clases anticancerigenos 2013 total.pdf
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Cáncer puede definirse como una masa autónoma de tejido cuyo crecimiento es anormal respecto al resto de los tejidos y tal anormalidad persiste luego de cesar los estímulos que provocaron el cambio.-
•Metástasis:
•Tumores malignos y benignos
Agentes Anticancerígenos
PROLIFERACIÓN:El organismo genera factores de crecimiento celular
e inhibidores de crecimiento
celular
que están habitualmente en equilibrio.
En la células cancerigenas se produce un aumento desmedido y descontrolado de la proliferación por disminución del factor inhibidor o por incremento del factor de crecimiento.
Agentes Anticancerígenos
Agentes Anticancerígenos
Cáncer: Principios Importantes
Ciclo celular: Fase G1 : Es la etapa después del nacimiento de la célula. Se sintetizan proteínas y ARN.
Fase S: Es la fase sintética, es decir la de replicación del ADN.
Fase G2 : Es la etapa previa a la mitosis
Fase M: Es la etapa de Mitosis (división
celular)
Fase G0 : Es el paso de la célula al estado de reposo (no proliferativo)
Agentes Anticancerígenos
Cáncer: Principios Importantes
Ciclo celular: ●
Agentes Anticancerígenos específicos:
Fase SCitarabina5-Fluoruracilo6-MercaptopurinaMetotrexato
Fase MAlcaloides de la VincaTaxol
●
Agentes Anticancerígenos NO específicos: Agente alquilantes
CisplatinoActinomicina DDoxorubicina
Agentes AnticancerígenosTerapias anticancerígenas
Cirugía: ●
Método más antiguo.
●
Tumor bien localizado
●
Sólo si no hay metástasis
●
Puede afectar órganos vitales
Radiación: ●
Aplicar Rayos X sobre el tumor para destruir el ADN y matar las células cancerígenas
●
Tumor bien localizado
●
Sólo si no hay metástasis
●
Puede afectar órganos vitales
Quimioterapia: ●
Complementaria a la Cirugía y la Radiación
●
Efectiva contra tumores con metástasis
●
No es efectiva contra tumores de gran tamaño (falta de irrigación sanguínea al interior)
Agentes AnticancerígenosTerapias anticancerígenas
Quimioterapia anticancerígena en los últimos 40 años
Detección temprana →
tumores más pequeños → quimioterapia más efectiva
Ej: •cáncer testicular: (tratamiento con cis-platino) remisión parcial o completa en el 85% de los casos y sobrevivencia de 5 años en el 90% de los casos.•Linfoma de Hodgkins con tratamiento la remisión completa supera el 80%
Mostazas nitrogenadas: Actúan alquilando el DNA (más comunmente
la posición 7 de guanina)
Agentes Anticancerígenos
H3C NCH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
HO2C HO2C
H2N
Mecloretamina
NCH2
CH2
CH2
CH2
Cl
ClN
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
NP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
HN
PO
NCH2
H
CH2 ClO
CH2 CH2 Cl
Clorambucilo Melfatan
Ciclofosfamida Ifosfamida
AR
OM
ÁTI
CA
SFO
SFA
MID
AS
ALQ
UÍL
ICA
S
R NCH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
Mostazas Nitrogenadas
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas. Mecanismo
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Entecruzamiento
de cadenas de ADN
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Despurinación
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Apareamientos
anormales
NN
O
O
H3C
NN
N
NNHH
H
timina adenina
NN
N
O
NN
N
NO
citosina guanina
HH
H
NHH
Apareamiento normal de bases del ADN
NN
O
O
H3C
H
timina
Apareamiento anormal de bases del ADN
NN
N
NO
guanina alquiladaNH
H
H
CH2 CH2 N CH2CH3
Agentes Anticancerígenos
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas
Agentes Anticancerígenos
Agentes alquilantes
Mostazas Nitrogenadas. Ciclofosfamida
Es la mostaza nitrogenada más utilizada
Es un profármaco, requiere activación metabólica:
NP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
H
hidroxilaciónmetabólica
NP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
HHOciclofosfamida 4-hidroxiciclofosfamida
HNP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
HOaldofosfamida
aldehido
desoxigenasaHO2C HNP
ON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
Hcarboxifosfamida(inactivo)
HNP
HON
CH2
CH2
CH2
CH2
Cl
Cl
O
H
O
Mostaza fosfamida(ACTIVO)
+
acroleína(tóxica)
O
mesna-acroleína(destoxificación)
SO3SNa
Otros alquilantes:
Busulfan:
OO
SS
CH3H3C
O O
O O
Busulfan
OO
SS
CH3H3C
O O
O O
HN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-OO
O-
OPOOH
7
HN
N
N
O
H2N N
O
O
OP-OO
O-
OPOOH
7
OS
CH3
O O
Agentes Anticancerígenos
Otros Agentes alquilantes
Etileniminas (aziridinas)Contienen varios anillos de aziridina, por lo que actúan de manera similar a las mostazas nitrogenadas, aunque son menos reactivas ya que el nitrógeno de la aziridina
no esta protonado
a pH fisiológico.
