo
la vacuna antivariólica
•
FRIEDRICH WILHELM SERTURNER (1781-1841)
• Aisló la morfina del opio.
• La anécdota histórica cuenta que luego de aislar unos cristales amarillentos invitó a cenar a cuatro amigos y los convidó con ellos a los postres. Al ver que les producia sueño le llamo morfeo en honor al dios del sueño.
Autoexperimentos
Daniel Alcides Carrión (1857-1885)
Verruga. Cultura Chimú S. XII a XV D.C.
Alberto Barton
Mas autoexperimentos
En 1903 Head se cortó varios de sus nervios sensitivos con el
propósito de estudiar la distribución de la pérdida de la
sensación y la forma progresiva de la sensibilidad
El Dr Werner Forssmann medico alemán fue
expulsado en 1929 del hospital Charité de Berlín
por colocarse a si mismo un catéter al corazón.
"Esto no le sirve para nada a la cirugía“ le dijeron sus jefes. En 1956 junto con
dos norteamericanos, recibió el Premio Nobel de Medicina.
Walter Reed
(1900) Médico del Ejército de EEUU
• En Cuba, realiza un estudio inoculando a 22
trabajadores rurales cubanos con sangre de
pacientes con fiebre amarilla. Pagaba $100 si
sobrevivían y $200 si contraían la enfermedad.
NUREMBERG
EL JUICIO DEL SIGLO
Los Jueces Los fiscales
Experimentos nazis (hipotermia)
La intención : Evaluación de la resistencia al frío
de las tripulaciones militares
El contexto : Alemania, II Guerra munial
La metodología : Estudio intervencional, end point
la muerte de los individuos
Investigadores : Médicos civiles y militares
Investigados: Prisioneros de campos de concentración
Los daños : ¿Pueden los datos coleccionados en
estas condiciones invalidar la información?
Entrada principal al campo de exterminio de Auschwitz-Birkenau. Polonia
Los experimentos
NUREMBERG EL JUICIO A LOS MEDICOS
Los acusados
Resultados del Juicio de Nuremberg
7 murieron en la horca
6 prisión perpetua 2 prisión 25 años 1 prisión 15 años 1 prisión 10 años 7 fueron liberados NEJM 337:1436, 1997
20 médicos acusados de asesinato y tortura:
El Código de
Nuremberg
1945
• El Consentimiento Informado de los voluntarios
debe obtenerse sin ningun tipo de coerción
• Los experimentos Humanos deben estar basados en estudios
previos en animales
• Los resultados deben justificar el experimento
• Solo cientificos calificados pueden realizar experimentos en seres
humanos
• Debe evitarse el sufrimiento físico y psicológico
• Definitivamente no deberán esperarse lesiones o muerte como
consecuencia del experimento
Principios Basicos Codigo de Nuremberg
UNIDAD 731 JAPON
1938-1943
El 18 de septiembre de 1931, Japón ocupó el todo del nordeste de
China. Ishii y su unidad para investigación bacteriológica se
estableció al norte de Manchuria, en donde el ejército de
Kuantung podía mantener un suministro ilimitado de
prisioneros chinos para realizar toda clase de experimentos
humanos.
Caso Unidad 731 La intención : Inicio de la guerra quimica y otros
El contexto : Manchuria. China continental II
Guerra mundial
La metodología : Observacional, no controlado
Investigadores : Médicos japoneses voluntarios
civiles y militares
Investigados : Residentes de las zonas aledañas y
prisioneros de guerra
Los daños : ¿Pueden los datos coleccionados en
estas condiciones invalidar la información?
Peste bubónica Cólera Ántrax
Tuberculosis
Prisión especial
Formas de diseminar
patógenos
General Ishi Shiro
Ishii Shiro
Cirugía sin anestesia
Otros....
