cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva con
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UPV/EHU
FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA II
Cicloadición (3+2) organocatalítica Cicloadición (3+2) organocatalítica Cicloadición (3+2) organocatalítica Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectivaenantioselectivaenantioselectivaenantioselectiva con iluros de azometino con iluros de azometino con iluros de azometino con iluros de azometino....
Alcance y limitacionesAlcance y limitacionesAlcance y limitacionesAlcance y limitaciones
MEMORIA PRESENTADA POR
Silvia Reboredo Angulo
PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
Leioa, 2011
AUTORIZACIÓN DE LOS DIRECTORES DE TESIS
PARA SU PRESENTACIÓN
Dres. Mª Dolores Badía Urrestarazu con N.I.F. 14872091-S y
Jose Luis Vicario Hernando con N.I.F. 18592109-J
como Directores de la Tesis Doctoral: Cicloadición (3+2) organocatalítica
enantioselectiva con iluros de azometino. Alcance y limitaciones
realizada en el Departamento de Química Orgánica II
por la Doctoranda Doña Silvia Reboredo Angulo ,
autorizamos la presentación de la citada Tesis Doctoral, dado que reúne las
condiciones necesarias para su defensa.
En Leioa a 30 de Mayo de 2011
LOS DIRECTORES DE LA TESIS
Fdo.: Dra. Mª Dolores Badía Urrestarazu
Fdo.: Dr. Jose Luis Vicario Hernando
CONFORMIDAD DEL
DEPARTAMENTO
El Consejo del Departamento de Química Orgánica II
en reunión celebrada el día 30 de Mayo de 2011 ha acordado dar la conformidad a
la admisión a trámite de presentación de la Tesis Doctoral titulada:
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva con iluros de azometino.
Alcance y limitaciones
dirigida por las Dras. Mª Dolores Badía Urrestarazu y Jose Luis Vicario
Hernando
y presentada por Doña Silvia Reboredo Angulo
ante este Departamento.
En Leioa a 30 de Mayo de 2011
Vº Bº DIRECTORA DEL DEPARTAMENTO SECRETARIO DEL DEPARTAMENTO
Fdo.: Carmen Iriondo Gabilondo Fdo.: Francisco Javier Martinez Layana
ACTA DE GRADO DE DOCTOR
ACTA DE DEFENSA DE TESIS DOCTORAL
DOCTORANDA DOÑA Silvia Reboredo Angulo
TITULO DE LA TESIS: Cicloadición (3+2) organocatalítica enantoselectiva
con iluros de azometino. Alcance y limitaciones
El Tribunal designado por la Subcomisión de Doctorado de la UPV/EHU para
calificar la Tesis Doctoral arriba indicada y reunido en el día de la fecha, una vez
efectuada la defensa por la doctoranda y contestadas las objeciones y/o sugerencias
que se le han formulado, ha otorgado por___________________la calificación de:
(unanimidad o mayoría)
En Leioa a de Julio de 2011
EL/LA PRESIDENTE/A, EL/LA SECRETARIO/A, Fdo.: Fdo.: Dr/a: ____________________ Dr/a: ______________________ VOCAL 1º, VOCAL 2º, VOCAL 3º, Fdo.: Fdo.: Fdo.: Dr/a: Dr/a: Dr/a: LA DOCTORANDA, Fdo.:
A mis aitas
A Alex
Quiero expresar mi agradecimiento a los Profesores Dra. Dolores Badía y
Dr. Jose Luis Vicario por la dirección y supervisión de este trabajo así como por la
ayuda y los buenos consejos dados. Igualmente agradezco a la Profesora Dra.
Marisa Carrillo y al Dr. Efraím Reyes por su apoyo y ayuda durante este tiempo.
A mis compañeros que han formado y forman parte de nuestro grupo, con
los que tantos buenos momentos he compartido y a los que más voy a echar de
menos, eskerrik asko.
También quiero agradecer al resto de becarios (pasados y presentes) que me
han acompañado en este camino y a los profesores y personal que componen este
Departamento que de un modo u otro han contribuido a mi formación y a la
consecución de esta Tesis.
I am really grateful to Prof. Dr. Magnus Rueping for giving me the
opportunity of joining his research group in RWTH Aachen and all my partners
and staff working there for their help and for being so nice with me during my stay.
A mi familia y a mis chicas de Alonsotegi por intentar entender este
complejo mundo de la Química.
A mis aitas, que tanta paciencia han tenido, por haberme apoyado de manera
incondicional y que me han dado tanto, un pedacito muy grande de esta Tesis es
vuestro.
A Alex, por toda la fuerza que me has dado, por estar siempre ahí, por todas
y cada una de tus palabras y por esa pasión por la Química que tanto te define.
Este trabajo ha sido financiado por distintos organismos cuyo apoyo se
agradece: MICINN (CTQ2005-02131/BQU, CTQ2008-00136/BQU), DFB/BFA
(DIPE08/03), EJ/GV (Grupos IT328-10), UPV/EHU (GIU07/06 y
UNESCO06/06). Agradecer también a este último la concesión de una Beca para la
Formación de Personal Investigador así como el apoyo de los servicios generales de
la UPV/EHU (SGIKer) y a Petronor S.A. por su generosa donación de hexano.
ResumenResumenResumenResumen
En el presente trabajo de Investigación se ha puesto a punto una
metodología general para llevar a cabo la reacción de cicloadición (3+2)
organocatalítica enantioselectiva entre distintos iluros de azometino y aldehídos
α,β-insaturados diferentemente sustituidos. La transformación tiene lugar con
elevado grado de regio- y estereocontrol mediante el empleo de una amina quiral
secundaria derivada de prolina como catalizador, cuyo papel en la reacción
consiste en la activación del dipolarófilo mediante la formación reversible de una
sal de iminio. Además, se ha constatado que α-iminomalonatos y
α-iminocianoacetatos son los reactivos más apropiados para ser empleados como
fuente del correspondiente iluro de azometino, que se genera in situ tras un proceso
de prototropía 1,2 en condiciones compatibles con el medio de reacción empleado,
siendo la acidez del protón en α un parámetro clave para que este proceso ocurra
de forma rápida y espontánea. Por otro lado, es posible llevar a cabo una versión
one-pot consistente en la formación de α-iminomalonatos y subsecuente
cicloadición, que permite acceder a los mismas pirrolidinas a partir de sencillos
precursores comerciales. Además, se han desarrollo diversas transformaciones que
permiten manipular de forma selectiva las distintas funcionalidades presentes en
los cicloaductos obtenidos, ofreciendo la posibilidad de sintetizar un amplio
espectro de compuestos pirrolidínicos de forma muy eficaz. Finalmente, se ha
realizado un estudio mecanístico basado en datos computacionales y
experimentales que indica que la reacción de cicloadición (3+2) estudiada
transcurre a través de un proceso en cascada consistente en una reacción
Michael-Mannich, en el que la activación del aldehído α,β-insaturado via
formación de una sal de iminio por condensación con el catalizador juega un papel
fundamental.
LaLaLaLaburpenaburpenaburpenaburpena
Jarraian aurkezten den Ikerkuntza lanean zenbait azometino iluroen eta
ordezkapen ezberdina duten aldehido α,β-asegabeen arteko (3+2) zikloadizio
organokatalitiko enantioselektibo motako erreakzioa aurrera eramateko
metodologia orokor bat garatu da. Eraldaketa hau erregio- eta estereokontrol
altuarekin lortu da, horretarako prolinatik eratorritako amina sekundario bat erabili
delarik, zeinen papera iminio gatz baten eraketa itzulgarriaren bitartez
dipolarofiloa aktibatzea den. Era berean, α-iminomalonatoak eta α-
imonozianoazetatoak erreaktibo aproposenak direla egiaztatu da azometino iluroen
iturri gisa erabiltzeko, zeintzuk erabilitako erreakzio inguruarekin baldintza
bateragarrietan 1,2-prototropia prozesu baten ondoren in situ sortzen diren. Kasu
hontan α posizioan dagoen protoiaren azidotasuna kontrolatzea ezinbestekoa da
erreakzio hau modu bizkorrean eta espontaneoki gerta dadin. Bestalde, erreakzio
honen one-pot bertsioa aurrera eramatea posible da α-iminomalonatoen
eraketa/zikloadizioa burutuz, zeinek zikloaduktu berdinetara heltzea ahalbidetzen
duen aurrekari komertzial arruntetaik abiatuz. Halaber, eraldaketa ezberdin ugari
garatu da, lorturiko zikloaduktuetan dauden funtzio-taldeak modu selektiboan
eskuztatzeko posibilitatea emanez eta modu hontan konposatu pirrolidiniko
ezberdinen sintetisia ahalbidetuz. Azkenik, datu konputazional eta
esperimentaletan oinarrituriko ikerketa bat burutu da, zeinek ikasitako (3+2)
zikloadizio erreakzioa etapaka gertatzen den mekanismo baten bitartez igarotzen
dela adierazi duen. Mekanismo hau Michael-Mannich ur-jauzi motako prozesu
batean datza, zeinetan katalizatzailearen kondentsazioari esker gertatzen den
iminio gatz baten eraketak eragiten duen aldehido α,β-asegabearen aktibazioak
ezinbesteko papera betetzen duen.
ÍÍÍÍÍÍÍÍnnnnnnnnddddddddiiiiiiiicccccccceeeeeeee
CCCCCCCCaaaaaaaappppppppííííííííttttttttuuuuuuuulllllllloooooooo 11111111::::::::
IINNTTRROODDUUCCCCIIÓÓNN..
1. Introducción. 4
2. Cicloadición 1,3-dipolar. 12
2.1. Cicloadición 1,3-dipolar con iluros de azometino. 22
2.2. Cicloadición (3+2) enantioselectiva. 27
2.2.1. Catálisis metálica. 30
Reacciones catalizadas por plata. 32
Reacciones catalizadas por cobre. 43
Reacciones catalizadas por otros metales. 54
2.2.2. Organocatálisis. 57
IIII Índice
CCCCCCCCaaaaaaaappppppppííííííííttttttttuuuuuuuulllllllloooooooo 22222222::::::::
OOBBJJEETTIIVVOO,, HHIIPPÓÓTTEESSIISS YY PPLLAANN DDEE TTRRAABBAAJJOO..
1. Objetivo e hipótesis. 87
2. Plan de trabajo. 93
CCCCCCCCaaaaaaaappppppppííííííííttttttttuuuuuuuulllllllloooooooo 33333333::::::::
RREESSUULLTTAADDOOSS YY DDIISSCCUUSSIIÓÓNN..
1. Estudio de la reacción de cicloadición (3+2) organocatalítica
enantioselectiva.
100
1.1. Síntesis de precursores. 100
1.2. Reacción de cicloadición: viabilidad y optimización de
condiciones.
102
2. Naturaleza del dipolarófilo y del dipolo. 122
2.1. Dipolarófilo. Alcance y limitaciones. 122
2.2. Iluro de azometino. Alcance y limitaciones. 131
3. Cicloadición (3+2) organocatalítica one-pot. 149
Reacción de cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos
α,β-insaturados.
150
Reacción de cicloadición (3+2) one-pot cruzada. 153
4. Manipulación de los grupos funcionales presentes en los
cicloaductos.
164
Índice IIIIII
4.1. Síntesis de heterociclos nitrogenados con cuatro centros
estereogénicos. Determinación de la configuración absoluta.
165
4.2. Síntesis de derivados de 5-formilpirrolidinas polisustituidas
mediante manipulación de 5-alquenilpirrolidinas.
177
5. Aspectos mecanísticos. 186
CCCCCCCCaaaaaaaappppppppííííííííttttttttuuuuuuuulllllllloooooooo 44444444::::::::
CCOONNCCLLUUSSIIOONNEESS.. 217
CCCCCCCCaaaaaaaappppppppííííííííttttttttuuuuuuuulllllllloooooooo 55555555::::::::
EEXXPPEERRIIMMEENNTTAALL
1. Técnicas experimentales. 226
2. Síntesis de precursores. 230
2.1. Síntesis de las iminas precursoras 1a-j y 27a. 230
2.2. Síntesis de las iminas precursoras 30a-e. 240
3. Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva. 242
3.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1 y 27 y aldehídos
α,β-insaturados.
242
3.1.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1a-j y 27a y
aldehídos α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a-t, 28a-e.
242
3.1.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4a-t, 28a-e.
IIVV Índice
Síntesis de los alcoholes 5a-t, 29a-e. 272
3.2. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30 y aldehídos α,β-
insaturados.
305
3.2.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30a-e y aldehídos
α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 31a-j.
305
3.2.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 31a-j. Síntesis
de los alcoholes 32a-j.
317
3.3. Intentos de cicloadición (3+2) con inales. 331
3.4. Cicloadición (3+3) one-pot. 334
3.4.1. Cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos
α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a, 38a-i.
334
3.4.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4t, 38a-i.
Síntesis de los alcoholes 5t, 39a-i.
346
3.4.3. Cicloadición (3+2) one-pot cruzada. Síntesis de los
aductos 4a, 4l, 4n, 4q, 4s, 4v-4ac.
359
3.4.4. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4a. Síntesis de
los alcoholes 5a, 5l. 5n, 5q, 5s, 5v-5ac.
374
4. Manipulación de los grupos funcionales presentes en los
cicloaductos.
391
4.1. Determinación de la configuración absoluta por correlación
química.
391
4.2. Síntesis de derivados de prolina polisustituidos por
transposición de acilo.
395
Índice VV
4.2.1. Protección de los alcoholes 5 y 29. Síntesis de los
aductos 45a-i.
395
4.2.2. Reacción de transposición de acilo. Síntesis de los
aductos 46.
406
4.3. Síntesis de derivados de 5-formilpirrolidinas polisustituidas
mediante manipulación de 5-alquenilpirrolidinas.
420
4.3.1. Protección de los alcoholes 39. Síntesis de los aductos
45j-n.
420
4.3.2. N-benzoilación de los aductos 45. Síntesis de los
aductos 49a-f.
428
4.3.3. Ozonólisis/oxidación de los aductos 49. Síntesis de los
aductos 52a-f.
438
4.3.4. Ozonólisis /reducción de los aductos 49. Síntesis de los
aductos 53a-b.
450
4.4. Determinación de la configuración absoluta por rayos X. 455
AAAAAAAANNNNNNNNEEEEEEEEXXXXXXXXOOOOOOOO
AAbbrreevviiaattuurraass,, ssiiggllaass yy aaccrróónniimmooss.. 446633
CCDD
VVII Índice
1111
11111111 IIIIIIIInnnnnnnnttttttttrrrrrrrroooooooodddddddduuuuuuuucccccccccccccccciiiiiiiióóóóóóóónnnnnnnn
1. Introducción.
2. Cicloadición 1,3-dipolar.
2.1. Cicloadición 1,3-dipolar con iluros de azometino. 2.2. Cicloadición (3+2) enantioselectiva.
2.2.1. Catálisis metálica. Reacciones catalizadas por plata. Reacciones catalizadas por cobre. Reacciones catalizadas por otros metales.
2.2.2. Organocatálisis.
44 Capítulo 1
1. INTRODUCCIÓN
En 1848, con tan sólo 26 años y recientemente doctorado por L’Ecole
Normale de París, Louis Pasteur, realizó una importante contribución a la ciencia
cuando descubrió la resolución espontánea en la cristalización de una mezcla
racémica de ácido tartárico.1 La separación y posterior medida de la rotación óptica
de sus disoluciones acuosas le permitieron aislar e investigar dos formas cristalinas
diferentes. Llevando a cabo diferentes estudios con luz polarizada constató
propiedades ópticas distintas para ambos cristales, a pesar de tener la misma
composición química, denominándose ácido (+)-tartárico y ácido (-)-tartárico que
desvían la luz a la derecha o izquierda, respectivamente (Figura 1.1). También
encontró otro ácido tartárico sin actividad óptica, conocido como ácido
meso-tartárico (Figura 1.1). Este concepto de quiralidad, mencionado por primera
vez por los franceses Arago y Biot a principios del siglo XIX, ha sido considerado
uno de los más importantes de la química.2
Figura 1.1
1 Pasteur, L. C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. 1848, 26, 535. 2 a) Gal, J. Chirality 2011, 23, 1. b) Flack, H. D. Acta. Cryst. 2009, A65, 371.