N
N
N
N
N N
trietilenemelamina
N PN
NS
Tiotepa
Agentes Anticancerígenos
Otros Agentes alquilantes
Triazenos (Dacarbazina, Procarbazina)Dacarbazina: Es un profármaco, requiere activación metabólica:
Agentes Anticancerígenos
Otros Agentes alquilantes
Nitrosoureas
ClN N
H
N
O
O Cl
ClN N
H
N
O
O
ClN N
H
N
O
O
CH3
CarmustinaLomustina
Semustina
Agentes Anticancerígenos
Otros Agentes alquilantes
Nitrosoureas
N
N
N
O
H2N N
ADN
ClN N
H
N
N
N
O
H2N N
ADN
Cl
N
N
N
O
H2N N
ADN
rápido
lenta
N
N
H2N
O
ADNN
N
H2N
O
ADN
N
N
N
O
H2N N
ADN
cadenas de ADN entrecruzadas
Agentes Anticancerígenos
Complejos de PlatinoCisplatinoComplejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco●
Actúa entrecruzando cadenas de ADNLos ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina
Agentes Anticancerígenos
Complejos de PlatinoCisplatinoComplejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco●
Actúa entrecruzando cadenas de ADNLos ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina
Carboplatino
Agentes Anticancerígenos
AntimetabolitosSon compuestos de estructura similar a los metabolitos naturales. Presentan cambios bioisostéricos
que afectan la síntesis del ADN.
Cambios bioisostéricos:●
H → F●
O → S o –CH2
-●
OH → NH2
●
Análogos del ácido fólico●
Análogos de pirimidinas●
Análogos de purinas
Agentes Anticancerígenos
AntimetabolitosAnálogos de pirimidinas5-Fluorouracilo
y 5-fluoro-2’-desoxiuridina:
El 5-fluorouracilo
se incorpora al sistema biológico de la célula cancerígena biosíntetizándose
los correspondientes nuclétidos
que se incorporan al ARN y ADN, afectando la correcta formación de las cadenas.
Una de las acciones más importantes de estos derivados es la inhibición de la timidato sintetasa
Se incorporan al sistema biológico de la célula cancerígena formando: 5-fluoruridina trifosfato (5-FUTP) para el RNA y 5-fluor desoxiuridina trifosfato (5-FdUTP), para el DNA
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
Biosíntesis de
desoxitimidina
Monofosfato: O
OH
HHH
HN
N
O
O
OP-OO
O-
H
dUMP
O
OH
HHH
HN
N
O
O
OP-OO
O-
CH3
dTMP(desoxitimidina monofosfato)
O
OH
HHH
HN
N
O
O
OP-OO
O-
H
NHN
NHN
N
O
NH2
R
N5,N10-metilentetrahidrofolato5
10
dUMP
timidilato sintetasaSH
O
OH
HHH
HN
N
O
O
OP-OO
O-
HNH
N
NHN
N
O
NH2
R
timidilato sintetasaS
TRANSFERENCIA DELPROTÓN DEL URACILOAL NITROGENO DELFOLATO
O
OH
HHH
HN
N
O
O
OP-OO
O-
NHN
NHN
HN
O
NH2
R
timidilato sintetasaHS
+O
OH
HHH
HN
N
O
O
OP-OO
O-
CH3
dTMP(desoxitimidina monofosfato)
dihidrofolato +
Análogos de pirimidinas5-Fluorouracilo
y 5-fluoro-2’-desoxiuridina:
Agentes Anticancerígenos
Antimetabolitos
O
OH
HHH
HN
N
O
O
OP-OO
O-
F
NHN
NHN
N
O
NH2
R
N5,N10-metilentetrahidrofolato5
10
dUMP
timidilato sintetasaSH
O
OH
HHH
HN
N
O
O
OP-OO
O-
FNH
N
NHN
N
O
NH2
R
timidilato sintetasaS
TRANSFERENCIA DELFLUOR POSITIVO NO ESPOSIBLE Y LA ENZIMAQUEDA INHIBIDA
O
OH
HHH
HN
N
O
O
OP-OO
O-
NHN
NHN
HN
O
NH2
R
timidilato sintetasaHS
+
Análogos de pirimidinas5-Fluorouracilo
y 5-fluoro-2’-desoxiuridina:
Inhibición de la timidato sintetasa por el 5-fluorouracilo
Agentes Anticancerígenos
AntimetabolitosAnálogos de pirimidinas5-Fluorouracilo
y 5-fluoro-2’-desoxiuridina:
Mayor acidez:
Agentes Anticancerígenos
AntimetabolitosAnálogos de pirimidinasCitarabina (Ara-C)
O
OHOH
HON
N
NH2
O
O OH
OH
HON
N