Laboratorio de Investigación y
Prevención Epidémica del
Ministerio Político Kempeitai
Promovió: •Supremacía racial japonesa
•Teorías racistas •Contraespionaje •Sabotaje político
•Infiltración en las líneas enemigas
•Investigación
-Hasta 10 000 personas (prisioneros)
Uso de armas biológicas en guerra
-Hasta 200 000 en China
Ishii establece en
Manchuria
Guerra sino-japonesa
Fin de la guerra: Inicio
De la investigaciones
Muerte de
Ishii Shiro
Ishi Shiro
Murio en 1956 Cancer laringe
Fue Gobernador de Tokio, Prsidente del
Comité Olimpico en Tokio y Presidente
del Colegio Medico Japonés
EL DESCUBRIMIENTO DE
LA PENICILINA
Chaney Florey Alexander Fleming
22 experimentos entre 1948 y 1965 sin el consentimiento informado
Se dio alimentos contaminados con virus de hepatitis a niños con retardo mental en Willowbrooke
Células neoplásicas vivas fueron inyectados en 22 pacientes hospitalizados seniles y/o dementes.
Timectomias realizadas en niños sometidos a cirugía cardiaca con el objeto de estudiar el desarrollo y crecimiento ulterior
A 30 pacientes con fibrilación auricular y estenosis mitral se les suturaron agujas rellenas de mercurio para estudiar el gasto cardiaco
•N Engl J Med. 1966 Jun 16;274(24):1354-60.
Beecher
1904 - 1976
Willowbrook Study
Nueva York
1963
Dr. Saul Krugman 1950 -1970
New York School of Medicine
“Era mejor para los niños ser contagiados bajo cuidadosas y controladas condiciones de investigación, supervisados por médicos de excelencia”
El caso Willowbrook
• Los Investigadores defendieron la deliberada inoculación de los
niños señalando que de alguna manera se contagiarian en
Willowbrook, y quizas hubiera sido mejor que hubiesen adquirido
la infección en condiciones “controladas”
• Durante las investigaciones no se permitieron nuevos niños,
señalando que estaban sobrepoblados. Sin embargo en algunos
casos los nuevos niños debian ingresar solo si los padres
aceptaban entrar al estudio.
• Esto causo una repulsa general, por que la percepción de los
padres era que no tenian otra alternativa para elegir que los
niños participar o no en el estudio
CASO WILLOWBROOK
• 1950 a 1970 en Willowbrook para niños con retardo mental,
• Se les inoculó hepatitis para determinar la historia natural de esta enfermedad,
• Probar la efectividad de la gammaglobulina.
• No hubo consentimiento adecuado de los padres, a quienes se les coaccionó bajo amenaza que sus hijos quedarían fuera de la escuela si no participaban en el estudio.
• Los investigadores afirmaban que la mayoría de los niños nuevos se infectaban en los primeros 6 a 12 meses
• http://www.youtube.com/watch?v=k_sYn8DnlH4
Se atentó contra este principio ya que estos niños fueron contagiados
con el virus de la hepatitis. Beneficencia
No Maleficencia
Fueron tratados con drogas que eran usadas por primera vez en ellos,
no se conocían los efectos adversos de estos.
Autonomía
No se respeto la decisión de aceptar que sus hijos estuvieran en el
estudio, ya que fueron coaccionados para que sus hijos participen de
este estudio, sino no los recibirían en el centro.
Justicia
No se les dio lo que debía corresponder que eran el mejor tratamiento
disponible, sino por el contrario se antepuso los intereses de los
investigadores.