Introducción 55
Las moléculas quirales pueden existir en dos formas isoméricas
denominadas enantiómeros (del griego enantios, opuesto), las cuales son imágenes
especulares no superponibles. Ambas poseen las mismas propiedades físicas y
químicas a excepción de la interacción con la luz polarizada o con otras moléculas
quirales.
La naturaleza es quiral, muchas de las moléculas y macromoléculas
implicadas en los procesos químicos relacionados con la vida (proteínas, ácidos
nucleicos, hidratos de carbono, etc.) son quirales.3 Un ejemplo representativo de
molécula quiral encontrada en la naturaleza lo constituye el aminoácido alanina, el
cual se encuentra en configuración L en los seres vivos aunque la forma D también
está presente como constituyente de la pared glicoproteica de muchas bacterias
(Figura 1.2).
Figura 1.2
Por otra parte, fármacos quirales pueden interaccionar con receptores
específicos para cada enantiómero dando respuestas biológicas muy diferentes.4
Uno de los ejemplos más ilustrativos es el caso de la talidomida (Figura 1.3),
3 Seebach, D.; Hungerbüler, E. Synthesis of Enantiomerically Pure Compounds (EPC-Synthesis) in
Modern Synthetic Methods; Scheffold, R., Salle+Sauerländer: Frankfurt, 1980. 4 a) Eichelbaum, M.; Testa, B.; Somogyi, A. Stereochemical Aspects of Drugs Action and
Disposition; Springer: London, 2003. b) Caldwell, J. Modern Drug Discovery 1999, 2, 51. c) Eichelbaum, M.; Gross, A. S. Adv. Drug. Res. 1996, 28, 1.
(L)-Alanina (D)-Alanina
66 Capítulo 1
suministrado a mujeres embarazadas durante los años cincuenta y sesenta, con el
fin de aliviar las náuseas y mareos derivados del embarazo. El fármaco, que se
administraba de forma racémica, fue retirado del mercado por producir
deformaciones en los fetos. Estudios realizados posteriormente demostraron que
sólo el enantiómero de la talidomida de configuración R provocaba el efecto
deseado, mientras que su enantiómero S era teratogénico, conduciendo a
malformaciones en el feto.5 En otros casos, distinta configuración absoluta puede
llevar a distintos efectos biológicos debido a que ambos enantiómeros se
metabolizan de forma diferente. Éste es el caso de la pilocarpina,6 cuyo isómero
(3S,4R) es el principio activo de un anestésico local, mientras que su enantiómero
es metabolizado de forma parcial en el plasma o en las sinapsis neuronales
convirtiéndose en o-toluidina, que provoca metahemoglobinemia (Figura 1.3).
Figura 1.3
No sólo es visible la importancia de disponer de un único enantiómero de
los dos posibles en el caso de los fármacos, sino que el diferente comportamiento 5 a) Franks, M. E.; Macpherson, G. R.; Figg, W. D. The Lancet 2004, 363, 1802. b) Stephens, T. D. M.; Bunde, C. J.; Fillmore, B. J. Biochem. Pharmacol. 2000, 59, 1489. c) Erikson, T.; Björkman, S.; Roth, B.; Fyge, Ǻ.; Höglund, P. Chirality 1995, 7, 44. d) Mellin, G. W.; Katzenstein, M. N.
Engl. J. Med. 1962, 267, 1184. e) Mellin, G. W.; Katzenstein, M. N. Engl. J. Med. 1962, 267, 1238. 6 Sawaya, A. C. H. F.; Abreu, I. N.; Andreazza, N. L.; Eberlin, M. N.; Mazzafera, P. Alkaloids 2010, 63.
Introducción 77
de dos enantiómeros frente a los receptores biológicos se ve reflejado en otro gran
número de propiedades y efectos fisiológicos. Es conocido que muchos terpenos
presentan propiedades organolépticas distintas en función de su configuración,
siendo fácilmente diferenciables de manera intuitiva por el gusto o el olfato.7 En la
naturaleza encontramos el ejemplo del limoneno, cuyo aroma varía en función del
enantiómero disponible, siendo el aroma de naranja el derivado del enantiómero R
y el del limón el del enantiómero S. También en la naturaleza, encontramos el
ejemplo de la carvona, cuyos enantiómeros R y S presentan olores totalmente
diferenciados, menta y eneldo respectivamente (Figura 1.4).
Figura 1.4
Volviendo a los fármacos quirales, el caso de la talidomida provocó que en
los años noventa las principales agencias reguladoras dedicadas a la aprobación de
nuevos medicamentos, endurecieran los requerimientos para comercializar aquellos
que incorporen como principios activos moléculas que puedan presentar
enantioisomería,8 de tal manera que para que un producto pueda ser
7 a) Ciappa, A.; Bovo, S.; Bertoldini, M.; Scrivanti, A.; Matteoli, U. Chem. Biodiv. 2008, 5, 1058. b) Bentley, R. Chem. Rev. 2006, 106, 4099. c) Abate, A.; Brenna, E.; Fuganti, C.; Gatti, F. G.; Serra, S. Chem. Biodiv. 2004, 1, 1888. d) Brenna, E.; Fuganti, C.; Serra, S. Tetrahedron:
Asymmetry 2003, 14, 1. 8 a) FDA´s Policy Statement for the Development of New Steroisomeric Drugs 1992. b) Committee for Propietary Medical Products, Investigation of Chiral Active Substances 1993.
88 Capítulo 1
comercializado, antes debe conocerse la actividad de todos sus posibles
estereoisómeros y tener la certeza de que ninguno de ellos posea actividad o
efectos secundarios dañinos, y estando prohibida a partir de 1992 la
comercialización de racematos cuando ambos enantiómeros entran en el ciclo de la
vida y/o cuando el enantiómero puro es más eficaz que el racemato.9
Estos ejemplos ponen de manifiesto la necesidad de disponer de métodos
eficaces que permitan el acceso a moléculas enantioméricamente puras, las cuales
son de vital importancia en industrias como la farmacéutica, agroquímica o
alimentaria. Es por ello, por lo que en las últimas décadas los químicos orgánicos
han llevado a cabo grandes avances en el campo de la síntesis, dirigidos al
desarrollo de diversas metodologías que persiguen la obtención de compuestos
quirales de forma estereocontrolada.
En este sentido, además de los métodos tradicionales de obtención de
moléculas quirales de manera enantioenriquecida a partir de sus fuentes naturales o
mediante la resolución, existen metodologías de síntesis en las que se emplea la
inducción asimétrica a través de grupos quirales pertenecientes a las moléculas
implicadas en la reacción o a través de agentes externos.
En 1980, Seebach clasificó las diferentes metodologías que se pueden
emplear para la obtención de compuestos enantioméricamente puros (Figura 1.5).3
Por un lado, encontramos la resolución de racematos, donde el compuesto
objetivo se prepara de manera racémica para ser posteriormente separado en sus
correspondientes enantiómeros, empleando para ello métodos físicos o químicos.
9 a) Bentley, R. Chem. Rev. 2006, 106, 4099. b) Agranat, I.; Caner, H.; Caldwel, J. Nat. Rev. Drug
Discov. 2002, 1, 753. c) Stinson, S. C. Chem. Eng. News 1993, 71, 38. d) Stinson, S. C. Chem. Eng.
News 1992, 70, 46. e) Crossely, R. Tetrahedron 1992, 48, 8155.
Introducción 99
En segundo lugar, los químicos sintéticos cuentan con la metodología del chiral
pool, en la que se utilizan productos ópticamente activos que se encuentran en
fuentes naturales en cantidades importantes como productos de partida. En este
caso, en la estructura de estos precursores se encuentran los centros estereogénicos
que serán incorporados al producto, bien sin creación de nuevos elementos
estereogénicos o bien con creación de éstos mediante reacciones
diastereoselectivas. Finalmente nos encontramos con la síntesis asimétrica,
herramienta que permite la generación de nuevos estereocentros a partir de
sustratos aquirales (Figura 1.5).
Figura 1.5
Dentro de las estrategias disponibles en síntesis asimétrica, encontramos a
los auxiliares quirales, compuestos quirales enantiopuros que se unen
covalentemente al sustrato y, de esta manera inducen quiralidad a un nuevo centro
creado en un proceso diastereoselectivo, para posteriormente ser eliminado del
producto de reacción. Este tipo de compuestos conviene que sean económicos y
accesibles en ambas formas enantioméricas al ser empleados en cantidades
estequiométricas. Otra posibilidad se presenta cuando la información quiral que
permite trasformar sustratos aquirales en productos quirales la puede proporcionar
1100 Capítulo 1
el reactivo. En este caso, nos encontramos con el uso de los ligandos quirales,
empleados también en cantidades estequiométricas. Éstos no se unen de manera
covalente a los reactivos aunque forman parte de los intermedios de reacción que
participan en el proceso mediante por ejemplo la formación de complejos de
coordinación en reacciones en las que participan metales. Finalmente, la catálisis
asimétrica consiste en el empleo de cantidades subestequiométricas de una
sustancia quiral enantiopura que acelera la reacción y permite controlar la
estereoquímica del proceso (Figura 1.5).10
Se conocen distintos tipos de catálisis asimétrica: la biocatálisis, donde los
catalizadores más comunes están basados en proteínas (enzimas), si bien existen
otras biomoléculas con propiedades catalíticas como son las ribozimas y
desoxirribozimas sintéticas. En segundo lugar, la catálisis metálica, basada en
complejos quirales de especies metálicas y, por último, la organocatálisis,
metodología que se ha ido desarrollando a lo largo de la última década y que
consiste en el empleo de moléculas orgánicas quirales de pequeño tamaño que no
contienen elementos metálicos en sus estructura activa para catalizar reacciones
químicas (Figura 1.5).
De entre las metodologías generales descritas por Seebach para obtener
compuestos enantiopuros, la primera de ellas, la resolución de racematos, posee el
inconveniente de perder el 50% del material de partida a no ser que exista
posibilidad de realizar una resolución cinética dinámica. A pesar de todo, en
muchos casos la sencillez del proceso hace que éste siga siendo un método muy
empleado, sobre todo para la producción química a gran escala. El uso de la
10 Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Springer: Heidelberg, 2004; Vol. 1-3, Suppl. 1-2.
Introducción 1111
estrategia del chiral pool está restringido a disponer del precursor natural adecuado
en la configuración correcta, lo que supone una importante limitación a la hora de
poder ser considerado como una estrategia de carácter general. Por otro lado, con
respecto a los métodos de síntesis asimétrica, la catálisis asimétrica se presenta
como una de las aproximaciones más competitivas. Es destacable el hecho de que,
frente al uso de auxiliares quirales, la fuente de control estereoquímico se emplea
de forma subestequiométrica, lo que es una evidente ventaja desde el punto de vista
económico, unido al hecho de que no hace falta llevar a cabo reacciones
adicionales para unir/retirar el inductor al producto de partida/producto final,
elemento necesario cuando se emplean auxiliares quirales. Por lo que respecta a la
biocatálisis, la catálisis asimétrica no presenta los inconvenientes típicamente
asociados al uso de enzimas como promotores de reacciones orgánicas como son la
alta especificidad con respecto al sustrato y los problemas de solubilidad derivados
de la necesidad de trabajar en medios acuosos. Todos estos aspectos hacen que esta
metodología sea muy atractiva no sólo desde el punto de vista de la investigación
básica y aplicada sino también desde un punto de vista del desarrollo de
metodologías de producción química a gran escala más respetuosas con el medio
ambiente.
1122 Capítulo 1
2. CICLOADICIÓN 1,3-DIPOLAR
Las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar, también conocidas como
cicloadiciones (3+2), constituyen un grupo de transformaciones de elevado interés
en síntesis, ya que, permiten la generación de compuestos heterocíclicos de cinco
eslabones de manera sencilla y eficaz.11 Esta transformación implica la reacción de
un dipolarófilo con un 1,3-dipolo (Figura 1.6), permitiendo acceder al heterociclo
correspondiente con un alto grado de funcionalidad y con la generación simultánea
de varios centros estereogénicos en su estructura de manera normalmente regio- y
diastereocontrolada.12 Mecanísticamente es isoelectrónica con la reacción de
Diels-Alder, consistiendo en una cicloadición [4π+2π] en la que el dipolo participa
con cuatro electrones π y el dipolarófilo con dos, estando favorecida en
condiciones térmicas por las reglas de Woodward-Hoffmann.13
Figura 1.6
11 Algunos artículos de revisión: a) Hashimoto, T.; Maruoka, K. 1,3-Dipolar Cycloaddition en
Handbook of Cyclization Reactions; Ma, S., Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2010; Vol. 1, p 87. b) Kissane, M.; Maguire, A. R. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 845. c) Nájera, C.; Sansano, J. M.; Yus, M. J. Braz. Chem. Soc. 2010, 21, 377. d) Pineiro, M.; Pinho e Melo, T. M. V. D. Eur. J. Org. Chem. 2009, 5287. e) Nájera, C.; Sansano, J. M. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4567. f) Chiacchio, U.; Padwa, A.; Romeo, G. Curr. Org. Chem. 2009, 13, 422. g) Stanley, L. M.; Sibi, M. P. Chem. Rev. 2008, 2887. h) Pellissier, H. Tetrahedron 2007, 63, 3235. i) Nair, V.; Suja, T. D. Tetrahedron 2007, 63, 12247. j) Kanemasa, S. Synlett 2002, 1371. k) Gothelf, K. V.; Jørgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 863.
12 Padwa, A. and Pearson W. H. Synhtetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry
Toward Heterocycles and Natural Products; Wiley: New York, 2002. 13 Hoffmann, R.; Woodward, R. B. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 2046.
Introducción 1133
Tradicionalmente se ha considerado que las cicloadiciones (3+2) transcurren
mediante un mecanismo concertado, suponiendo por tanto que la formación de
enlaces ocurre simultáneamente, aunque no necesariamente de manera sincrónica.
Este comportamiento de naturaleza concertada viene apoyado por la
diastereoespecificidad de las reacciones en las que la estereoquímica presente en el
dipolo y en el dipolarófilo se mantiene en el producto final. Esto hace que este tipo
de reacción constituya una plataforma ideal para el desarrollo de procesos de
síntesis asimétrica de heterociclos sustituidos de cinco miembros. En concreto, el
desarrollo de variantes enantioselectivas empleando la catálisis como aproximación
metodológica reviste un elevado interés tanto empleando la variante metálica como
la organocatalítica.
La estereoespecificidad de las cicloadiciones (3+2) fue descrita por Huisgen
y colaboradores en 1967 en varios ejemplos de cicloadiciones 1,3-dipolares con
distintos 1,3-dipolos.14 Estos autores, llevaron a cabo una serie de experimentos
que les permitió establecer que la reacción 1,3-dipolar transcurría a través de un
mecanismo concertado. En el Esquema 1.1.a se muestra el caso estudiado para la
reacción entre ésteres α,β-insaturados y diazometano. Posteriormente, sin embargo,
Firestone aportó pruebas experimentales adicionales que cuestionaban la propuesta
y apoyaban por el contrario un mecanismo por etapas a través de intermedios
dirradicalarios (Esquema 1.1.b).15 Esta segunda propuesta se sustentaba en la
observación empírica de mezclas de diastereoisómeros del producto de reacción en
algunos casos en particular.
14 a) Huisgen, R. J. Org. Chem. 1976, 41, 403. b) Huisgen, R. J. Org. Chem. 1968, 33, 2291. c) Huisgen, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1963, 2, 565.
15 a) Firestone, R. A. Tetrahedron 1977, 33, 3009. b) Firestone, R. A. J. Org. Chem. 1972, 37, 2181. c) Firestone, R. A. J. Org. Chem. 1968, 33, 2285.
1144 Capítulo 1
Esquema 1.1
Sin embargo, esta propuesta dirradicalaria fue descartada años más tarde, en
1985, por el grupo de investigación de Houk y por el mismo Firestone quienes
conjuntamente realizaron diferentes estudios para aportar pruebas mecanísticas
concluyentes (Esquema 1.2).16 En concreto, estudiaron la reacción entre óxido de
p-nitrobenzonitrilo y cis/trans 1,2-dideutereoetileno, observando que la reacción
proporcionaba en cada caso el aducto correspondiente manteniendo la
configuración existente en el dipolarófilo empleado, descartando así la existencia
de un intermedio dirradicalario y demostrando de esta manera la naturaleza
concertada del proceso, lo que confirmaba la hipótesis original de Huisgen.
