coinfeccion vih y hepatitis b luz martín-carbonero 15-octubre-2009
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COINFECCION VIH Y HEPATITIS B
Luz Martín-Carbonero
15-Octubre-2009
HISTORIA DEL VHB
En esta momia de un niño coreano que vivió hace 500 años se ha logrado aislar el VHB. En concreto un genotipo C
Clinicaloptions.com/hep
Hepadnavirus Hepadnavirus (DNA)(DNA)
42nm
42nm Partícula Dane42nm Partícula Dane
VIRUS HEPATITIS B
Receptor ?
1. interaction
Virion
Nucleus
Hepatocyte
4. TranslationEncapsidation
5. Reverse Transcription
pgRNADNA (-)
7b. cccDNA amplification
mRNA
4. Transcription
pgRNA
AAAAAA
AAAAAA
cccDNAcccDNA
3. Formation of cccDNA
RC DNA
2. entry
polymerase
DNA (+)
6. (+) strand synthesis
7a. secretion
REHBeAg
HBsAg Nucleoside analogs
CICLO DEL VHB
EPIDEMIOLOGÍA DEL VHB
>8% - Alta 2-7% - Intermedia
<2% - Baja
PREVALENCIA DEL VHB
15-25% morirán de cirrosis o hepatocarcinoma
350-400*106 de personas están infectadas por el VHB en todo el mundo
2%
INCIDENCIA DEL VHB EN EEUU
GENOTIPOS(Variabilidad genética entre 5-10%)
GENOTIPO
LOCALIZACIÓN
CARACTERÍSTICAS
EVOLUCION
A NAméricaEuropa (homosex)
Mejor respuesta IFN
Más lenta
B Asia Mejor respuesta IFN
Más lenta
C Asia Peor respuesta a IFN
Más rápida
D IDU mediterraneoIndia
Peor respuesta a IFNHBeAg neg
Más rápida
E Africa
F SudaméricaEEUU
G EEUU
H Sudamérica
HISTORIA NATURAL
HISTORIA NATURAL
HEPATITIS AGUDA
CURACIÓN
HEPATITIS CRÓNICA
PORTADOR ASINTOMÁTICOHEPATITIS
CRÓNICA REPLICATIVA
HBeAg+ HBeAg-
DNA-DNA+
HBsAg+
MARCADORES DEL VHB
HBsAg Antigeno Australia El paciente está infectado
HBcAc Anticuerpos frente al VHB
El paciente ha estado o está en contacto con VHB
HBeAg Antígeno e Implica replicación, pero no es necesario que exista si hay replicación
DNA-VHB
Carga viral VHB Hay virus en sangre, está replicando
TRANSMISIÓN DEL VHB
Es muy contagioso (30% en accidentes laborales)
VERTICAL Mujeres HBsAg+ entre 70-90%Mujeres HBsAg- entre 10-40%
SEXUAL Más en homosexuales
PERSONA-PERSONA Contactos familiares no sexualesNiños de zonas endémicas no infectados en el parto gran riesgo hasta los 5 años
DROGAS IV
NOSOCOMIAL Sangre contaminadaMaterial quirúrgico (el virus vive 7 días)
TATUAJES, PIERCING
HISTORIA NATURAL
NIÑOS ADULTOS
AGUDA SUELE SER ASINTOMÁTICA
5% FULMINANTE
30% SINTOMÁTICA
<1% FULMINANTE
CRÓNICA 90% CRONIFICA 5% CRONIFICA
FACTORES ASOCIADOS CON HEPATITIS FULMINANTE
28
00
5
10
15
20
25
30
HCV + n=22 HCV - n=22
HCV+ Coinfección Delta Alcohol Drogas
1/6 died
Si tras 6 meses persiste HBsAg, HBeAg y niveles elevados de DNA la hepatitis se ha CRONIFICADO
HEPATITIS B CRÓNICAHISTORIA NATURAL
Yim et al. Hepatology 2006; 43:S173-181
Evolución del portador inactivo asintomático
Chu et al. Hepatology 2007; 45:1187-1192
1965 HBsAg+; HBeAg-; normal ALT; Taiwan; seguimiento medio 11 años
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
año 5 año 10 año 15 año 20
HBsSeroconversión
Progresión
• Progresión: Paso HBeAg, aumento*2 de ALT+DNA detectable
Diferencias entre HBeAg+ y HBeAg- HBeAg