Caso Tuskeegge
Condado de Macon Alabama. USA
1930-60
Inicio del experimento
tuskegee
Penicilina
estandarizada
Final del experimento
Reporte Belmont
Código de Nuremberg
The Tuskeegee Study of Untreated Syphilis in the
Negro Male
La intención : Conocer historia natural sífilis
El contexto : Estados Unidos 1930
La metodología : Estudio observacional controlado
Investigadores : Médicos Instituto de salud USA
Investigados : Pobres, analfabetos, afro americanos campesinos del algodón
Los daños : A los individuos al retirarles el tratamiento al grupo, perdida de confianza de la comunidad
399 afroamericanos
Con sífilis
200 personas
sin sífilis
DESCRIPCION DE LA
HISTORIA NATURAL DE LA SIFILIS
pobres analfabetos
CASO TUSKEGEE
The Tuskeegee Study of
Untreated Syphilis in the
Negro Male
DESCRIPCION DE LA
HISTORIA NATURAL DE LA SIFILIS
No hubo respeto a los sujetos
de investigación
No se les aviso su diagnóstico No dieron su consentimiento
“mala sangre”
Tratamiento gratuito
Alimento diario
Gastos en caso de sepelio
Tuskegee 1930 - 1975
Resultados experimento de Tuskegee
• 64 quedaron con vida.
• 28 muertos por sífilis
• 100 muertos por complicaciones
derivadas.
• 40 mujeres fueron infectadas.
• 19 niños con sífilis congénita.
El caso del Jhon Hopkins
La intención : Evaluación agente inhalado en fisiología pulmonar
Contexto : Universidad Jhons Hopkins USA
La metodología : Ensayo controlado
Investigadores : Investigadores universitarios
Investigados : Empleados del laboratorio
Los daños : Muerte de una mujer
Posteriores atingencias acerca de la seguridad de la investigación y las
responsabilidades inherentes a las investigaciones
El Informe Belmont • En abril de 1979 el Comité de la Comisión Nacional
para la Protección de seres Humanos en Investigaciones Biomédicas y del
comportamiento de los Estados Unidos
• Determinó:
• Que era necesario absolver las interrogantes, dificultades y problemas que se
observaban en las investigaciones en seres humanos
• Distinguir entre la practica médica tratamiento y la investigación
• Establecer la responsibilidad de los investigadores para realizar
investigaciones previa revisión de los Comites de Etica (Institutional review board IRB)
• Estableció los principlos Bioéticos que podrian resolver
problemas eticos de las investigaciones en seres humanos
» Respeto a las personas
» Beneficencia
» Justicia
Principios
Bioéticos
Autonomía
• Personas ≠ Medio (Kant)
• Vulnerables = + protección
• ACI = adecuado uso
Respeto - Decisión
Beneficencia y No
maleficencia
Justicia
Selección Equitativa
• Primun Non Nocere
• Personas = No beneficiadas
• Sociedad = Si “
• Resultados deben beneficiar comunidad
• No explotar poblaciones x conveniencia
• Incluir toda la población afectada
• No considerar factores: genero, edad, etnia
• Cuidado Vulnerables
BIOETICA E INVESTIGACION
Consentimiento Informado
• Información • adaptada a su nivel de entendimiento,
• sobre el objetivo y procedimiento del estudio
• beneficios esperados y riesgos potenciales,
• incomodidades y posibles alternativas
• carácter voluntario de su participación
• de forma clara y sin prisas
• posibilidad de retirar su consentimiento
• oportunidad de consultar dudas
• dándole tiempo para tomar su decisión
Consentimiento Informado
en investigación
Acto por el cual el individuo expresa voluntariamente su aceptación a participar en el estudio siendo el resultado de un proceso de información y explicación detallada sobre los aspectos de la investigación que permita la toma de decisiones y que puedan suspenderse en cualquier momento a solicitud del propio interesado
Aceptación Voluntaria
información y explicación detallada
toma de decisiones
suspenderse a solicitud del interesado
Asentimiento
• Autorización o permiso documentado del
niños mayores que puedan comprender
las explicaciones (8 a 18 años) para
participar en una investigación.