16 Houk, K. N.; Firestone, R. A.; Munchausen, L. L.; Mueller, P. H.; Arison, B. H.; García, L. A. J.
Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7227.
Introducción 1155
Esquema 1.2
Actualmente, el mecanismo más aceptado para gran parte de las reacciones
de cicloadición 1,3-dipolares implica un proceso concertado donde los dos enlaces
σ son formados de forma no sincrónica. Se debe tener en cuenta que el hecho de
que el mecanismo tenga lugar con mayor o menor grado de asincronía se encuentra
directamente relacionado con la naturaleza electrónica del dipolo y del
dipolarófilo.17 Sin embargo, también existen casos de reacciones de cicloadición
1,3-dipolares en las que se ha demostrado la intervención de un mecanismo
puramente iónico en el que la formación de los dos nuevos enlaces tiene lugar en
dos pasos y no mediante un proceso pericíclico.
Asumiendo un mecanismo concertado, el curso de la reacción puede
explicarse en base a la teoría de orbitales frontera (FMO). Así, el estado de
transición está controlado por la diferencia energética de los orbitales frontera, de
manera que cuanto más pequeña sea esta diferencia de energía entre el HOMO de
un reactivo y el LUMO del otro, más efectiva será la interacción y más fácil la
reacción de cicloadición.18 Basándose en las energías relativas y, por lo tanto en la
interacción posible entre los orbitales moleculares frontera de dipolos y
17 Houk, K. N.; González, J.; Li, Y. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 81. 18 Fleming, I. Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions; Wiley-Interscience: London, 1976.
1166 Capítulo 1
dipolarófilos, Sustman clasificó las cicloadiciones 1,3-dipolares en tres tipos: tipo
I, II y III (Figura 1.7).19
LUMO
Tipo I Tipo IIITipo II
LUMO
HOMOHOMO
LUMO
HOMO
LUMO
HOMO
LUMO
HOMO
LUMO
HOMO
dipolo dipolo dipolodipolarófilo dipolarófilo dipolarófilo
Figura 1.7
Dentro del grupo de tipo I, típico de la reacción en la que participan por
ejemplo iluros de azometino e iminas de azometino como 1,3-dipolos, el estado de
transición se encuentra dominado por una interacción entre el HOMO del dipolo y
el LUMO del dipolarófilo. Para las reacciones de tipo II, donde se pueden situar
por ejemplo las nitronas, las energías de los orbitales frontera del dipolo y
dipolarófilo son tan similares que los dos modos de interacción:
HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo y HOMOdipolarófilo-LUMOdipolo pueden tener lugar.
Finalmente, dentro del grupo de tipo III, las reacciones vienen definidas por
interacciones entre el LUMO del dipolo y el HOMO del dipolarófilo, como es el
caso por ejemplo de la reacción de ozonólisis. Las reacciones pertenecientes a este
último caso también se conocen como reacciones de demanda electrónica inversa.
Los sustituyentes de dipolos y dipolarófilos influyen de forma importante en
la energía de estos orbitales frontera. Así, típicamente los sustituyentes
19 a) Houk, K. N.; Yamaguchi, K. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Padwa, A. Wiley: New York, 1984; Vol 2, p 407. b) Sustman, R. Pure Appl. Chem. 1974, 40, 569. c) Houk, K. N.; Sims, J.; Watts, C. R.; Luskus, L. J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7301. d) Sustman, R. Tetrahedron Lett. 1971, 12, 2717.
Introducción 1177
electroatractores presentes en el dipolo o en el dipolarófilo, disminuyen la energía
de sus orbitales HOMO y LUMO respectivamente, mientras que la presencia de
grupos electrodadores aumenta la energía de los mismos. Por otro lado, incluir
sustituyentes con funcionalidades que entran en conjugación con los sistemas π del
dipolo o del dipolarófilo hace que disminuya la energía de sus orbitales LUMO
pero aumente la de los respectivos orbitales HOMO. Además, la presencia de
metales en las reacciones 1,3-dipolares, especialmente ácidos de Lewis, puede
efectuar cambios en la reactividad de la misma, al producir importantes variaciones
en los coeficientes y en las energías de los orbitales frontera implicados tras
interactuar con alguno de estos dos reactivos. La coordinación de estos ácidos con
sustituyentes básicos presentes en la estructura del dipolo o del dipolarófilo
produce una disminución de la energía de sus orbitales HOMO y LUMO.
Por otro lado, no sólo el perfil energético de la interacción dominante entre
los orbitales frontera ha de ser adecuado para que la reacción de cicloadición tenga
lugar de forma satisfactoria, sino que la orientación de estos orbitales y, por lo
tanto el solapamiento entre ellos juegan un papel fundamental. En este sentido, el
estado de transición más favorable será aquel que posibilite que los coeficientes
orbitálicos de mayor magnitud correspondientes al HOMO de uno de los reactivos
y al LUMO del otro interactúen entre sí, a la vez que los coeficientes de menor
magnitud para los orbitales HOMO y LUMO reaccionantes también se solapen
(Figura 1.8). Este aspecto incide directamente en la regioselectividad del proceso,
permitiendo predecir y en su caso controlar de manera eficaz la formación selectiva
de un regiosómero de los dos posibles en función de la naturaleza electrónica de
dipolo y dipolarófilo o bien mediante la elección de los sustituyentes que estos
reactivos incorporan en su estructura.
1188 Capítulo 1
CN
CN
C C
A B B A
favorable desfavorable
vs
Figura 1.8
Tal y como se ha comentado previamente, la reacción de cicloadición
1,3-dipolar además de ser regioselectiva es altamente diastereoespecífica,
manteniéndose la estereoquímica relativa del dipolo y del dipolarófilo en el aducto
final.
Por otro lado, en lo que se refiere a la disposición relativa entre los
sustituyentes provenientes del dipolo y los del dipolarófilo se debe tener en cuenta
que existe la posibilidad de obtener dos diastereoisómeros denominados endo y exo
que difieren en la configuración relativa de los sustituyentes del dipolarófilo con
respecto al dipolo (Esquema 1.3).20 Generalmente, las interacciones orbitálicas
secundarias existentes entre el sustituyente del dipolarófilo, típicamente un grupo
electroatractor, y el sistema π formado por el 1,3-dipolo se traducen en una
situación que favorece el estado de transición que conduce a la formación del
diastereoisómero endo. En los casos en los que se observa la formación preferente
del isómero exo, el origen del cambio de la diastereoselectividad se suele basar en
efectos de tipo estérico, aunque otros factores tales como efectos del disolvente,
enlaces de hidrógeno o incluso interacciones electrostáticas pueden también
intervenir a favor de la formación preferente de uno u otro diastereoisómero. 20 Woodward, R. B.; Hoffmann, R. The Conservation of Orbital Symmetry; Verlag Chemie: Weinheim, 1970.
Introducción 1199
Esquema 1.3
Finalmente, para lograr un control total en la configuración absoluta de los
nuevos estereocentros creados en la reacción de cicloadición, la condición
establecida para la obtención de un único estereoisómero viene dada por la
capacidad para bloquear de manera eficaz una de las caras estereotópicas del dipolo
o del dipolarófilo. Para que esto suceda, son dos los puntos sobre los que se puede
incidir (Esquema 1.4), lo que nos permite clasificar los métodos disponibles para
llevar a cabo reacciones de cicloadición (3+2) estereocontroladas en dos tipos. En
primer lugar, pueden emplearse dipolos o dipolarófilos quirales (Esquema 1.4.a),
dando lugar en este caso a procesos diastereoselectivos. Por otro lado, el empleo de
un complejo metálico quiral o un organocatalizador (Esquema 1.4.b) puede ser el
responsable de esta diferenciación facial, suponiendo en estos casos procesos
enantioselectivos.
2200 Capítulo 1
ba c
R1
R2
R4
R4R2
ab
cR3
R1
Catalizador
a b
+R3
Esquema 1.4
En cuanto al potencial sintético de esta reacción, la gran variedad de dipolos
y dipolarófilos susceptibles de ser empleados en esta reacción le confiere una
elevada versatilidad en la síntesis de compuestos heterocíclicos. Así, casi cualquier
compuesto conteniendo enlaces polares C=X o C≡X de distinta naturaleza puede
emplearse como dipolarófilo,11b mientras que, en cuanto al 1,3-dipolo, existe un
gran número de compuestos orgánicos que cumplen los requisitos que les permiten
participar en la reacción, es decir, la presencia de una estructura electrónica con
separación de cargas en posiciones relativas 1,3.
Estructuralmente, los 1,3-dipolos se clasifican en dos grandes grupos:
aniones tipo alilo y tipo propargilo/alenilo (Figura 1.9).21 Los primeros, de
estructura isoelectrónica con el anión alilo, se caracterizan por poseer cuatro
electrones en tres orbitales pz paralelos entre sí y perpendiculares al plano del
dipolo. Para este tipo de aniones se pueden representar cuatro posibles estructuras
resonantes, en las que en dos de ellas los tres centros se encuentran en un estado de
octete electrónico y otras dos en las que los átomos a o c tienen un sextete
electrónico. En estos casos, el átomo central b puede ser un elemento del grupo V
(como nitrógeno o fósforo), o un elemento del grupo VI (como oxígeno o azufre).
21 a) Gothelf, K. V. Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis; Kabayashi, S.; Jørgensen, K. A. Wiley-VCH: Weinheim, 2002; Cap. 6, p. 211. b) Huisgen, R. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Padwa, A. Wiley: New York, 1984; Vol. 1, p 1.
Introducción 2211
En un segundo grupo encontramos los aniones de tipo propargilo/alenilo que
poseen un orbital π extra y que presentan una estructura lineal en la que el átomo
central b se limita a elementos del grupo V que pueden soportar una carga positiva
en estado tetravalente.
Figura 1.9
Si se restringen a y c a los elementos carbono, nitrógeno y oxígeno, son
doce los dipolos que se forman con estructura tipo alilo y seis del tipo
propargilo/alenilo. En la siguiente tabla se recogen los distintos tipos de dipolos
empleados más frecuentemente en las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar (Tabla
1.1).
2222 Capítulo 1
Tabla 1.1: Distintos 1,3-dipolos empleados en reacciones de cicloadición (3+2)
clasificados según su estructura
Aniones tipo alilo
Nitrógeno comoátomo centr al
Oxígeno comoátomo central
Nitronas
N
Iminas de azometino
Iluros de azometino
Aziminas
N
Compuestos azoxido
Nitrocompuestos
O
N
Iluros de carbonilo
Iminas de carbonilo
Óxidos de carbonilo
Nitrosiminas
Nitróxidos
Ozono
Aniones tipo propargilo/alenilo
Betaínas denitri lo
Betaínas dediazonio
N
N
Óxidos de nitrilo
Iminas de nitrilo
Iluros de nitrilo
N N
N N N
N N O
Diazoalcanos
Azidas
Óxido nitroso
NO
NN
N
NN
NO
O
ON
N O
N
ON
NO
O
ON
O OO
O
O
2.1. Cicloadición 1,3-dipolar con iluros de azometino
La reacción de cicloadición (3+2) empleando iluros de azometino como
1,3-dipolos se presenta como una metodología que ha despertado un especial
Introducción 2233
interés dentro de la síntesis orgánica, ya que se caracteriza por dar lugar a la
formación de pirrolidinas polisustituidas de manera sencilla y eficiente (Esquema
1.5).11,22 Este tipo de estructura es de gran importancia por encontrarse presente en
numerosos productos naturales así como formando parte de otros sistemas de
mayor complejidad, como los alcaloides pirrolizidínicos e indolizidínicos,23 con
importantes propiedades farmacológicas.24 Así, pirrolidinas con diversos patrones
de sustitución y funcionalización, han demostrado ser efectivos agentes
antibacterianos, potentes venenos, inhibidores de glicosidasas, fungicidas, etc.25
R1 N R2
R3R4
NH
* ***
H
R4R3
R1 R2
Esquema 1.5
22 a) Adrio, J.; Carretero, J. C. Chem. Commun. 2011, 47, 6784. Heterocycl. Chem. 2008, 12, 117. d) Pandey, G.; Banerjee, P.; Gadre, S. R. Chem. Rev. 2006, 106, 4484. e) Bonin, M.; Chauveau, A.; Micouin, L. Synlett 2006, 2349. f) Nájera, C.; Sansano, J. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6272. g) Husinec, S.; Savic, V. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2047. h) Coldham, I.; Hufton, R. Chem. Rev. 2005, 105, 2765.
23 Algunos artículos de revisión: a) Fisera, L. Top. Hetrocycl. Chem. 2007, 7, 287. b) Daly, J. W.; Spande, T. F.; Garraffo, H. M. J. Nat. Prod. 2005, 68, 1556. c) Pyne, S. G.; Davis, A. S.; Gates, N. J.; Hartley, J. P.; Lindsay, K. B.; Machan, T.; Tang, M. Synlett 2004, 2670. d) Ayad, T.; Genisson, Y.; Baltas, M. Curr. Org. Chem. 2004, 8, 1211. e) Gallos, J. K.; Koumbis, A. E. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 397. f) Koumbis, A. E.; Gallos, J. K. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 585. g) Pearson, W. H. Pure Appl. Chem. 2002, 74, 1339. h) Enders, D.; Thiebes, T. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 573. i) Cipolla, L.; la Ferla, B.; Nicotra, F. Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 485.
24 Algunos artículos de revisión: a) Efimov, V. A.; Aralov, A. V.; Chakhmakhcheva, O. G. Russ. J.
Bioorg. Chem. 2010, 36, 663. b) Pujals, S.; Giralt, E. Adv. Drug. Deliv. Rev. 2008, 60, 473. c) Galliford, C. V.; Scheidt, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748. d) Peters, J.-U. Curr. Top.
Med. Chem. 2007, 7, 579. e) Corey, E. J.; Wei-Dong, Z. L. Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 1. 25 a) Alan, R. G.; Schuyler, W. Natural Pharmacy: Complete A-Z Reference to Alternative
Treatments for Common Health Conditions; Lininger; 2006. b) Hanson, B. A. Understanding
Medicinal Plants: Their Chemistry and Therapeutic Action; Haworth Herbal Press: Binghamton, New York, 2005. c) Kinghorn, A. D. J. Nat. Prod. 1995, 58, 1149.
2244 Capítulo 1
Además, en el campo de la síntesis orgánica, las pirrolidinas quirales
encuentran una amplia aplicación como building blocks en la obtención de
compuestos de gran interés.26 Del mismo modo, han mostrado una especial
aplicación en síntesis asimétrica bien como auxiliares quirales,27 como ligandos de
complejos metálicos usados como catalizadores metálicos28 o también como
organocatalizadores.29
Los iluros de azometino precursores de pirrolidinas en cicloadiciones (3+2),
poseen, como hemos comentado anteriormente, una estructura típica de un anión
tipo alilo con cuatro electrones en tres orbitales π paralelos entre sí y
perpendiculares al plano del dipolo.14c Como en todos los dipolos de este tipo, son
cuatro las posibles formas resonantes, aunque comúnmente se representa mediante
una estructura de octete en la que el átomo central de nitrógeno está cargado
positivamente y la carga negativa se encuentra distribuida entre los dos átomos de
carbono terminales (Figura 1.10). La naturaleza y número de sustituyentes en los
carbonos terminales determina la magnitud de la carga positiva y negativa en cada
uno de ellos.21b
26 a) Blum, A.; Diederich, W. E. Curr. Org. Synt. 2009, 6, 38. b) Felpin, F.-X.; Lebreton, J. Eur. J.
Org. Chem. 2003, 3693. c) Nemr, A. E. Tetrahedron 2000, 56, 8579. d) Nájera, C.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2245.
27 a) Gnas, Y.; Glorius, F. Synthesis 2006, 1899. b) Seyden-Penne, J. Chiral Auxiliaries and Ligands in
Asymmetric Synthesis; John Wiley: Nueva York, 1995. 28 a) Trost, B. M.; Silverman, S. M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8238. b) Jiang, B.; Huang, Z.-G.; Cheng, K.-J. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 942. c) Rao, H.; Fu, H.; Jiang, Y.; Zhao, Y. J. Org.
Chem. 2004, 69, 6679. d) Hiroi, K.; Suzuki, Y.; Abe, I. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1173. 29 a) Gruttadauria, M.; Giacalone, F.; Noto, R. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1666. b) List, B.; Chem.