NH2
O
2'
Citarabina Citidina
arabinosa ribosa
Inhibe replicación del DNA (DNA polimerasa…)
Agentes Anticancerígenos
AntimetabolitosAnálogos de purinas6-mercaptopurina
y 6-tioguanina
HN
N NH
N
O
HN
N NH
N
S
hipoxantina 6-mercaptopurina
HN
N NH
N
O
H2N
HN
N NH
N
S
H2N
guanina 6-tioguanina
Agentes Anticancerígenos
AntimetabolitosAnálogos de purinasFludarabina
Agentes Anticancerígenos
AntimetabolitosAnálogos de purinasPentostatina: Inhibidor análogo del estado de transición.Inhibe el enzima adenosina deaminasa
2’-desoxiadenosina
2’-desoxiinosina
Agentes Anticancerígenos
AntimetabolitosAnálogos del ácido fólico (Antifolatos)Las coenzimas derivadas del ácido tetrahidrofólico
son esenciales para la transferencias de unidades de un átomo de carbono en diversas biosíntesis
El ácido tetrahidrofólico
es esencial para la síntesis de purinas, la transformación de desoxiuridina
en desoxitimidina, en la síntesis de metionina y glicina, etc.
N
N NH
Ntetrahidrofolato
tetrahidrofolato
Glutamina
Ácidoaspártico
GlicinaCO2
Ácido tetrahidrofólico (FH4)
Cofactores del FH4
Timidina Purinas MetioninaGlicina
ADN ARN, ADN Proteínas
Agentes Anticancerígenos
AntimetabolitosAnálogos del ácido fólico (Antifolatos)El ácido tetrahidrofólico
se obtiene por reducción enzimática del ácido fólico adquirido en la dieta.
Enzima: dihidrofolato
reductasa (DHFR)
MetotrexatoEs el único antifolato
comercial. Inhibidor de la DHFRLa dihidrofolato
reductasa tiene mayor afinidad por el metotrexato que por el ácido fólico
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
AntraciclinasActúan mediante dos efectos:●
Intercalación en la doble hélice del ADN●
Daño a las cadenas de ADNDoxorubicina (X=OH)Daunorubicina (X=H)
Compuestos de origen natural que, originalmente evaluados como antibióticos se convirtieron luego en antitumorales debido a su citotoxicidad
La intercalación hace que las bases se separen distorcionándose
el esqueleto de la doble hélice, disminuyendo el
ajuste de la misma.
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Estructura de la Daunorubicina
intercalada en la doble hélice del ADN
Antraciclinas●
Intercalación en la doble hélice del ADN
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Mecanismo de transferencia electrónica de las antraciclinas
para dañar de ADN
Antraciclinas●
Daño a las cadenas de ADN
La citocromo P450 reductasa transfiere un electrón a la antraciclina
formando un radical semiquinona
que, a su vez, puede regenerar la antraciclina
al transferir un electrón al oxígeno liberando un radical superóxido o un hidroxi-radical que cortan las cadenas de ADN.Este es tambíen
el principal efecto adverso de la antraciclinas
ya que estos radicales producen cardiotoxicidad
Radical semiquinona
Antraciclina Radical superóxido
Los radicales producen la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos:
a) Abstracción del hidrógeno de C-5’b) Abstracción del hidrógeno de C-4’
4’
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Bleomicina●
Daño a las cadenas de ADNLa Bleomicina es una mezcla de glicopéptidos que tiene la capacidad de acomplejar metales. En la célula forma un quelato con Fe++. En la sexta posición de coordinación se ubica un oxígeno que se convierte en un hidroxiradical que reacciona con el ADN dañándolo.