Estructura y Función de los COMITES DE ÉTICA DE
INVESTIGACION
25/09/2011
COMITES DE ETICA • TIPO
ORGANIZACION FUNCION COMPOSICIÓN
Comités Ética
Instituciones Sociedades
Observación Deontológica
Profesionales salud
Comités de ética Hospitalarios
Hospitales Ética clínica Método Jonsen
Multidisciplinario
Comités de ética de Investigación
Hospitales Institutos Universidades
Principios bioéticos
Multidiciplinario
5 Miembros
1 profesional no relacionado
1 farmacólogo clínico
1 enfermería
+ pequeño
= + fácil
reclutar
Dependen de
la carga de
Trabajo
Renovarse
parcialmente
Continuidad
de Políticas
Consultores
externos
Sin Voto
No Miembros de
la Institución
Representa a la
comunidad ≠ sexo
No todos de la
misma institución
Evitar Conflicto de
Intereses
Independiente de
presiones externas
No incluir
investigadores
No recibir remuneración
del que financia
CONSTITUCION DE LOS COMITES DE ÉTICA
Definición de Ensayo Clínico
Toda investigación efectuada en seres humanos,
con el fin de determinar o confirmar los efectos
clínicos, farmacológicos, farmacodinámicos y
detectar las reacciones adversas de uno o varios
medicamentos en investigación
con el fin de determinar
su seguridad y/o eficacia.
El primer ensayo clínico randomizado
The British Streptomycin
Trial in Tuberculosis
Sir Austin B. Hill
BMJ 1948 2: 849-855
1937 Hill se dirige al comité especial del consejo de
investigación médica. “Estudios controlados, con grupos
seleccionados al azar,son una necesidad en medicina
clínica”
Proceso de Desarrollo de una Droga
1. Descubrimiento 2. Desarrollo Temprano
(Pre-clinico, IND,
Fase I y Fase II Temprana)
3. Estudios Clínicos
Avanzados (Fase III)
4. Registro de la Droga
y Aprobación
5. Estrategias Post-Marketing
(Fase IV)
Desarrollo de Drogas: Tiempo y Costo en Años
Pre-Clínica (costo promedio $ 350 M) Clínica (costo promedio $ 150M)
Síntesis
Química/
Desarrollo
Fase I Eficacia Animal
Estudios de
Seguridad
Biodisponibilidad
Farmacocinética
Toxicología
Desarrollo Clínico: FASE II: Estudios de Seguridad en voluntarios
FASE III: Eficacia y seguridad en pacientes (escaso
número)
FASE IV: Eficacia y seguridad en pacientes (gran
número)
Aprobación de NDA (95% de los NDAS
sometidos son aprobados)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Fases del desarrollo de un nuevo medicamento
Fase
Sujeto No part. Objetivo
Experimental Preclínica Animales
de laboratorio Variable Toxicidad en
animales
Terapéutica Fase I
Exploratoria
Fase II
Voluntarios sanos
Enfermos
50 a 150
100 a 200
Seguridad
Farmacocinetica
Eficacia y seguridad y tolerabilidad a corto plazo
Terapéutica Fase III
Confirmatoria
Fase IV
Enfermos
Enfermos
500/5000
Mas 10000
Eficacia comparativa. Seguridad a largo plazo
Ampliar
Experiencia eficacia y seguridad
NORMATIVA LEGAL DE LA INVESTIGACION CLÍNICA EL PERU
• Constitución Política del Perú
• Ley Nº 26842, Ley General de Salud
• DS Nº 001-2003-SA, Instituto Nacional de Salud.
• Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial
• Pautas Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica
• en Seres Humanos (CIOMS).
• Normas de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización (BPC).
• Pacto Internacional de Derechos Civiles y Políticos: AsambleaGeneral de las Naciones Unidas.
• Código de Ética y Deontología del Colegio Médico del Perú.
• Reporte Nuffield: Etica de la Investigación Relativa a la Atención Sanitaria en los Países en Desarrollo
• Reporte Belmont: Principios Éticos y Directrices para la Protección de Sujetos Humanos de Investigación.
• Código de Reglamentos Federales, Título 45, Parte 46 -
• Protección de Sujetos Humanos, E.U.