Commun. 2006, 819. c) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138. d) Notz, W.; Tanaka, F.; Barbas III, C. F. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 580. e) List, B. Tetrahedron 2002, 58, 5573. f) Jarvo, E. R.; Miller, S. J. Tetrahedron 2002, 58, 2481.
Introducción 2255
N N
N N
estructura deoctete
estructura desextete
Figura 1.10
Debido a que se consideran típicamente como especies inestables,
fundamentalmente por el carácter hidrolizable asociado a la función azometínica,
los iluros de azometino normalmente se preparan in situ existiendo distintos
procesos descritos para su generación (Esquema 1.6.). Uno de los métodos más
comúnmente empleados consiste en la desprotonación/metalación de
α-iminoésteres o derivados de los mismos en el medio de reacción.21b,22h,30 En este
caso, la coordinación del átomo de nitrógeno con la especie metálica activa el
iminoéster para la consiguiente desprotonación que generará el iluro (Esquema
1.6.a). En una aproximación relacionada, se pueden generar iluros de azometino in
situ a partir de glicinas N-alquil sustituidas y aldehídos aromáticos mediante un
proceso de condensación para generar una sal de iminio que, posteriormente,
mediante un proceso de descarboxilación, generará el iluro de azometino
correspondiente (Esquema 1.6.b).31 También se accede a este tipo de iluros a partir
30 a) Pinho e Melo, T. M. V. D. Eur. J. Org. Chem. 2006, 2873. b) Kanemasa, S.; Tsuge, O.
Advances in Cycloaddition; Curran, D. P. JAI Press: Greenwich, CN, 1993; Vol. 3, p. 99. c) Lown, J. W. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Padwa, A. Wiley: New York, 1984; Vol. 1, p. 653. d) Huisgen, R.; Grashey, R.; Steingruber, E. Tetrahedron Lett. 1963, 4, 1441.
31 a) Ardill, H.; Grigg, R.; Sridharan, V.; Surendrakumar, S. Tetrahedron 1988, 44, 4953. b) Grigg, R.; Aly, M. F.; Sridharan, V.; Thianpatanagul, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 182. c) Grigg, R.; Thianpatanagul, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 180.
2266 Capítulo 1
de iminas mediante un proceso de prototropía 1,2 en condiciones térmicas
(Esquema 1.6.c).30c,32 Alternativamente, es posible la generación de iluros de
azometino a partir de aziridinas33 o de munchnonas34 tras un proceso de apertura
del anillo promovido también en condiciones térmicas (Esquema 1.6.d-e),35 o a
partir de un α-aminoorganosilano mediante un proceso de protodesililación
(Esquema 1.6.f).22g,36
32 a) Tsuge, O.; Kanemasa, S. Advances in Heteocyclic Chemistry; Katritzky, A. Academic Press: London, 1989; Vol. 45, p. 231. b) Grigg, R. Chem. Soc. Rev. 1987, 16, 89.
33 a) Garner, P.; Dogan, O. J. Org. Chem. 1994, 59, 4. b) DeShong, P.; Kell, D. A. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3979. c) Huisgen, R.; Scheer, W.; Huber, H. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1753. d) Huisgen, R.; Scheer, W.; Huber, H. Tetrahedron Lett. 1966, 7, 397.
34 a) Gotthardt, H.; Huisgen, R. Chem. Ber. 1970, 103, 2625. b) Huisgen, R.; Gottahardt, H.; Bayer, H. O.; Schaefer, F. C. Chem. Ber. 1970, 103, 2511.
35 a) Orlek, B. S.; Sammes, P. G.; Welker, D. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1412. b) Bromidge, S. M.; Archer, D. A.; Sammes, P. G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 353. c) Vedejs, E.; Grissom, J. W. J. Org. Chem. 1988, 53, 1876. d) Vedejs, E.; Grissom, J. W. J. Am.
Chem. Soc. 1988, 110, 3238. e) Vedejs, E.; Grissom, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6433. f) Sammes, P. G. Gazz. Chim. Ital. 1986, 113, 109. g) Noguchi, M.; Tanigawa, N.; Kajigaeshi, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3444. h) Noguchi, M.; Kan, H.; Kajigaeshi, S. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 3342. i) Sammes, P. G.; Watt, R. A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 367. j) Baldwin, J. E.; Pudussery, R. G.; Qureshi, A. K.; Sklarz, B. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5325.
36 a) Komatsu, M.; Okada, H.; Yokoi, S.; Minakata, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1603. b) Padwa, A.; Fryxell, G. E.; Gasdaska, J. R.; Venkatramanan, M. K.; Wong, G. S. K. J. Org. Chem. 1989, 54, 644. c) Wee, A. G. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 1363. d) Bartnik, R.; Mloston, G. Tetrahedron 1984, 40, 2569.
Introducción 2277
R1 N R2
R3
N
apertura deaziridinas
R1 N R2
R1
R2
metalación/desprotonación
condensación/descarboxilación
R3
ruptura demunchnonas
N
OR1
R3
R4
R1CHO
R3NHCH2COOHR1 N Si(R4)3
R3
protodesililación
R2
R1 N R2
prototropía1,2
(a)(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
+
R2 (R3= MLn)
(R2= H)
(R3= H)
Esquema 1.6
2.2. Cicloadición (3+2) enantioselectiva
El desarrollo de versiones catalíticas enantioselectivas de la reacción de
cicloadición (3+2) empleando iluros de azometino es relativamente reciente. En
concreto, la primera cicloadición (3+2) enantioselectiva con un iluro de azometino
que aparece descrita en la bibliografía, hace referencia al trabajo llevado a cabo por
Grigg y colaboradores en 1995, empleando para promover la transformación, un
sistema derivado de efedrina y cloruro de cobalto (II) en cantidades
2288 Capítulo 1
estequiométricas.37 La reacción entre un α-iminomalonato, que por metalación
genera el correspondiente iluro, y acrilato de metilo proporcionó el cicloaducto
esperado con un exceso enantiomérico excelente, y total endo-selectividad
(Esquema 1.7). Alternativamente, los autores también evaluaron el uso de un
complejo de Ag(I) con una difosfina quiral como ligando, de nuevo en cantidades
estequiométricas, obteniendo los correspondientes cicloaductos con buen
rendimiento aunque con enantioselectividades ligeramente inferiores (Esquema
1.7).
Ar N CO2Me
R NH
NH
MeO2C
Ar CO2Me
R
MeO2C
CO2MeAr
CO2Me
PhHHO N
MeH
N
Bn
CoCl2
AgOTf
Rdto.=84%ee: 96%
Rdto.=83%ee: 70%
R
Ar= naftilo
Ph2P PPh2
Esquema 1.7
Este primer ejemplo se basa en el uso de un ligando quiral en cantidades
estequiométricas y, de hecho, la primera versión catalítica no se describió hasta
2002. En este sentido, al inicio de este trabajo de investigación, en 2006, no
37 a) Grigg, R. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2475. b) Allway, P.; Grigg, R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5817.
Introducción 2299
existían más de diez trabajos publicados en los que se describieran procesos para
llevar a cabo cicloadiciones (3+2) catalíticas enantioselectivas empleando iluros de
azometino como 1,3-dipolos, aunque, a partir de 2007, la aparición de reseñas en la
bibliografía relacionadas con el tema comenzó a incrementarse de forma
importante. Se debe destacar que todas las investigaciones publicadas que datan de
antes de 2007 y la mayoría de los aparecidos después, están enfocados al empleo
de complejos quirales de metales de transición como catalizadores. Sin embargo, el
desarrollo de la organocatálisis en los últimos años no ha sido ajeno a esta
reacción, existiendo también algunas versiones publicadas donde se han empleado
moléculas orgánicas de pequeño tamaño que no contienen elementos metálicos. En
el siguiente diagrama de barras se puede apreciar el desarrollo de estas dos
metodologías (catálisis metálica y organocatálisis) a partir del año 2000 (Figura
1.11). Se puede observar también que al comienzo de esta Tesis Doctoral (2006) no
existía ningún ejemplo descrito en la bibliografía de reacciones de
cicloadición (3+2) organocatalíticas con iluros de azometino y fue a partir de ese
momento y de la primera publicación de parte del trabajo descrito en esta memoria,
cuando comenzaron a desarrollarse más rápidamente.38
38 Primera reacción de cicloadición (3+2) organocatalítica entre iluros de azometino y aldehídos
α,β-insaturados descrita: Vicario, J. L.; Reboredo, S.; Badía, D.; Carrillo, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5168.
3300 Capítulo 1
Cicloadición (3+2) catalítica enantioselectiva
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Año
nº d
e pu
blic
acio
nes
Organocatálisis
Catálisis metálica
Figura 1.11
En las próximas páginas se describirán los métodos descritos en la
bibliografía para llevar a cabo la reacción de cicloadición 1,3-dipolar empleando
iluros de azometino como 1,3-dipolos de forma enantioselectiva en los que se
emplean estas dos aproximaciones metodológicas: la catálisis metálica y la
organocatálisis.
2.2.1. Catálisis metálica
El empleo de compuestos metálicos como catalizadores en las
cicloadiciones (3+2) con iluros de azometino implica habitualmente un papel doble
del centro metálico del catalizador. Por un lado, participa en la formación del iluro
de azometino según un proceso de metalación/desprotonación a partir de un
α-iminoéster o sustrato relacionado y, en un segundo estadio de la reacción,
Introducción 3311
interactúa con el dipolarófilo, actuando como ácido de Lewis,39 lo que conlleva un
descenso de la energía de su LUMO, resultando así éste activado frente al proceso
de cicloadición. Esto supone la formación de un estado de transición bien ordenado
en donde ambos reactivos, dipolo y dipolarófilo, se encuentran situados en torno al
metal, lo que permite al ligando quiral ejercer el deseado control estereoquímico
(Esquema 1.8).
Esquema 1.8
Tras el precedente de Grigg presentado previamente, se han desarrollado un
número importante de versiones enantioselectivas de esta reacción usando sistemas
metálicos en cantidades subestequiométricas como promotores. A continuación se
pasará a describir una serie de ejemplos seleccionados de cicloadiciones (3+2)
enantioselectivas usando iluros de azometino como dipolos, clasificados en función
del elemento metálico que cataliza la reacción.
39 a) Yamamoto, H. Lewis Acids in Organic Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, 2000. b) Pons, J.; Sartelli, M. Lewis Acids and Selectivity in Organic Synthesis; CRC: Boca Ratón, 1995.
3322 Capítulo 1
• Reacciones catalizadas por plata.
Entre los diferentes metales usados, las sales de plata (I) son, posiblemente,
los ácidos de Lewis más efectivos a la hora de promover las reacciones de
cicloadición (3+2) con iluros de metaloazometino, debido a la elevada afinidad que
este metal posee por los átomos de nitrógeno y oxígeno, lo que facilita en gran
medida, la formación del correspondiente iluro partiendo de un α-iminoéster.
El primer ejemplo en este campo fue publicado en el año 2002 por Zhang y
colaboradores, quienes estudiaron la cicloadición 1,3-dipolar catalizada por
AgOAc entre α-iminoésteres y maleato de dimetilo en presencia de un ligando
quiral derivado de ferroceno y usando iPr2NEt como base encargada de facilitar la
formación del iluro.40 Este complejo catalítico proporcionaba excelentes
rendimientos, la formación exclusiva del diastereoisómero endo y muy buenas
enantioselectividades (Esquema 1.9).
R N CO2Me
NH
AgOAc (3%mol)/ L*(3.3%mol)
CO2Me
iPr2NEt, tolueno, t.a.
Rdto.= 87-98%rd: >95:<5
ee: 87-97%
+
CO2MeMeO2C
R CO2Me
FePAr2
ONH HN
O
Ar= 3,5-(Me)2C6H3
Fe
L =*
Ar2P
MeO2C
Esquema 1.9
40 Longmire, J. M.; Wang, B.; Zhang, X. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13400.
Introducción 3333
No es este el único ejemplo que aparece descrito en la bibliografía en el que
se emplea un ligando quiral derivado de ferroceno en la reacción de
cicloadición (3+2) enantioselectiva. A modo de resumen, en la siguiente tabla
(Tabla 1.2) se presenta la evolución de este tipo de ligandos a lo largo de los
últimos años en cuanto a su aplicación junto con el uso de sales de Ag(I) como
catalizadores en esta reacción.
Entr. Autores Referencia Sal
metálica/ base
Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones
1 Zhang y col.
J. Am.
Chem. Soc. 2002, 124, 13400.
AgOAc/ iPr2NEt
FePAr12
ONH HN
O
Ar1= 3,5-(Me)2C6H3
Fe
Ar12P
Ar2 N CO2Me NO
O
CO2Me
CO2MeR1O2C
CO2R1
CO2R2
endo -
2 Zhou y col.
Org. Lett. 2005, 7, 5055.
AgOAc/ sin base Fe
Ar1= p-CF3C6H4
PAr12
N
O
Ar2 N CO2R NO
O
Ph
CO2Me
CO2MeMeO2C
CO2Me
CO2tBu
endo -
3 Zhou y col.
J. Am.
Chem. Soc. 2007, 129, 750.
AgOAc/ sin base Fe
Ar1= 3,5-(Me)2C6H3
PAr12
R
R= NMe2, NH2
Ar2 N CO2R MeO2C CO2Me
endo
Distinta selectividad facial en función del
ligando (R= NMe2 o NH2).
4 Zhou y col.
Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4619.
AgOAc/ sin base Fe PAr1
2SAr2
Ar3 N CO2R NO O
Ph
MeO2C CO2Me
endo -
Tabla 1.2
Entr. Autores Referencia Sal
metálica/ base
Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones
5 Hu,
Zheng y col.
Tetrahedron:
Asymmetry 2009, 20, 621.
AgOAc/ Et3N
P
NP
O
OFe
Ar N CO2R NO
O
Ph
CO2Me
CO2MeMeO2C CO2Me
CO2tBu
endo
Enantioselectividad relacionada con la naturaleza del grupo Ar en el
iluro.
6 Carretero y col.
Chem. Eur. J. 2010, 16, 5286.
AgOAc/ NaOAc
Fe PPh2NMe2
Ph2P
R N CN
R
R N CN
o
NO
O
PhCO2Me
CO2MeCO2Me
endo
Potencial en síntesis asociado a la reactividad propia del grupo
CN.
7 Fukuzawa y col.
Org. Lett. 2010, 12, 1752.
Tetrahedron
Lett. 2010, 51, 5068.
AgOAc/ Et3N
FePh2PN
NN
Ph
tBuS
Ar N CO2Me NO
O
R1 CO2Me
CO2Me
MeO2C
CO2Me
R2 R3
O
O
CO2R5
R4
PhNO2
endo -
Tabla 1.2 (continuación)
3366 Capítulo 1
De manera general, todos estos ejemplos que aparecen en la Tabla 1.2
poseen como característica común el hecho de que la sal metálica empleada como
catalizador es AgOAc y en todos los casos la selectividad predominante fue la
endo. Cabe mencionar el ejemplo descrito por Zhou y colaboradores (entrada 3),
quienes demostraron que el diseño apropiado de la estructura del catalizador puede
permitir un control muy eficaz en el curso estereoquímico de este tipo de
reacciones mediante la manipulación de los grupos funcionales presentes en el
ligando P,N-bidentado derivado de ferrocenilo, permitiendo así obtener
cicloaductos con distinta configuración a voluntad. Así, con un ligando como el
mostrado en la tabla en el que el sustituyente R es una amina terciaria se obtuvo el
correspondiente cicloaducto endo con buen rendimiento y exceso enantiomérico.
Sin embargo, si este grupo R era sustituido por el grupo NH2, el diastereoisómero
endo se formaba selectivamente pero con configuración absoluta contraria, lo que
se interpretó en términos de la participación de este grupo amino en interacciones
de tipo enlace de hidrógeno con el dipolarófilo, en lugar del patrón de reactividad
normal que supone la activación de éste mediante complejación con el átomo
metálico.
Una serie de ligandos bidentados con quiralidad axial derivados del BINAP
o estructuras relacionadas, han sido también ampliamente utilizados como ligandos
en reacciones de cicloadición (3+2) catalizadas por Ag(I). En la Tabla 1.3 se
recogen de manera esquematizada los distintos ejemplos descritos en la
bibliografía relacionados con este tipo de ligandos.