Bleomicinas
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Bleomicina●
Daño a las cadenas de ADNLa Bleomicina es una mezcla de glicopéptidos que tiene la capacidad de acomplejar metales. En la célula forma un quelato con Fe++. En la sexta posición de coordinación se ubica un oxígeno que se convierte en un hidroxiradical que reacciona con el ADN dañándolo.
dominio de uniónal ADN
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumoralesEndiinas●
Cortan las cadenas de ADNLas endiinas
son antibióticos antitumorales altamente citotóxicos cuya acción se basa en la generación por reordenamiento de Bergman de un biradical
1,4-deshidrobenceno
muy reactivo
Calicheamicina
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumorales
Calicheamicina
Cicloaromatización de Bergman
biradical
1,4-deshidrobenceno
EndiinasMecanismo:
generación por reordenamiento de Bergman de un biradical
1,4-deshidrobenceno.
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumoralesEndiinasEl biradical
1,4-deshidrobenceno
produce la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos:
a)
Abstracción del hidrógeno de C-5’b)
Abstracción del hidrógeno de C-4’
4’
biradical1,4-deshidrobenceno
R =
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumoralesDerivados de PodofilotoxinaInhibidores de la topoisomerasa
II
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumoralesDerivados de PodofilotoxinaInhibidores de la topoisomerasa
II
Agentes Anticancerígenos
Antibióticos antitumoralesDerivados de PodofilotoxinaInhibidores de la topoisomerasa
II
Agentes Anticancerígenos
AntimitóticosAfectan la división celularInhibidores de los microtúbulosLos microtúbulos están formados por la polimerización de un dímero integrado por α
y β
tubulina
(estructuralmente: polipéptidos)
Los microtúbulos son esenciales para la mitosis
Agentes Anticancerígenos
Antimitóticos
Los microtúbulos son esenciales para la mitosis
Agentes Anticancerígenos
AntimitóticosInhibidores de los microtúbulosAfectan la polimerización/despolimerización
de los microtúbulos impidiendo al mitosis
Alcaloides de la VincaVincristina y Vinblastina son alcaloides muy relacionados estructuralmente, presentes en la planta conocida como Vinca
Rosea. Sus propiedades antitumorales se conocen desde hace 50 años
Agentes Anticancerígenos
Antimitóticos
Inhibidores de los microtúbulos
Taxol El taxol
es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos…Se une a la β-tubulina
del microtúbulo
evitando su despolimerización
NHO O
OH
OH
O
OAcH
O
O
HO
AcO O
OTaxol
(Paclitaxel)
●
Historia
●
1963 →
Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus
brevifolia
●
1971 →
Se identifica Taxol
como el componente activo
●
Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol…
Inhibidores de los microtúbulos
Taxol El taxol
es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos…Se une a la β-tubulina
del microtúbulo
evitando su despolimerización
Agentes Anticancerígenos
Antimitóticos
●
Historia
●
1963 →
Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus
brevifolia
●
1971 →
Se identifica Taxol
como el componente activo
●
Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol…
●
1988 →
Potier
demuestra que se puede obtener por semisíntesis
de las hojas Taxus
baccata
●
1992 →
comercialización
●
1994 →
Primera Síntesis Total (Holton)
NHO O
OH
OH
O
OAcH
O
O
HO
AcO O
OTaxol
(Paclitaxel)
13
10
4
(4 pasos de síntesis)
Inhibidores de los microtúbulos
Taxol Relaciones Estructura-Actividad
Agentes Anticancerígenos
Antimitóticos
NHO O
OH
OH
O
OAcH
O
O
HO
AcO O
O
13
10
4Anillo oxetanoindispensable
Grupo benciloxiindispensable
Eliminación delacetato disminuye
levemente actividad
Hidroxilo NO esindispensable
Reducción del grupoceto aumenta
levemente la actividadGrupo N-aciloindispensable
Grupo feniloindispensable Hidroxilo debe
estar libre o enforma de éster
fácilmentehidrolizable
9 7
21
Las terapias “ADEPT”
(Antibody-directed
enzyme
prodrug
therapy) tienen como objetivo la liberación del compuesto citotóxico solamente en las cercanías del tumor, con el objetivo de disminuir los efectos secundarios.
célulatumoral
célulatumoral
célulatumoral
-lactamasa OHAnticuerpomonoclonal
antígenosdel tumor
Metodologías en desarrollo: Terapias “ADEPT”
Tratamiento enzimático con prodrogas
dirigido por anticuerpos
Agentes Anticancerígenos
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