Ensayos Clínicos en Latino América (2006)
Industria NIH Universidad Otros
Brasil 133 12 26 4
México 140 3 10 0
Argentina 135 3 17 0
Chile 57 2 8 0
Perú 47 11 15 1
Fuente: www.clinicaltrials.gov (US National Institutes of Health)
Incluye solo información de centros de reclutamiento
CONTEXTO NORMATIVO GENERAL
Norma Dispone
Constitución Política del
Perú, Artículo 14º.
El Estado determina la política
nacional de salud.
Ley General de Salud,
27842.
El MINSA tiene como misión la
protección de la salud, por lo
tanto es responsabilidad del
Estado regularla, vigilarla y
promoverla.
Resolución Ministerial
089-2003-SA/DM
El INS regula los EC
Norma Nombre Fecha de
Promulgación
Resolución Ministerial Nº
0212-81-SA/DVM
Normas para el Uso de Drogas
en Ensayos Clínicos
1981
Decreto Supremo Nº 017-
2006-SA
Reglamento de Ensayos
Clínicos en el Perú
29 de julio 2006
Decreto Supremo Nº 006-
2007-SA
Modificación del Reglamento
de Ensayos Clínicos en el Perú
08 de junio 2007
Resolución Jefatural Nº
419-2007-J-OPD/INS
Manual de Procedimientos
para la realización de EC en el
Perú (MAPRO-INS-001)
05 de octubre
2007
Normas Específicas
REVISIÓN DE ASPECTOS REGULATORIOS VIGENTES
MINSA
INSTITUTO NACIONAL DE SALUD
Oficina General de
Administración
Oficina General de Información y
Sistemas
Oficina General de
Investigación y
Transferencia Tecnológica (OGITT)
Oficina Ejecutiva
De Investigación
Ensayos
Clínicos Estudios
Observacionales
Oficina Ejecutiva
De Transferencia Tecnológica y Capacitación
Oficina General de
Asesoría Técnica
COMITÉS DE ÉTICA EN INVESTIGACIÓN
24
44 42
68 77
38
43
13
31 38
24
108
83
157 159
91
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Ap
rob
acio
nes
de
EC
Publicos Independientes Lineal (Publicos ) Lineal (Publicos )
Lineal (Publicos ) Lineal (Independientes ) Lineal (Independientes )
(*) Hasta el30-07-2010
Tiempos Regulatorios en Latinoamérica
Fuente: Considerations for conducting Clinical Trials in Latin America. PPD
73
108
70
83
118132 134
112
18
1
2
6
1
816
14
4
0
20
40
60
80
100
120
140
160
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
EC Autorizados EC No Autorizados
Ensayos Clínicos según estado de autorización por año.
2003-2011
Fuente: EC 2003 – 2010 Enero – Diciembre
EC Enero – 8 de abril 2011
INS/OGITT
% Incremento de 1572s ensayos por año de 1995 por region (excluyendo
USA, Europa del Este y Canada) %Growth
Year
Latin America
Asia
Eastern Europe
Africa Middle East
Desarrollar procedimientos capaces de relacionar varios niveles de revisión.
Desarrollar mecanismos de comunicación y cooperación entre comités nacionales, institucionales y locales : “Red Nacional de Comités de Ética en Investigación Públicos en el Perú ”.
Establecer una red de revisión ética en los niveles regional, nacional y local garantizando la contribución de todos los niveles de la comunidad (CONEI) : Creación de la COMISIÓN NACIONAL DE ETICA DE LA INVESTIGACIÓN EN SALUD EN EL PERÚ.
Establecer procedimientos para la revisión de los protocolos de investigación (Guía Nacional de Funcionamiento y Composición de CEIs).
RETOS DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN
PERÚ (III)
Octubre 2008 Alfredo Benavides Comité Ética USMP 80
Esencialmente...
seguimos aprendiendo...
Muchas Gracias!
¿Qué hacemos actualmente?
etica_fmh@usmp.edu.pe
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