Entr. Autores Referencia Sal
metálica/ base
Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones
1 Schreiber y col.
J. Am.
Chem. Soc. 2003, 125, 10174.
AgOAc/ iPr2NEt
N
PPh2
Ar N CO2Me
R1
R2
CO2tBu
MeO2C
CO2Me
CO2tBu
endo
Los iminoésteres α-sustituidos requerían más carga de catalizador.
2 Carreira y col.
Angew. Chem. Int.
Ed. 2004, 43, 5971.
AgOAc/ iPr2NEt N
N
PPh2
O Ph
Ar N CO2Et CO2tBu endo
Ligando PINAP permite la
introducción de modificaciones estructurales y electrónicas en su estructura.
3 Wang y col.
Adv. Synth.
Catal. 2009, 351, 3101.
Chem.
Commun. 2009, 2905.
AgOAc/ Et3N
NH2
NHP(R2)2
CF3
F3C
F3C
CF3
R1
R1
a) R1= H, R2= Cyb) R1= H, R2= Ph
Ar N CO2Me
R3
NO
O
R4
CO2Me
CO2MeMeO2C
CO2Me
CO2tBu
SO2Ph
endo
Interacción ligando-
dipolarófilo via enlaces de hidrógeno.
Tabla 1.3
Entr. Autores Referencia
Sal metálica/ base
Ligando Dipolo Dipolarófilo Diast. Observaciones
4 Wang y col.
Chem.
Commun. 2010, 46, 1727.
Org. Biomol. Chem. 2011,
9, 3622.
AgOAc/ K3CO3
NH2
NHP(Ph)2
CF3
F3C
F3C
CF3
Br
Br
Ar N CO2Me
R1
R2O2C
R3CO2R2
EtO2C
CO2Et
Ph
Ph
exo
Interacción ligando-
dipolarófilo via enlaces de hidrógeno.
5 Nájera y col.
Org. Lett. 2007, 9, 4025.
Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2913.
AgClO4/ Et3N PPh2
PPh2
Ar N CO2Me
R
NO
O
endo
El complejo puede ser
recuperado por filtración.
6 Kobayashi y col.
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3262.
Angew.
Chem. Int: Ed. 2011, 123, 4893.
AgOTf/ KHMDS
PAr12
PAr12
Ar1= 3,5-(tBu)2-4-MeOC6H2
O
O
O
O
Ar2 N P
OEt
OEt
OR1
R2 N CO2Me
R3
CO2Me
CO2MeMeO2C
CO2Me
R4
R4= CN, P(O)(OEt)2,SO2Ph,CO(NR5
2), CO2R6
endo-exo
Necesaria base fuerte para desprotonar el iluro. Método válido para
iminas derivadas de aldehídos alifáticos.
Tabla 1.3 (continuación)
Introducción 3399
En todos estos casos, de forma general, la reacción procedió con
rendimientos elevados, proporcionando el diastereoisómero endo de manera
preferente o casi exclusivamente y se obtuvieron excesos enantioméricos altos, en
torno al 90%. Alguna de estas metodologías se ha aplicado a la síntesis de
compuestos relevantes y con aplicaciones derivadas de su actividad biológica,
como es el caso del sistema descrito por Nájera y colaboradores.41 En este caso,
tras una simple derivatización del aducto obtenido tras el proceso de cicloadición,
fue posible la obtención de un efectivo agente inhibidor de la polimerasa HCV
(Esquema 1.10).25a,b,42
41 a) Nájera, C.; Retamosa, M. G.; Martín-Rodríguez, M.; Sansano, J. M.; de Cózar, A.; Cossío, F. P.
Eur. J. Org. Chem. 2009, 5622. b) Nájera, C.; Retamosa, M. G.; Sansano, J. M. Angew. Chem. Int.
Ed. 2008, 47, 6055. 42 a) Burton, G.; Ku, T. W.; Karr, T. J.; Kiesow, T.; Sarisky, R. T.; Lin-Goerke, J.; Hofmann, G. A.; Slater, M. J.; Haig, D.; Dhanak, D.; Johnson, V. K.; Parry, N. R.; Thommes, P. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2007, 17, 1930. b) Slater, M. J.; Amphlett, E. M.; Andrews, D. M.; Bravi, G.; Burton, G.; Cheasty, A. G.; Corfield, J. A.; Ellis, M. R.; Fenwick, R. H.; Fernandes, S.; Guidetti, R.; Haigh, D.; Hartley, D.; Howes, P. D.; Jackson, D. L.; Jarvest, R. L.; Lovegrove, V. L. H.; Medhurst, K. J.; Parry, N. R.; Pritom, H. P.; Onkar, S.; Singh, M. P.; Stocker, R.; Thommes, P.; Wilkinson, C.; Wonacott, A. J. Med. Chem. 2007, 50, 897. Además de este grupo otros dos más han publicado la síntesis total asimétrica de este compuesto: c) Agbodjan, A. A.; Cooley, B. E.; Copley, R. C. B.; Corfield, J. A.; Flanagan, R. C.; Glover, B. N.; Guidetti, R.; Haigh, D.; Howes, P. D.; Jackson, M. M.; Matsuoka, R. T.; Medhurst, K. J.; Millar, A.; Sharp, M. J.; Slater, M. J.; Toczko, J. F.; Xie, S. J. Org. Chem. 2008, 73, 3094. d) Tsubogo, T.; Saito, S.; Seki, K.; Yamashita, Y.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13321.
4400 Capítulo 1
N
HO2C
CO2H
SO
CF3
N CO2Me
S
tBu
CO2tBu+
NH
tBuO2C
CO2Me
S
AgClO4/L* (5%mol)
Et3N, -20oC
Rdto.= 70%rd: 98:2ee: 82%
O
OP N
Ph
Ph
L*=
Esquema 1.10
Una versión intramolecular de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar
catalizada por plata y en presencia de un ligando quiral P,N-bidentado fue descrita
por Pfaltz en 2005.43 El ligando quiral utilizado en este caso fue una
fosfino-oxazolina, que permitía acceder a compuestos tricíclicos con buenos
rendimientos, diastereoselectividades totales y un control de la enantioselectividad
elevado (Esquema 1.11).
43 Stohler, R.; Wahl, F.; Pfaltz, A. Synthesis 2005, 9, 1431.
Introducción 4411
O O
PAr2
Rdto.= 61-74%rd: >95:<5ee: 83-99%
L* =
tolueno, 0oC
Ar= o-tolilo
N
O
Ph
Ph
iPr
CO2Me
N R2
CO2R1 HN
HCO2Me
R2CO2R1
H
AgOAc (3%mol)/L* (3.3%mol)
Esquema 1.11
Por otro lado, Lassaleta y Fernández han descrito el uso de un complejo
formado por Ag(I) y ligandos neutros de tipo pincer, con simetría C-2, capaz de
catalizar la reacción de cicloadición asimétrica 1,3-dipolar de α-iminoglicinatos
con acrilato de terc-butilo.44 Estos ligandos S,C,S-tridentados están constituidos
por un carbeno N-heterocíclico que debido a la unión con el metal y la posterior
coordinación con los átomos de azufre, hace que éstos se conviertan en átomos
estereogénicos. Éste fue el primer ejemplo del empleo de grupos tioéter quelantes
en complejos catalíticos basados en carbenos en reacciones 1,3-dipolares. En el
Esquema 1.12 se muestran los resultados obtenidos con el complejo más eficaz de
todos los ensayados.
44 Iglesias-Sigüenza, J.; Ros, A.; Díez, E.; Magriz, A.; Vázquez, A.; Álvarez, E.; Fernández, R.; Lassaleta, J. M. Dalton Trans. 2009, 8485.
4422 Capítulo 1
NH
Ar+
cat. * (5%mol)
iPr2NEt, Et2O, -25oC
Rdto.= 52-93%rd: >95:<5
ee: 74-80%
CO2Me
Ar N CO2MetBuO2C
cat. * =
N N
S SCy Cy
Ag
Br
CO2tBu
Esquema 1.12
Finalmente, mencionar que en 2005, Jørgensen desarrolló un sistema
catalítico formado por una sal de plata y una base quiral, describiendo un modo de
transferencia de quiralidad diferente al presentado hasta el momento, y que se basa
en la formación de un par iónico de contacto entre el iluro de azometino formado
por metalación en presencia de la sal de plata y el ácido conjugado de la base
quiral.45 En particular, el sistema formado por AgF y un alcaloide derivado de la
cinchona, como base quiral proporcionaba los cicloaductos esperados con buenos
rendimientos, elevada diastereoselectividad y de manera enantioselectiva en la
reacción de cicloadición con acrilatos (Esquema 1.13). Esta metodología presenta
como ventaja el hecho de que no se requería el empleo de condiciones anhidras,
desgasificación de disolventes o uso de atmósfera inerte para llevar a cabo la
reacción.
45 Alemparte, C.; Blay, G.; Jørgensen, K. A. Org. Lett. 2005, 7, 4569.
Introducción 4433
NH
CO2R2
R3O2C
R1
Rdto.= 63-97%rd: >95:<5
ee: 41-92%
AgF/Hidrocinconina(5%mol)
CH2Cl2, -24oC
R1 N CO2R2
+
CO2R3
N
HO N
H
Hidrocinconina
Esquema 1.13
• Reacciones catalizadas por cobre.
A continuación, pasaremos a describir los ejemplos de catálisis metálica
relacionados con la reacción de cicloadición (3+2) en los que se emplea Cu como
átomo metálico. En la bibliografía aparecen descritos ejemplos con Cu(I) o Cu(II)
como catalizador, si bien el Cu(II) se encuentra menos desarrollado. En la Tabla
1.4 se recogen ejemplos relacionados en los se emplean ligandos bidentados con
quiralidad axial tipo BINAP o relacionados, mostrando en diferente color el tipo de
sal empleada (Cu(I) o Cu(II)).
Entr. Autores Referencia Sal metálica/
base Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones
1 Gao y col.
J. Am. Chem. Soc. 2008,
130, 17250. Chem.
Commun. 2011, 47, 2616.
CuBF4/ Et3N
CF3
Br
NH2
NHPPh2
Br
CF3
F3C
F3C
Ar N CO2Me
R2R1
MeO2C
CO2Me
CO2tBu
CO2Me
CO2R3
endo
Ligando empleado también con Ag(I). Síntesis de 5-aza-espiro[2,4]heptanos.
2 Wang y col.
Chem
Commun. 2011, 47, 5494.
CuBF4/ Et3N
NH2
NHP(Ph)2
CF3
F3C
F3C
CF3
Br
Br
Ar N CO2Me CO2tBu
OH
endo -
3 Carretero y col.
Angew.
Chem. Int.
Ed. 2009, 48, 340.
J. Org.
Chem. 2010, 75, 233.
Cu(CH3CN)4PF6/ Et3N
O
O
O
O
Ar1= 3,5-(tBu)2-4-MeOC6H2
o Ph
PAr12
PAr12
Ar2 N CO2Me
R1
CO2MePhO2S
PhO2S R2
O
exo o
endo
El grupo sulfonilo controla la
regioselectividad del proceso. Aductos exo o endo en función del sustituyente Ar en el
ligando.
4 Komatsu y col.
Org. Lett.
2003, 5, 5043.
Cu(OTf)2/ Et3N
PPh2
PPh2
Ar N CO2Me NO
O
R
CN
CNMeO2C
CO2Me
exo o
endo
Isómero exo mayoritario salvo para el empleo de fumaronitrilo y
fumarato de dimetilo.
Tabla 1.4
Introducción 4455
De entre los distintos ejemplos mencionados destacamos el descrito por
Komatsu y colaboradores (entrada 4), quienes empleando un complejo catalítico
con Cu(II) como especie metálica, obtuvieron de manera mayoritaria el
diastereoisómero exo.46 Este comportamiento se ha explicado en base a
argumentos de control estérico. Así, en este sistema se propuso que el origen de la
exo-selectividad se basaba en una aproximación más favorable que minimizaría las
interacciones estéricas entre el grupo unido al nitrógeno de la maleimida y uno de
los grupos fenilo pertenecientes al ligando BINAP, e interacciones del mismo tipo
entre el mismo sustituyente y el grupo arilo unido al carbono azometínico del
1,3-dipolo. Estas interacciones desestabilizan de manera importante la
aproximación endo (Esquema 1.14).47
46 Oderaotoshi, Y.; Cheng, W.; Fujitomi, S.; Kasano, Y.; Minataka, S.; Komatsu, M. Org. Lett. 2003,
26, 5043. 47 Para un ejemplo en que se emplea Cu(II) como especie metálica y el diastereoisómero mayoritario es el endo, ver: Arai, T.; Mishiro, A.; Yokoyama, N.; Suzuki, K.; Sato, H. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5338.
4466 Capítulo 1
PhN OO
NPh
HN
O O
Ar CO2Me
Estado de transición exo
Estado de transición endo(menos favorecido)
+
CuP N
P
Ar
O OMe
OTf
N
O
Ph Ph
PhPh
Ph
Ar N CO2Me
CuP N
P
Ar
O OMe
OTfPh Ph
PhPh
N
O
O
O
NPh
HN
O O
Ar CO2Me
Esquema 1.14
Al igual que para el caso de Ag(I), también se han desarrollado sistemas
catalíticos basados en Cu(I) y Cu(II) empleando ligandos con quiralidad planar
derivados de ferroceno. Así, en la tabla siguiente (Tabla 1.5), se muestran los
ejemplos más representativos ordenados según el tipo de átomo que participa en la
coordinación (P,P, P,N, P,S, etc.) y, a su vez, ordenados de manera cronológica.
Entr. Autores Referencia Sal metálica/
base Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones
1 Fukuzawa y col.
Org. Lett. 2008, 10, 1747.
CuOAc/ sin base
Fe PPh2NN
N PPh2
Ph
Ar N CO2Me
R1
MeO2C
CO2Me
CO2R2
CO2Me
CO2Me
NPh
O
O
SO2Ph
exo No necesita base
externa.
2 Zhang y col.
Org. Lett. 2005, 7, 4241.
CuClO4/ Et3N
Fe PAr12
N
O
t-Bu
Ar1=3,5-(Me)2C6H3
Ar2 N CO2Me MeO2C
CO2Me
CO2R
exo -
3 Hou y col.
Angew.
Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1979.
CuClO4/ KOtBu
Fe PAr12
N
O
Ar1= 3,5-(CF3)2C6H3, Ph
Ar2 N CO2Me Ph
NO2 endo o exo
Selectividad endo:exo
modulada según sustituyentes sobre el átomo de P. Mecanismo por etapas más plausible.
4 Waldmann y col.
Nature
Chem. 2010, 2, 735.
Cu(CH3CN)4PF6/ Et3N Fe
PPh2
NH2
Ar N CO2Me NH
O
R
endo -
Tabla 1.5
Entr.
Autores Referencia Sal metálica/
base Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones
5 Zheng y col.
Org. Lett. 2010, 12, 5542.
Cu(CH3CN)4ClO4/ Et3N Fe
Ph2P N
NiPrS
Ar1 N CO2R
O
n
n= 1,2
Ar2 Ar3
O
endo -
6 Carretero y col.
J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394.
Cu(CH3CN)4ClO4/ Et3N Fe
PPh2
StBu
R1 N CO2R
4
R2 R3
NO
O
R5MeO2C
CO2MeMeO2C
CO2Me
CHOPh
NO2
CN
CN
endo o exo -
7 Martín y col.
Nature
Chem. 2009, 1, 578.
Cu(OAc)2/
Et3N Fe
PPh2
StBu
Ar N CO2R
- -
8 Carretero y col.
Synthesis 2007, 950. Org. Lett. 2006, 8, 1795.
Cu(CH3CN)4ClO4/
Et3N Fe PPh2NMe2
Ph2P
Ar1 N CO2Me
R
SO2Ar2
exo -
Tabla 1.5 (continuación)
Introducción 4499
Es importante comentar que el grupo de Carretero ha sido uno de los más
activos en este área, siendo además uno de los pioneros en el desarrollo de una
metodología general para llevar a cabo la reacción de cicloadición (3+2) con iluros
de azometino empleando sales de Cu(I) como catalizador. Este grupo de
investigación comenzó empleando en 2005 el ligando Fesulphos, mostrado en la
Tabla 1.5, entrada 6, en la reacción entre iluros de azometino generados in situ a
partir de α-iminoésteres y maleimidas, comprobando que este ligando combinado
con Cu(CH3CN)4ClO4 proporcionaba excelentes resultados.