posHBeAg neg
Virus “salvaje” Mutantes del promotor del pre-
core o core
Edad media 30 40
Histología al diagnóstico-Hepatitis crónica leve-Hepatitis crónica moderada-Hepatitis crónica severa
20-4040-6010-20
1050-6030-40
Remisión expontánea (neg DNA) 70-80% Poco probable
Serocoversión HBsAg
1% 0.5%
RIESGO DE PROGRESIÓN ANUAL ESTIMADO
HBV aguda
HBsAg
5-10%
Hepatitis crónica con replicación Portador inactivo
2-6% anual HBeAg+
8-10% anual HBeAg-
Cirrosis compensada
3-5% anual
Cirrosis descompensada Muerte
Hepatocarcinoma
< 0.2%
24-50%
7-8%
2-3%
< 1%
30-50%
Factores relacionados con progresión a cirrosis
VIRALESReplicación viralHBeAg +/-Coinfección VHC, DeltaGenotipoVIH
SISISI
Más estudios se necesitanMás estudios se necesitan
HUESPEDEdadSexoTransaminasas
SISISI
EXTERNOSAlcoholExternos (aflatoxina)
SISI
Cirrosis y carga viral VHB
Seguimiento de 3582 pacientes durante una media de 11 años en Taiwan
CV indetectable: 3.3 por 1000 ptes y año
300-9900: 4.3 por 1000 ptes y año
CV 104- 105: 7.7 por 1000 ptes y año
CV 105- 106 : 18.7 por 1000 ptes y año
CV > 106: 24.9 por 1000 ptes y año Iloeje el al;Gastroenterology 2006; 130:678-686.
Importancia de la replicación viral
Mayor probabilidad de cirrosis Dentro de los cirróticos mayor rapidez
de evolución a descompensación hepática y muerte
Mayor probabilidad de cirrosis
HEPATOCARCINOMA
Tumor claramente relacionado con la cirrosis y las hepatitis víricas.
Suele aparecer de forma silente, en pacientes con cirrosis pero que todavía no se han descompensado.
El HBV es el segundo carcinógeno mundial en importancia tras el tabaco (CDC).
Causa entre el 60-80% de todos los cánceres primarios.
Incidencia de hepatocarcinoma casos/1000 pacientes-año
20,2
10
1
32
22
0
5
10
15
20
25
30
35
Ag-/DNA-
DNA+/no cir
rosis
cirrosis
Asia
Europa
Hepatocarcinoma y carga viral VHBSeguimiento de 3653 pacientes durante una media de 11
años en Taiwan
CV indetectable: por 1.08 por 1000 ptes y año
300-9900: 1.1 por 1000 ptes y año
CV 104- 105: 2.9 por 1000 ptes y año
CV 105- 106 : 9.6 por 1000 ptes y año
CV > 106: 11.5 por 1000 ptes y año
Chien el al;JAMA 2006; 295:65-73.
INCIDENCIA DE HEPATOCARCINOMA TRAS VACUNACIÓN FRENTE VHB
REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B EN IMNUNODEPRESIÓN
Pacientes con HBsAg+ pero HBeAg neg y DNA indetectable, pueden reactivar su hepatitis en momentos de inmunodepresión.
También se ha descrito en hepatitis B oculta.
Está indicado profilaxis con 3TC en pacientes HBsAg+ que van a someterse a quimioterapia
IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL: INDICACIÓN DE
TRATAMIENTOALT 30 UI hombres
19 UI mujeres
DNA 20000 UI/ml (AgE+) 2000 UI/ml (AgE neg)
Edad > 35-40 años (poco probable que sea fase inmunotolerante)
Fibrosis Biopsia; APRI; FS
IMPLICACIONES HISTORIA NATURAL: SCREENING HEPATOCARCINOMA
Varones asiáticos mayores de 40 años. Mujeres asiáticas mayores de 50 años. Cirróticos. Historia familiar de hepatocarcinoma. Africanos mayores de 20 años.
Bruix J, et al. Hepatology 2005,42:1208-36.