Basándose en análisis de RMN y estructuras de rayos-X de distintos
complejos Fesulphos, se propuso un posible complejo intermedio como el más
ajustado a los resultados experimentales.48 En este complejo, los ligandos se sitúan
en torno al centro metálico según una geometría tetraédrica ligeramente
distorsionada, en la que tiene lugar la formación de un átomo de azufre
estereogénico con un grupo terc-butilo como sustituyente en anti con respecto al
resto de ferroceno (Figura 1.12). En este caso la aproximación del dipolo tendrá
lugar por la cara menos impedida (la cara Re del dipolarófilo) en la que las
interacciones estéricas entre el grupo terc-butilo y el grupo fenilo del carbono
azometínico se encuentran minimizadas, lo que explicaría la elevada
enantioselectividad observada con la mayoría de los dipolarófilos.
48 Cabrera, S.; Arrayás, R. G.; Martín-Matute, B.; Cossío, F. P.; Carretero, J. C. Tetrahedron 2007,
63, 6587.
5500 Capítulo 1
intermedio pseudo-tetraédrico
Fe P
S
Cu
tBu
N
Ph
OMeOPh Ph
Figura 1.12
Estudios complementarios dirigidos a la búsqueda de información adicional
relativa a la reactividad y estructura de estos complejos, llevaron a comparar el
comportamiento de este ligando en la misma reacción con Ag(I). Un estudio
computacional reveló que las distancias de los enlaces P-Cu y S-Cu son
ligeramente más cortas que sus correspondientes P-Ag y S-Ag.48 De ahí, que los
complejos de cobre puedan generar un estado de transición más compacto, lo que
favorece además que el grupo terc-butilo, al estar más próximo, pueda ejercer un
efecto estérico más pronunciado. La energía de los estados de transición endo y
exo, calculada por métodos computacionales, justificó la elevada endo-selectividad
observada.
Este ligando Fesulphos ha sido posteriormente empleado por este mismo
grupo para otros dipolarófilos tales como 1,2-trans bisfenilsulfoniletileno49 y
cetonas α,β-insaturadas.50 Otra interesante aplicación de este ligando consiste en la
inmovilización del mismo en fase sólida (un soporte de poliestireno), lo que
49 López-Pérez, A.; Adrio, J.; Carretero, J. C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10084. 50 Hernández-Toribio, J.; Arrayás, R. G.; Martín-Matute, B.; Carretero J. C. Org. Lett. 2009, 11, 393.
Introducción 5511
permite que, una vez finalizada la reacción éste pueda ser recuperado por simple
filtración.51
Por otro lado, el mismo grupo ha mostrado que las N-(2-piridilmetil)iminas
son eficaces precursores de iluros de azometino que, a diferencia de todos los casos
presentados previamente, no derivan de α-iminoésteres. En este caso, el grupo
piridilo actúa de forma similar al grupo alcoxicarbonilo de los α-iminoésteres,
elevando la acidez de los hidrógenos bencílicos y facilitando la formación de un
iluro de azometino metalado cíclico de cinco miembros N,N-bidentado. Para esta
reacción de cicloadición, se empleó Cu(CH3CN)4PF6 como catalizador metálico en
presencia de un ligando bisoxazolidínico, obteniéndose elevadas
enantioselectividades (ee: >97%) y exo-selectividades de moderadas a altas con
una variedad de dipolarófilos que incluían maleimidas, fumaratos, nitroalquenos,
enonas y dibenzoiletileno (Esquema 1.15).52 Las sales de Cu(II) también fueron
evaluadas, pero proporcionaron peores resultados, obteniéndose mezclas endo:exo
cercanas a 1:1. En cuanto a la naturaleza de la imina precursora del
correspondiente iluro, fue posible el empleo de grupos arilo y heteroarilo en el
carbono azometínico. De igual manera, iminas α,β-insaturadas rindieron los
correspondientes productos de cicloadición, aunque en este último caso con
enantioselectividades moderadas.
51 Martín-Matute, B.; Pereira, S. I.; Peña-Cabrera, E.; Adrio, J.; Silva, A. M. S.; Carretero, J. C. Adv.
Synth. Catal. 2007, 349, 1714. 52 Padilla, S.; Tejero, R.; Adrio, J.; Carretero, J. C. Org. Lett. 2010, 12, 5608.
5522 Capítulo 1
R NCu(CH3CN)4PF6/L*
(10%mol)
Et3N, CH2Cl2, t.a.NRH
+
L* =
Rdto.= 62-90%rd: >98:<2
ee: 74-97%
N
N
N
O O
N
Ph
Ph
Ph
Ph
MeNO O
MeNO O
Esquema 1.15
Alternativamente, existen ejemplos en los que se han empleado ligandos
bifuncionales que pueden intervenir en el curso estereoquímico de la reacción
mediante la presencia de grupos capaces de interactuar con el dipolarófilo. Este es
el caso del sistema catalítico desarrollado por el grupo de investigación de Oh,
quienes emplearon sales de Cu(I) en presencia de un aminoalcohol derivado de la
brucina como ligando (Esquema 1.16).53 Este ligando forma un complejo de
coordinación con cobre de geometría tetraédrica a través del átomo de nitrógeno y
del grupo hidroxilo más cercano, quedando el otro grupo hidroxilo secundario libre
y siendo éste capaz de dirigir el ataque del dipolarófilo via interacciones por
enlaces de hidrógeno. Modificaciones en este ligando en las que el átomo de
nitrógeno o los grupos hidroxilo se encontraban protegidos, rendían productos
endo racémicos, lo que soporta esta hipótesis. De manera interesante la misma
reacción catalizada por Ag(I) y en una relación ligando:metal de 2:1 (L*:metal),
53 Kim, H. Y.; Shih, H.-J.; Knabe, W. E.; Oh, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7420.
Introducción 5533
proporcionó los mismos cicloaductos endo de configuración absoluta contraria, lo
que se interpretó debido al menor radio atómico de la plata que, por razones
estéricas hace que el ligando actúe como un ligando nitrogenado monodentado.
Esto se traduce en un cambio conformacional con la posibilidad de que en este
caso sea el grupo OH cercano el que interactúe con el dipolarófilo via enlaces de
hidrógeno, lo que dirigiría la aproximación de los acrilatos por la cara contraria a
la que lo hacen en el caso del cobre (Esquema 1.16).
OtBuO
Ar N CO2Me
tolueno
N CO2MeArH
L* =
Rdto.= 60-98%rd: >99:<1ee: 85-96%
tBuO2C
N CO2MeArH
Rdto.= 65-94%rd: >99:<1
ee: 75-96%
tBuO2C
CuI
CHCl3
AgOAc
N
O
OMe
OMe
O
H
H
NOH
HO
H
N
O
OMe
OMe
O
H
H
N
OO
H
N
O
OMe
OMe
O
H
H
NHO
H
CO2tBu
+
NAr OMe
OCu
H
tBuO
O
MeO
O
NAr
Ag L*O
H
Esquema 1.16
5544 Capítulo 1
• Reacciones catalizadas por otros metales.
La reacción de cicloadición (3+2) con iluros de azometino enantioselectiva
se puede llevar a cabo empleando otro tipo de metales distintos de la plata o el
cobre como catalizadores. De hecho, otros complejos metálicos en los que el metal
presenta una configuración electrónica d10, y por tanto son isoelectrónicos con
Ag(I) y Cu(I), se han empleado con éxito en varios casos. Entre los diversos
ejemplos descritos, el Au(I), destaca por pertenecer al mismo grupo IB. Otros
metales como el Zn(II), el Ni(II), el Ca(II) o el Fe(II) se encuentran presentes en
la bibliografía como parte del sistema catalítico de interesantes ejemplos de
cicloadición (3+2). En la Tabla 1.6 se describen estos ejemplos.
Entr. Autores Referencia Sal
metálica/ base
Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones
1 Toste y col.
J. Am.
Chem. Soc. 2007, 129, 12638.
AuOBz/ sin base
PCy2
PCy2
O
O
O
O
O
NPh R1
O
NO
O
Ph
CO2R2
CN
OO
O
- Generación del iluro por parte del ión benzoato
del precatalizador.
2 Nájera y col.
Tetrahedron:
Asymmetry 2010, 21, 1184.
AuOTf/ sin base PPh2
PPh2
Ar N CO2Me
R1
NO
O
R2
SO2Ph
SO2Ph
endo -
3 Jørgensen y col.
Angew.
Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4326.
Zn(OTf)2/ Et3N N
O
N
O
tBu tBu
Ar N CO2Me CO2R
MeO2CCO2Me
endo -
4 Dogan, Garner y col.
Org. Lett. 2006, 8, 4687.
Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2535.
Zn(OTf)2/ Et3N
FeOH
NPhH
Ar N CO2Me CO2R
MeO2CCO2Me
MeO2C
CO2Me
endo -
Tabla 1.6
Entr. Autores Referencia
Sal metálica/ base
Ligando Dipolo Dipolarófilos Diast. Observaciones
5 Shi y col. J. Org.
Chem. 2008, 73, 305.
Ni(ClO4)2/ iPr2NEt
N
NNN
Ar N CO2Me NO
O
R
endo -
6 Arai y col.
Angew.
Chem. Int.
Ed. 2010, 49, 7895.
Ni(OAc)2/ K2CO3
N N
N
OH
Br
BrPh
PhPh
Ts
Ar N CO2Me Ph
NO2 exo Mecanismo por
pasos.
7 Kobayashi
y col.
J. Am.
Chem. Soc. 2008, 130, 13321.
Ca(OiPr)2/
sin base
O
N N
O
Ar N CO2R3
R2R1
CO2R4
R6= OR, NR72
R5 R6
O
endo Mecanismo por pasos.
8 Wang y
col.
Tetrahedron 2011, 67, 1210.
FeCl2/
Et3N NH OH
F3CCF3
CF3
CF3
Ar N CO2Me NO
O
R1CO2R2
CO2R2
endo Sales de Fe(II) más efectivas que las de Fe(III).
Tabla 1.6 (continuación)
Introducción 5577
De manera general, se puede observar que el empleo de metales diferentes a
la plata o el cobre en la reacción de cicloadición (3+2) da lugar mayoritariamente a
compuestos de configuración endo. Los rendimientos tienden a ser elevados al
igual que la enantioselectividad, salvo para el caso del empleo de hierro como
elemento metálico, donde los excesos más altos se sitúan en torno al 80%. En
cuanto al ligando empleado como parte del sistema catalítico, en el caso del oro, al
que habíamos comparado con la plata y cobre empleados con anterioridad debido a
su pertenencia al mismo grupo en la tabla periódica, al igual que en los primeros,
también se han empleado fosfinas quirales de estructura similar. Sin embargo, al
emplear sales de Zn(II), Ni(II) y Ca(II), se ha descrito el uso de aminas bi- o
incluso tetradentadas en la transformación como ligandos más apropiados.
Finalmente, el hierro se diferencia del resto de metales por emplear como sistema
catalítico el formado por FeCl2 y un aminoalcohol, comúnmente empleado en
organocatálisis.
2.2.2. Organocatálisis
“La organocatálisis es la aceleración de una reacción química mediante la
adición de cantidades subestequiométricas de un compuesto orgánico de pequeño
peso molecular que no contiene átomos metálicos”.29i,k,o,p,q,54 Estas palabras definen
54 Para artículos de revisión de organocatálisis asimétrica recientes ver: a) Nielsen, M.; Worgull, D.; Zweifel, T.; Gschwend, B.; Bertelsen, S.; Jorgensen, K. A. Chem. Commun. 2011, 47, 632. b) Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2178. c) Dondoni, A.; Massi, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638. d) Enders, D.; Grondal, C.; Huttl, M. R. M. Angew. Chem.
Int. Ed. 2007, 46, 1570. e) Connon, S. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3909. f) Volumen especial en: Asymmetric Organocatalysis; Acc. Chem. Res. 2004, 37, 487. g) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3726.
5588 Capítulo 1
de manera concreta este término, que fue introducido por MacMillan en el año
2000,55 aunque la formación de enlaces C-C de forma enantioselectiva empleando
compuestos orgánicos carentes de metales para promover la reacción ya había sido
descrita en muchos ejemplos anteriores, quizás siendo el primer caso el trabajo de
G. Bredig en 1913 consistente en la adición de HCN a benzaldehído en presencia
de quinina o quinidina. Aunque el exceso enantiomérico obtenido era demasiado
bajo como para que la reacción fuera de utilidad preparativa, este trabajo fue la
base para futuras investigaciones en este campo.56 Sin embargo, a partir del 2000 y
fundamentalmente desde los trabajos pioneros de List y Barbas III en la reacción
aldólica57 y de Mannich58 catalizadas por prolina, la activación via iminio descrita
por MacMillan,59 y los ejemplos de reacción via activación por enlaces de
hidrógeno de Jacobsen,60 el desarrollo de esta metodología ha sido espectacular.
Esto es debido a una serie de ventajas que presenta frente a otras metodologías, en
especial el hecho de que los catalizadores y las especies reaccionantes intermedias
que participan en el ciclo catalítico son estables al aire y a la humedad, no
precisando un ambiente anhidro o una atmósfera inerte lo que facilita
enormemente su manipulación y almacenamiento. Además, la mayoría de los
organocatalizadores se encuentran disponibles comercialmente y son baratos o
bien son fácilmente sintetizables desde precursores sencillos y accesibles. Por otro
55 a) MacMillan, D. W. C. Nature 2008, 455, 304. b) Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243.
56 Langebeck, W. Die Organische Katalysatoren und ihre Beziehungen zu den Fermenten; Springer-Verlag, Berlin, 1949.
57 List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395. 58 List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336. 59 Dalko, P. Enantioselective Organocatalysis; Lelais, G.; MacMillan, D. W. C. Wiley-VCH: Verlag, 2007; Cap. 3, p. 95.
60 a) Vachal, P.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10012. b) Sigman, M. S.; Jacobsen, E. N. J. Am Chem. Soc. 1998, 120, 4901.
Introducción 5599
lado, la ausencia de metales hace de esta estrategia una alternativa atractiva desde
el punto de vista medioambiental, especialmente en la industria farmacéutica y
agroquímica, donde se pueden complicar enormemente los procesos de elaboración
y purificación de sustancias obtenidas mediante catálisis metálica al no estar
permitida la presencia de trazas metálicas en los productos finales.
No obstante, a pesar de estas ventajas evidentes, aún quedan muchas
cuestiones pendientes de resolver como es el caso del escalado de las reacciones y
el elevado porcentaje de catalizador que ha de utilizarse en muchos casos
(5-20% mol), que les hace ser menos competitivas que muchas de las
transformaciones análogas catalizadas por especies metálicas.
En lo que se refiere al tipo de organocatalizadores existentes, éstos se
clasifican en base al tipo de interacción que toma parte en la activación de los
reactivos, definiéndose dos grupos generales de actuación organocatalítica:
catálisis covalente y no covalente. Para la catálisis covalente se forma un enlace
covalente entre el catalizador y el sustrato dentro del ciclo catalítico, generando un
aducto intermedio mediante una reacción reversible que permite la regeneración de
la especie catalítica activa una vez que la formación de los estereocentros ha tenido
lugar. Éste es el caso de la aminocatálisis,61 donde el catalizador es una amina
quiral que activa el reactivo mediante la formación reversible de compuestos
azometínicos (enaminas o sales de iminio), o procesos en los que el catalizador es
61 a) Rios, R.; Moyano, A. Catalytic Asymmetric Conjugate Reactions; Wiley-VCH, 2010; p. 191. b) Vicario, J. L.; Reyes, E.; Badía, D.; Carrillo, L. Catalytic Asymmetric Conjugate Reactions; Wiley-VCH, 2010 p. 219. c) Melchiorre, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1360. d) Kano, T.; Maruoka, K. Chem. Commun. 2008, 5465. e) Renaud, P.; Leong, P. Science 2008, 322, 55. f) Erkkilä, A.; Majander, I.; Pihko, P. M. Chem. Rev. 2007, 107, 5416. g) Sulzer-Mossé, S.; Alexakis, A. Chem. Commun. 2007, 3123. h) Bertelsen, S.; Nielsen, M.; Jørgensen, K. A. Angew.
Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7356. i) Mukherjee, S.; Yang, J. W.; Hoffmann, S.; List, B. Chem. Rev. 2007, 107, 5471. j) Lelais, G.; MacMillan, D. W. C. Aldrichimica Acta 2006, 39, 79.
6600 Capítulo 1
un carbeno N-heterocíclico62 y tiene lugar la formación de intermedios de
adición/eliminación denominados intermedios de Breslow. Por otro lado, la
catálisis no covalente se refiere a procesos donde la unión reactivo-catalizador
ocurre a través de interacciones débiles como por ejemplo enlaces de hidrógeno,
pares iónicos63 o mediante la formación de sales quirales de amonio,64 etc. (Figura
1.13).
Catálisis covalente Catálisis no covalente
N
R1
R2
R*
Enamina
N
R1
R*
R2
Iminio
N
R1
R2
R*
CatiónRadical-iminio
Aminocatálisis
CarbenosN-heterocíclicos
X
X
N
R1
OH
Ar
R*
Intermedio de Breslow
Aminas terciarias
N
O
R1N
R1
R* R*R*
R*
Iluros
Aminas terciarias, fosfinas...
N
R1EWG
R*R*R*
R1EWG
PR*R*
R*
Intermedios Morita-Baylis-Hillman
Ureas, tioureas, ácidos fosfóricos...
R1
X
R2
HR* X
R2
HR*
R1
Interacciones por puentes de H
N R*R*
R* R*
NuCatálisis por
transferencia defase
Sales deamonio quirales
Basesquirales
N HR*
R* R*
Nu
Iones amonio
Péptidos, oligonucleótidos...
Complejos de inclusión
R*reactivo
O O
R*
H2O2,
peróxidos,
...
Dioxiranosquirales
Figura 1.13
62 a) Enders, D.; Niemeier, O.; Henseler, A. Chem. Rev. 2007, 107, 5606. b) Marion, N.; Diez-Gonzalez, S.; Nolan, S. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2988.
63 a) Jew, S.; Park, H. Chem. Commun. 2009, 7090. b) Hashimoto, T.; Maruoka, T. Chem. Rev. 2007, 107, 5656. c) Ooi, T.; Maruoka, K. Aldrichimica Acta 2007, 40, 77. d) Ooi, T.; Maruoka, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222. e) O´Donnell, M. J. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 506. f) Lygo, B.; Anderws, B. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 518. g) Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013. h) Martyres, D. Synlett 1999, 1508. i) Nelson, A. Angew. Chem. Int.Ed. 1999, 38, 1583.
64 a) Palomo, C.; Oiarbide, M.; Lopez, R. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 632. b) Shen, J.; Tan, C. H. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 3229.
Introducción 6611
Como ha quedado patente en el gráfico mostrado en la Figura 1.11, la
introducción de la organocatálisis en reacciones enantioselectivas de
cicloadición (3+2) con iluros de azometino ha sido posterior a las metodologías
que implican el empleo de catalizadores metálicos. De hecho, nuestro grupo de
investigación como fruto de las investigaciones realizadas en este trabajo de Tesis
Doctoral, fue el primero en desarrollar un proceso organocatalítico para llevarla a
cabo aplicando el concepto de catálisis via iminio para activar el dipolarófilo
(catálisis covalente), empleando una amina quiral como organocatalizador.38 Estos
resultados, al constituir la parte central de los experimentos descritos en esta
memoria se comentarán en el capítulo correspondiente a resultados y discusión.
Otros grupos de investigación han empleado ácidos de Brønsted como
organocatalizadores (catálisis no covalente) para el diseño de procedimientos que
permitan llevar a cabo esta reacción con regio- y estereoselectividad. En esta
metodología, el catalizador participa en la activación del dipolarófilo cuando éste
es un compuesto carbonílico α,β-insaturado o similar mediante la formación de
enlaces de hidrógeno con los puntos básicos del sistema α,β-insaturado, lo que se
traduce en un descenso de la energía de su orbital LUMO, resultando así activado
hacia el proceso de cicloadición. En ocasiones, el propio catalizador puede actuar
como un sistema bifuncional, participando además en la formación del iluro de
azometino.
Uno de los primeros ejemplos de organocatálisis no covalente en esta
reacción en concreto es el publicado en 2008 por Gong y colaboradores, donde se
describe la cicloadición (3+2) entre iluros de azometino derivados de
α-iminoésteres y nitroalquenos aromáticos empleando una tiourea quiral derivada
6622 Capítulo 1
de quinina como catalizador.65 En este ejemplo, el catalizador facilita, por una
parte la generación in situ del iluro de azometino mediante la participación del
núcleo básico de la quinuclidina que promueve la desprotonación del α-iminoéster
precursor y, por otra, la unidad de tiourea se implica en la activación del
dipolarófilo via formación de enlaces de hidrógeno a través del grupo nitro. El
estudio de la reacción mostró que la naturaleza del dipolarófilo influía de forma
importante en la reacción. Así, en primer lugar quedó restringido al empleo de
nitroestirenos como dipolarófilos siendo dependiente el rendimiento, la diastereo-
y enantioselectividad de la sustitución en el anillo aromático de estos compuestos,
obteniéndose los valores más bajos para los casos en los que éste estaba
desactivado por grupos electroatractores (Esquema 1.17).
NH
cat.* (10%mol)
Rdto.= 49-77%rd: 85:15-99:1ee: 46-65%
cat.* =
CO2tBu
ArO2N
+ciclohexano, 40oC
HN
HN
S
CF3
CF3
N
MeO Ph
Ph
Ph N CO2t-Bu
Ph
ArNO2
Ar
NO O
N N
S
CF3
CF3
N
MeO
H H
Esquema 1.17
65 Xue, M.-X.; Zhang, X.-M.; Gong, L.-Z. Synlett 2008, 691.
Introducción 6633
Chen y colaboradores desarrollaron una versión one-pot tricomponente de
esta misma transformación haciendo reaccionar un aldehído aromático,
aminomalonato de dietilo y un nitroalqueno empleando una pirrolotiourea como
catalizador.66 En este sistema, la formación de una imina por condensación entre el
aldehído aromático y aminomalonato de dietilo, tiene lugar primeramente actuando
ésta como fuente del iluro de azometino que finalmente reacciona con el
nitroalqueno activado por el catalizador via enlaces de hidrógeno. De esta forma,
se accedió al correspondiente cicloaducto pirrolidínico con elevado rendimiento y
total diastereo- y enantioselectividad (Esquema 1.18). La extensión de la
metodología mostró excelentes resultados cuando se aplicó al uso de una amplia
gama de nitroestirenos con sustituyentes tanto electrodadores como
electroatractores como dipolarófilos. Sin embargo, el empleo de nitroalquenos
β-alquil sustituidos condujo a la formación de los aductos pirrolidínicos finales con
valores moderados de ee. En cuanto a la naturaleza de los aldehídos empleados en
la formación in situ del 1,3-dipolo, la reacción quedó restringida al uso de
derivados aromáticos.
66 Liu, Y.-K.; Liu, H.; Du, W.; Yue, L.; Chen, Y.-C. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9873.
6644 Capítulo 1
NH
cat.* (20%mol)
Rdto.= 56-90%rd: >98:<2ee: 80-91%
cat.*=
Ar2O2N
NO2
MTBE
Ar2
CO2Et
CO2Et
Ar1
Ar1 H
O
CO2EtEtO2C
NH2
+
+N N
S
HH
Ar
NOO
N N
S
HH
CF3
CF3N
FF
F
F
Ar2
N
H
Ar1N
EtO2C
O
OEt
Esquema 1.18
En este caso en particular, los autores han hecho una aproximación
mecanística apoyada con datos experimentales que señalan hacia una naturaleza
concertada para la reacción. A pesar de que en primera instancia, los autores
consiguieron aislar productos intermedios derivados de la reacción tipo Michael,
que iniciaría un hipotético proceso por etapas cuando estos aductos
enantioenriquecidos se hacían reaccionar con varias bases para promover la
siguiente reacción Mannich intramolecular, los productos finales se aislaron como
productos racémicos. Esto indicaba que el proceso de adición 1,4 era reversible, y
Introducción 6655
que además, la reacción de cicloadición en presencia del catalizador quiral debía
ocurrir mediante un mecanismo concertado controlado por el catalizador.
Simultáneamente, apareció publicado un trabajo de Takemoto y
colaboradores en el que empleando como catalizador la tiourea quiral desarrollada
por el grupo,67 se obtenían pirrolidinas altamente funcionalizadas por reacción
entre los mismos iluros de azometino, esta vez generados in situ a partir de
α-iminomalonatos, con distintos nitroalquenos obteniendo valores de enantio- y
diastereoselectividad elevados (Esquema 1.19).68 Esta metodología si bien es muy
tolerante en cuanto a la sustitución en el nitroestireno empleado como dipolarófilo,
curiosamente mostró que la naturaleza electrónica del sustituyente aromático del
iluro afectaba al estereocontrol, de tal manera que si éste era fenilo o un grupo arilo
rico en electrones, la enantioselectividad disminuía de forma importante.
67 a) Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119. b) Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672. c) Xu, X.; Furukawa, T.; Okino, T.; Miyabe, H.; Takemoto, Y. Chem. Eur. J. 2006, 12, 466. d) Okimo, T.; Nakamura, S.; Furukawa, T.; Takemoto, Y. Org. Lett. 2004, 6, 625.
68 Xie, J.; Yoshida, K.; Takasu, K.; Takemoto, Y. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6910.
6666 Capítulo 1
NH
cat.*
Rdto.= 52-86%rd: 91:5:4-98:1:1
ee: 54-92%
Ar2O2NNO2
TFE, tolueno, 0oCAr2
NAr3
N
S
CO2Et
CO2Et
Ar1+
Ar1 N CO2Et
CO2Et
NMe2H H
NOO
Ar2
N
CO2Et
O
OEt
H
NAr3
N
S
NHMe2H H
NOO
HN
CO2EtCO2Et
Ar1
Ar2*
H+
Adición Michael
reacciónaza-Henry
N N
S
NMe2H H
cat.*= CF3
F3C
Ar1
Esquema 1.19
Los autores hicieron una propuesta mecanística asumiendo que la reacción
transcurría mediante un mecanismo por pasos consistente en una reacción de
adición de Michael seguida de una reacción aza-Henry intramolecular, ambas
asistidas por el catalizador. Esta propuesta era consistente con el aislamiento como
subproducto de reacción del aducto de Michael intermedio en algunos casos.
Los ácidos fosfóricos quirales derivados de BINOL también son
suficientemente ácidos como para llevar a cabo la activación de un compuesto
Introducción 6677
carbonílico α,β-insaturado como dipolarófilo mediante la formación de enlaces de
hidrógeno. Este concepto ha sido empleado por Gong en el desarrollo de diversos
ejemplos de reacciones de cicloadición (3+2) enantioselectiva con iluros de
azometino según una versión tricomponente C+NC+CC de la misma entre
aldehídos, α-aminoésteres y diferentes maleatos, actuando estos últimos como
dipolarófilos (Esquema 1.20). Cabe destacar el hecho de que en este caso la
reacción toleraba el uso de aldehídos alifáticos como fuente del α-iminoéster que
después generaría el iluro de azometino permitiendo preparar pirrolidinas 5-alquil
sustituidas. De hecho, la naturaleza del aldehído empleado en este contexto no
afectó a la enantioselectividad del proceso en ningún caso, si bien los tiempos de
reacción parecen verse afectados por las características electrónicas o estéricas del
sustrato, en cambio, el aumento en el volumen de los sustituyentes del maleato
empleado como dipolarófilo, ejerció una influencia negativa (Esquema 1.20).69 En
este contexto, los autores proponen que el catalizador, el ácido fosfórico, posee una
naturaleza bifuncional, facilitando en primer lugar la formación del iluro asistiendo
un hipotético proceso de prototropía para, a continuación, participar también en la
activación del dipolarófilo mediante interacciones por enlaces de hidrógeno
(Esquema 1.20).
69 Chen, X.-H.; Zheng, W.-Q.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5652.
6688 Capítulo 1
NH
R1
cat.* (10%mol)
Rdto.= 77-95%rd: >98:<2
ee: 81-97%
cat.*=
CO2R3
CO2R4R4O2CR1 H
O
CO2R3R2
NH2
+ R2
CO2R4R4O2C
CH2Cl2, t.a.
O
O
OO O
P OHO
POOH
R1 N H
R2
CO2R3
POO
OR**RO
H
Esquema 1.20
Esta metodología ha sido también brillantemente aplicada al uso de
alquilidenoxindoles como dipolarófilos,70 un tipo de moléculas que posee una
amplia aplicabilidad tanto en química médica como en intermedios en síntesis
orgánica.71 Aplicando esta metodología, estos mismos autores han desarrollado
muy recientemente, la síntesis de los dos diastereoisómeros de la
70 Chen, X.-H.; Wei, Q.; Luo, S.-W.; Xiao, H.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13819. 71 a) Shangary, S.; Qin, D.; McEachern, D.; Liu, M.; Miller, R. S.; Qiu, S.; Nikolovska-Coleska, Z.; Ding, K.; Wang, G.; Chen, J.; Bernard, D.; Zhang, J.; Lu, Y.; Gu, Q.; Shah, R. B.; Pienta, K. J.; Ling, X.; Kang, S.; Guo, M.; Sun, Y.; Yang, D.; Wang, S. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 3933. b) Galliford, C. V.; Scheidt, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748. c) Ding, K.; Nikolovska-Coleska, Z.; Wang, G.; Qiu, S.; Shangary, S.; Gao, W.; Qin, D.; Stuckey, J.; Krajewski, K.; Roller, P. P.; Wang, S. J. Med. Chem. 2006, 49, 3432. d) Ding, K.; Lu, Y.; Nikolovska-Coleska, Z.; Qiu, S.; Ding, Y.; Gao, W.; Stucky, J.; Krajewski, K.; Roller, P. P.; Tomita, Y.; Parrish, D. A.; Deschamps, J. R.; Wang, S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10130. e) Lo, M. M.-C.; Neumann, C. S.; Nagayama, S.; Perlstein, E. O.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16077.
Introducción 6699
espirotriprostatina A, siendo el proceso de cicloadición el primer paso en la síntesis
(Esquema 1.21).72 Este alcaloide posee un esqueleto al que previamente habían
accedido por un lado Waldmann y colaboradores (Tabla 1.5, entrada 4) y, por otro,
Wang y colaboradores73 empleando una cicloadición (3+2) enantioselectiva como
paso clave de la síntesis, ambos con la catálisis metálica como estrategia.
NH
NH
O
NO
O
H
9,18-bis-epiespirotriprostina A
CHO CO2Et
CO2EtH2N
CO2Me
NO2MeO
MeO
H
+
+
NH
MeO
NH
NH
O
NO
O
H
MeO
H
18-epiespirotriprostina A
+
cat.* (10%mol)
tolueno, 40oC
Rdto.= 94%rd: >99:<1ee: 99%
cat.*=
O
O
OO O
P OHO
POOH
EtO2C CO2Et
NO2
CO2Me
Esquema 1.21
72 Cheng, M.-N.; Wang, H.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2011, 13, 2418. 73 Liu, T.-L.; Xue, Z.-Y.; Tao, H.-Y.; Wang, C.-J. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 1980.
7700 Capítulo 1
Por otro lado, y haciendo uso de una versión intramolecular de la misma
reacción, estos autores han sido capaces de sintetizar
hexahidrocromeno[4,3-b]pirrolidinas sustituidas con rendimientos de moderados a
buenos y elevada diastereoselectividad y pureza óptica (Esquema 1.22).74 Esta
reacción, que está catalizada por el ácido de Brønsted mostrado en el Esquema
1.22, ofrece la posibilidad de acceder a esqueletos de pirrolidinas policíclicas con
un gran potencial desde un punto de vista farmacológico.
cat.* (10%mol)
Rdto.= 42-89%rd: 94:6->99:<1
ee: 53-94%
cat.*=
Ar1EtO2C
NH2
+ tolueno, t.a.
O
OP
O
OH
CHO
O CO2R2
R1
Ar2
Ar2
Ar2= naftilo
O
NH
CO2R2
CO2EtAr1
R1
Esquema 1.22
74 Li, N.; Song, J.; Tu, X.-F.; Liu, B.; Chen, X.-H.; Gong, L.-Z. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 2016.