COINFECCIÓN VHB-VIH
VIH(40 M)
Hepatitis B(400 M)
COINFECCION VIH Y VHB
VIH/VHB(4 M)
6-10% más frecuente en Asia, Africa y en Europa entre homosexuales
PREVALENCIA COINFECCIÓN B-C EN PACIENTES VIH+ EN
ESPAÑA65
5 3
0
10
20
30
40
50
60
70
VHC
HBsAg
VHB-VHC
González-García el al; Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23:340-48.
HIV
Hepatitis Baguda
Anti-HBsAnti-HBc
ChronicaHBsAg
Anti-HBe HBeAg
HBV-DNAneg
HBV-DNApos
CirrosisDecompensación
hepaticaHepatocarcinoma
Respuesta inmune Progresion
HISTORIA NATURAL DEL VHB Y EFECTO DEL VIH
CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR EL VHB EN LA
POBLACIÓN VIH+ Mayor probabilidad de cronificación Cargas virales más altas ALT más bajo Menor grado de inflamación en la biopsia Más fibrosis en la biopsia Peor pronóstico clínico Peor respuesta al tratamiento Más frecuencia de patrones serológicos anómalos
(HBcAc alone)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
All AIDS Liver
HBsAg pos
HBsAg neg
Relative Risk
(rate/100 per-yr)
(rate/100 per-yr)
Konopnicki D, et al. AIDS 2005,19:593
(multivariate)
p<0.001
p<0.001
Corregido por CD4, carga viral, HAART, grupo de riesgo, sexo, raza, edad y coinfección por VHC
CAUSAS DE MUERTE SEGÚN HBsAg EN COHORTE
EUROSIDA
Bonacini M, et al. AIDS 2004,18:2039
MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES VIH+ Y COINFECCIÓN
VHB O VHC
REDUCCIÓN DE MORTALIDAD HEPÁTICA EN PACIENTES VIH-VHB TRATADOS CON
3TC
Puoti. Antivir therapy 2006; 11:567-74
2041 pacientes HBsAg se siguen de media48 meses
Muerte hepática 7.5 per 1000p y año
OR 95% IC pEdad (*10 años) 1.7 (1.2-2.4) 0.003CD4 al inicio HAART 0.7 (0.5-0.8) <0.001HCV 2.7 (1.3-5.6) 0.01Historia previa dedescompensación hepática ohepatocarcinoma
14.2 (6.7-43) <0.001
Uso 3TC (por año) 0.7 (0.6-0.9) <0.001
DIAGNOSTICO SEROLOGICO
DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DEL VHB
HbSAg HbCAc IgM
HBcAcIgG
HbSAc
No hepatitis - - - -
Hepatitis pasada - - + +
Vacunado - - - + > 10
Hepatitis B Aguda + + - -
Hepatitis B Crónica + - + -
DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DE LA
HEPATITIS CRONICA BHBSAg HBeAg HBeAc DNA
Hepatitis B replicativa
+ + - +
Hepatitis B replicativa
+ - + +
Hepatitis B no replicativa
+ - - -
HEPATITIS B OCULTA
HEPATITIS B OCULTA
Pacientes HBsAg neg pero con hepatitis crónica
DNA se detecta en sangre (normalmente a niveles bajos (2000).
Casi siempre tienen un patrón HBcAC+ único “HBc alone”, aunque se ha descrito con todo también con todos los AC negativos
IMPORTANCIA DE HEPATITIS B OCULTA
Riesgo de reactivación (inmunodepresión) Riesgo de hepatocarcinoma Elevación transitoria de transaminasas? En pacientes HCV
ALT más alto (Hofer 1998) Knodell score más alto (Piroth 2002)
Hofer M, et al. Eur J Clin Microb Infect Dis 1998
% PACIENTES HBsAg neg CON DNA +
Torbenson 2002
Author (yr) Primers Detection limit cp/mL
Design of the study
Prevalence
Hofer (98) C + S region 200 Prospective 30%
Fukuda (99) C region ? Cross sectional 52%
Piroth (02) C + S region 1000 Cross sectional 35%
Nuñez (02) C region 200* Cross sectional 0/85
Rodriguez-Torres (03) C region 200* Cross sectional 0/868
Sherman (03) C region 200* Cross sectional 0/92
OPCIONES DE TRATAMIENTO
CUÁNDO TRATAR EL VHB
Soriano et al. AIDS 2009; 22 1399-410 ׃
FÁRMACOS FRENTE AL VHB
Registrados
Interferon-alpha PEG-Interferon Lamivudina Adefovir Entecavir Telbivudine (L-dT) (Emtricitabine) †
(Tenofovir)
En desarrollo
Clevudine (L-FMAU)
Nucleoside analogue
Nucleotide analogue FÁRMACOS Anti-HBV
TDF
ADV
ETV
LAM FTC
Genetic Barrier
Pot
ency
IFN
LdT
Garcia-Gasco et al. J HIV Ther 2007; 12: 1-5.
CON QUE TRATAR
Soriano et al. AIDS 2009; 22 1399-410 ׃
TELBIVUDINA Y ENTECAVIR Entecavir tiene poco efecto, pero suficiente
para generar resistencias en el VIH. No darlo en monoterapia.
Telbivudina tiene resistencias cruzadas con el 3TC para el VHB, y una barrera genetica intermedia.
Telbivudina tambien podria tener algo de potencia frente al VIH.
¿CUANDO USAMOS ENTECAVIR? Cuando no podemos usar tenofovir
Mejor no combinarlo con analogos
Siempre combinado con tto eficaz frente al VIH
ENTECAVIR TIENE EFECTO FRENTE AL VIH
Barreiro et al. AIDS Rev 2004; 6: 204-43.
Pyrimidine analogs Purine analogs
Cytidine Thymidine Adenosine Guanosine
HIV 3TCFTCddC
AZTd4T
ddITDF
Abacavir
HBV 3TCFTC
Clevudine
Telbivudine Adefovir Entecavir
HCV Ribavirin
CMV Cidofovir Gancyclovir
Herpes Trifluridine
Vidarabine FamcyclovirAcyclovir
Valacyclovir
¿CON QUÉ COMBINAR ETV?
¿Con qué combinar Entecavir?
0 25 50 75 100 125 150 3 4 5
6 7 8 9
10
0 100 200
300 400 500 600 700
Week
Vir
al L
oa
d (L
og
10
co
pie
s/m
l) A
LT
(IU/L
) 0.5 mg ETV ETV + 3TC
Viral Load ALT Levels
A
Tenney et al., Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-507
Tenofovir vs Adefovir
Peters et al. Hepatology 2006; 44: 1110-6.
Mean change in serum HBV-DNA
0
ADV (n=25)
TDF (n=27)
20 40 60 80
Weeks
2
4
6
8
10
Lo
g10
(H
BV
DN
A)
-3.24
-4.49
week 24
Undetectableserum HBV-DNA
Baselineserum HBV-DNA
Drug A
Add Drug B
Adapted from Zoulim
OBJETIVOS DEL TTO DEL VHB
FIBROSIS HEPÁTICA (FS) EN PACIENTES VIH/VHB EN TTO
40 pacientes
• 42 años
• 52% HBeAg+
• 468 CD4
• 40 meses en tto con análogos activos frente al VIH y VHB
62,5
17,5
10 10
0
10
20
30
40
50
60
70
F0-1 F2 F3 F4
Maida et al; HIV Clin Trials 2006; 7:246-50
DIFERENCIAS EN FIBROSIS HEPÁTICA EN PACIENTES VIH SEGÚN ESTÉN INFECTADOS
POR VHB O VHC
0102030405060708090
Mild (<9.5) Moderate(9.5-13.9)
Severe(>13.9)
VHB
VHC
B-C
N=44 N=159 N=28 92% de los pacientes HBsAg estaban en tto HAART con
fármacos anti VHB
VACUNACIÓN
VACUNACIÓN DEL VHB
Está claramente indicada en todos los pacientes VIH+ sin ningún marcador para el VHB.
Tres dosis de vacunación 0-1-6 meses.
RESPUESTA A LA VACUNACIÓN DEL VHB
626 PACIENTES VIH+RESPUESTA 35%
DURACIÓN DE LA INMUNIDAD65 PACIENTES VIH QUE SE LES DA DOBLE DOSIS DE VACUNA 0-
1-2 MESES60% DE RESPUESTAAL RESTO SE DAN DOSIS EXTRAS (1-3) Y SE LLEGA AL 89% DE RESPUESTA
GRACIAS
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