Introducción 7711
Posteriormente, empleando una metodología similar a la descrita con
anterioridad, estos autores desarrollaron por primera vez el uso de 2,3-alenoatos75
como dipolarófilos en reacciones de cicloadición (3+2) con iluros de azometino
como dipolos preparando, de forma muy eficaz, pirrolidinas 3-metiliden sustituidas
(Esquema 1.23).76 Se pudo comprobar que para que la reacción transcurriera con
elevada enantioselectividad era necesaria la presencia de un grupo voluminoso
como sustituyente alcoxilo en el 2,3-alenoato. En concreto, el sustituyente
9-antracenilmetilo resultó ser el adecuado para este propósito. En general, para una
variedad de distintos sustratos ensayados, la reacción rindió los correspondientes
cicloaductos con elevados rendimientos y enantioselectividades (Esquema 1.23).
Esta metodología ha sido empleada con eficacia en la resolución cinética de
2,3-alenoatos racémicos con quiralidad axial.77
75 a) Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6559. b) Jung, M. E.; Nishimura, N. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3529. c) Jung, M. E.; Nishimura, N. Org. Lett. 2001, 3, 2113. d) Laia, F. M. R.; e Melo, T. M. V. D. P. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6180.
76 Yu, J.; He, L.; Chen, X.-H.; Song, J.; Chen, W.-J.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2009, 11, 4946. 77 Yu, J.; Chen, W.-J.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2010, 12, 4050.
7722 Capítulo 1
NH
Ar
cat.* (10%mol)
Rdto.= 67-99%rd: >98:<2
ee: 75-96%
cat.*=
CO2Et
RO2C
Ar H
O
CO2EtEtO2C
NH2
+
+
CO2EtCH2Cl2, t.a.
O
O
OO O
P OHO
POOH
ORO
R= 9-AnCH2
Esquema 1.23
De entre las publicaciones más recientes encontramos el trabajo de Terada y
colaboradores en el que se emplean guanidinas quirales como catalizadores
bifuncionales eficaces (Esquema 1.24).78 Estos compuestos poseen un fuerte
carácter como bases de Brønsted, que les hace adecuados para realizar la
desprotonación de α-iminoésteres promoviendo así un proceso de prototropía 1,2
que generará el correspondiente iluro. La elevada basicidad de las guanidinas hace
que cualquier α-iminoéster pueda ser empleado en este contexto, aún cuando éstos
sean monosustituidos y su acidez no sea tan elevada como la de sus análogos los
α-iminomalonatos. Una vez formado el iluro, el catalizador se mantiene unido a
78 Nakano, N.; Terada, M. Synlett 2009, 1670.
Introducción 7733
éste durante el proceso de cicloadición permitiendo el control estereoquímico de la
misma como consecuencia de la formación de enlaces de hidrógeno. Debe tenerse
en cuenta que las propiedades electrónicas y la posición de los sustituyentes en el
anillo aromático del dipolo influyen acusadamente en la enantioselectividad del
proceso, obteniéndose los valores más elevados para aquellos casos en los que se
introducen sustituyentes electroatractores (Esquema 1.24).
NH
cat.* (2%mol)
Rdto.= 53-80%rd: >98:<2ee: 59-91%
CO2MeMeO2C
CO2Me
Et2O, 0oC CO2EtAr1+
Ar1 N CO2Et
MeO2C
NNH2
NH
Ar2
Ar2
Ar2= 4-[3,5-(tBu)2C6H3]C6H4
cat.*=
Esquema 1.24
En resumen, a la vista de los ejemplos presentados queda patente el hecho
de que al comienzo de este trabajo de investigación no existía ningún ejemplo
descrito en la bibliografía en el que se llevara a cabo la reacción de
cicloadición (3+2) según una versión organocatalítica de la misma. A partir de
2007 versiones organocatalíticas de la misma comenzaron a desarrollarse
rápidamente, con un número importante de ejemplos publicados,
fundamentalmente empleando ácidos de Brønsted como organocatalizadores.
7744 Capítulo 1
2222
22222222 OOOOOOOObbbbbbbbjjjjjjjjeeeeeeeettttttttiiiiiiiivvvvvvvvoooooooo,,,,,,,, hhhhhhhhiiiiiiiippppppppóóóóóóóótttttttteeeeeeeessssssssiiiiiiiissssssss yyyyyyyy ppppppppllllllllaaaaaaaannnnnnnn ddddddddeeeeeeee ttttttttrrrrrrrraaaaaaaabbbbbbbbaaaaaaaajjjjjjjjoooooooo
1. Objetivo e hipótesis.
2. Plan de trabajo.
7788 Capítulo 2
Las líneas de investigación de nuestro grupo, en rasgos generales, se centran
en el desarrollo de metodologías en síntesis asimétrica y la aplicación de éstas a la
obtención de moléculas de interés. En los últimos años se han desarrollado con
éxito una serie de reacciones empleando la estrategia del auxiliar quiral como
aproximación metodológica para lograr el control estereoquímico. En concreto, se
ha empleado el aminoalcohol (S,S)-(+)-seudoefedrina, lo que ha permitido acceder
a una gran variedad de compuestos quirales polifuncionales de manera
estereocontrolada. En este sentido, se han puesto a punto metodologías que
permiten llevar a cabo reacciones aldólicas,1 de Mannich,2 de aminación
electrófila3 y de apertura de aziridinas4 con total control estereoquímico en las
que el auxiliar quiral se une al componente nucleófilo de la reacción, en este caso
enolatos derivados de amidas de seudoefedrina (Esquema 2.1). Además, en estos
trabajos queda patente la versatilidad sintética de la función amida de
seudoefedrina para convertir los productos procedentes de estas reacciones en
moléculas de interés, ya que se han puesto a punto metodologías que permiten la
obtención de β-hidroxicetonas, 1,3-dioles y β-aminoalcoholes, así como α-, β- y
γ-aminoácidos con un altísimo grado de pureza óptica y con excelentes
rendimientos. De manera adicional, los aductos correspondientes han sido
1 a) Ocejo, M.; Carrillo, L.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Reyes, E. J. Org. Chem. 2011, 76, 460.
b) Rodríguez, M.; Vicario,. J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Org. Biomol. Chem. 2005, 10, 2026.
c) Vicario, J. L.; Rodríguez, M.; Badía, D.; Carrillo, L.; Reyes, E. Org. Lett. 2004, 6, 3171.
d) Vicario, J. L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Rodríguez, M.; Carrillo, L. J. Org. Chem. 2000, 65, 3754. e) Vicario, J. L.; Badía, D.; Domínguez, E.; Carrillo, L. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 9267.
2 a) Iza, A.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Synthesis 2006, 4065. b) Vicario, J. L.; Badía, D.;
Carrillo, L. Org. Lett. 2001, 3, 773. c) Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. J. Org. Chem. 2001, 66, 9030.
3 a) Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 745. b) Anakabe, E.;
Vicario, J. L; Badía, D.; Carrillo, L.; Yoldi, V. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4343. c) Vicario, J. L.;
Badía, D.; Domínguez, E.; Crespo, A.; Carrillo, L. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7123. 4 Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. J. Org. Chem. 2001, 66, 5801.
Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 7799
posteriormente modificados con el objetivo de obtener compuestos heterocíclicos
de interés como es el caso de β- y γ-lactamas y alcaloides isoquinolínicos.
R1 NPh
O
OH
R1 NPh
O
OHR3HN
NPh
O
OH
R2R1
OH
NPh
O
OH
R2R1
NPh
O
OH
R2
R1
Reacción deMannich
Reacción aldólica
Aperturade aziridinas
Reacción deaminación
R3HN
HNR3
Esquema 2.1
También hemos demostrado que el auxiliar quiral es efectivo en diversas
reacciones de adición conjugada, donde es el sustrato α,β-insaturado que participa
como electrófilo quien posee el inductor quiral anclado en su estructura. En este
sentido, se han desarrollado reacciones de adición conjugada de reactivos
organolíticos,5 de adición tándem 1,4/αααα-alquilación6 y reacciones aza-Michael,7
5 a) Ocejo, M.; Carrillo, L.; Badía, D.; Vicario, J. L.; Fernández, N.; Reyes, E. J. Org. Chem. 2009, 74, 4404. b) Reyes, E.; Vicario, J. L.; Carrillo, L.; Badía, D.; Uria, U.; Iza, A. J. Org. Chem. 2006, 71, 7763.
6 Reyes, E.; Vicario, J. L.; Carrillo, L.; Badía, D.; Iza, A.; Uria, U. Org. Lett. 2006, 8, 2535. 7 a) Etxebarria, J.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Ruiz, N. J. Org. Chem. 2005, 70, 8790.
b) Etxebarria, J.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. J. Org. Chem. 2004, 69, 2588.
8800 Capítulo 2
obteniendo en todos los casos los productos objetivo con buenos resultados
(Esquema 2.2).
Reacciónaza-Michael
Adiciónconjugada
Adicióntandem
1) R2Li
2) H2O
1) R2Li
2) R3X
R1 NPh
O
OH
R1 NPh
O
OH
NR2Bn
R2BnNLi,
tolueno, -90ºC
R1 NPh
O
OH
R2
R1 NPh
O
OH
R2
R3
Esquema 2.2
Además, nuestro grupo tiene una amplia experiencia en el campo de la
aminocatálisis utilizando mecanismos de activación via iminio y enamina. Más
concretamente nos hemos centrado en el empleo de derivados de prolina como
organocatalizadores, comenzando por un primer trabajo en el que se demostró que
el simple L-prolinol podía actuar como excelente organocatalizador, mediante un
mecanismo de activación via enamina en la reacción de Michael entre aldehídos y
β-nitroacroleína dimetil acetal (Esquema 2.3).8 La reacción procede con buenos
rendimientos y enantioselectividades elevadas con una amplia gama de aldehídos,
formando de este modo compuestos enantioenriquecidos altamente funcionalizados
con dos grupos formilo, químicamente diferenciados, en su estructura.
8 Reyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Org. Lett. 2006, 8, 6135.
Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 8811
NH OH
MeO NO2
OMe
+(10%mol)
iPrOH, t.a.
OHC NO2
R
MeO OMe
Rdto.= 46-99%rd: 1.3:1-9:1ee: 40-88%
RH
O
Esquema 2.3
En trabajos posteriores, se ha conseguido mejorar tanto el control
estereoquímico como el rendimiento de la transformación, modificando tanto el
catalizador como el disolvente utilizado (Esquema 2.4).9 Además, cabe mencionar
que se ha puesto a punto un protocolo sencillo y eficaz para la síntesis de
pirrolidinas polifuncionales enantioenriquecidas conteniendo dos o tres
estereocentros contiguos partiendo de los aductos Michael obtenidos por este
procedimiento, exponiendo así, la aplicabilidad que posee esta metodología desde
el punto de vista sintético.
9 Ruiz, N.; Reyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Uria, U. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9357.
8822 Capítulo 2
NH OTMS
MeO NO2
OMe
+
(10%mol)
DMF, t.a.OHC NO2
R
MeO OMe
Rdto.= 61-86%rd: 3:1->20:1ee: 92-99%
Ph
PhNH
OMe
MeOR
EtO2C
NH
OMe
MeOR
Rdto.= 33-60%(en 2 pasos)
Rdto.= 51-81%
1) Ph3P=CHCO2Et,CH2Cl2, t.a.
1) Zn, AcOH, t.a.2) NaOH
2) Zn, AcOH, t.a.3) NaOH
H2O (2 equiv.)
H
O
R
Esquema 2.4
El concepto de activación via ión iminio se ha aplicado para llevar a cabo
versiones organocatalíticas de la reacción aza-Michael, una transformación que ya
había sido estudiada con éxito en el grupo empleando la metodología del auxiliar
quiral tal y como se ha comentado previamente. En este sentido, se han utilizado
distintos heterociclos nitrogenados como nucleófilos y aldehídos α,β-insaturados
diferentemente sustituidos como aceptores conjugados. Por un lado, se ha descrito
una reacción de este tipo en la que el catalizador de MacMillan de segunda
generación resultó ser el más adecuado para promover la adición conjugada al
aceptor empleando 5-fenil-1H-tetrazol como dador de Michael.10 El rendimiento y
enantioselectividad se mantuvieron en valores elevados bajo las condiciones
optimizadas, que suponían el empleo de bajas temperaturas así como tiempos de
reacción largos seguido de reducción in situ de los productos obtenidos con el
10 Uria, U.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Chem. Commun. 2007, 2509.
Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 8833
objetivo de evitar la racemización de los mismos, dada la inestabilidad
configuracional de este tipo de aductos (Esquema 2.5).
R H
O
+R OH
NN
N
N
Ph
N
HNN
N
Ph 2) LiBH4, MeOH,-88/-78 ºC
(10%mol),TFA (10%mol),EtCN, -78/-88 ºC
N
NH
Bn
MeO
tBu
1)
Rdto.= 59-97%ee: 71-99%
Esquema 2.5
Por otro lado, el empleo de 1H-tetrazol-5-(4H)-tionas diferentemente
sustituidas como dadores de Michael en esta misma transformación, ha permitido
la obtención de aductos aza-Michael con excelentes rendimientos y excesos
enantioméricos, así como con tiempos de reacción más cortos con distintos
aceptores conjugados alifáticos empleando, en este caso, un diarilprolinol
O-sililado como catalizador.11 Además, los productos obtenidos resultaron
excelentes precursores en la síntesis de otras moléculas de alto valor añadido como
es el caso de oxaziniminas, formamidinas, ureas e isoureas (Esquema 2.6).
11 Uria, U.; Reyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Org. Lett. 2011, 13, 336
8844 Capítulo 2
NN
N
NR2
HS
R1 H
O
(10%mol),PhCO2H (20%mol),tolueno, -30 ºC
2) NaBH4, MeOH,-78 -30 ºC
Rdto.= 39-87%ee: 89-99%
R1 OH
NN
NN
S
R2
NH
Ar
OTMSAr: 3,5-(CF3)2C6H3
Ar1)
+
Esquema 2.6
El concepto de activación via ión iminio también ha resultado eficaz para
desarrollar un procedimiento dirigido a la adición conjugada enantioselectiva de
equivalentes sintéticos de aniones formilo y/o hidroximoílo. En concreto, se ha
puesto a punto un protocolo para llevar a cabo la β-hidroxiiminometilación formal
de aldehídos α,β-insaturados usando N-nitrometilftalimida como equivalente
sintético del grupo N-hidroxiiminometilo (Esquema 2.7).12 Esta reacción permite el
acceso a oximas quirales funcionalizadas de manera sencilla con elevado
estereocontrol, que pueden ser posteriormente transformadas proporcionando
succinaldehídos 2-sustituidas con los grupos formilo diferenciados.
12 Alonso, B.; Reyes, E.; Carrillo, L.; Vicario, J. L.; Badia, D. Chem. Eur. J. 2011, 17, 6048.
Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 8855
Esquema 2.7
Además, una de las características más atractivas de la aminocatálisis es la
posibilidad de combinar las catálisis via enamina y via ión iminio en procesos en
cascada, accediendo así a moléculas complejas partiendo de precursores muy
sencillos en procesos donde se generan varios enlaces y centros estereogénicos de
forma selectiva. En este sentido, se ha desarrollado una nueva metodología para la
síntesis enantioselectiva de hexahidrofuro[3,4-c]furanos mediante la reacción entre
dihidroxiacetona y distintos aldehídos α,β-insaturados catalizada por un derivado
8866 Capítulo 2
de diarilprolinol O-sililado (Esquema 2.8).13 Dicha transformación consiste en una
reacción oxa-Michael seguida de una reacción aldólica intramolecular y un
último paso de hemiacetalización que finaliza el proceso con la formación de dos
nuevos enlaces C-O y un enlace C-C así como la generación simultánea de cuatro
centros estereogénicos. La reacción proporciona excelentes rendimientos y
enantioselectividades así como un único diastereoisómero de los ocho posibles.
Además, la posibilidad de manipular selectivamente las diferentes funcionalidades
presentes en el aducto obtenido, demuestran el potencial de la metodología para la
síntesis enantioselectiva de posibles building blocks quirales.
NH
Ph
OTMSPh
PhCO2H (40%mol),CHCl3, t.a.
Rdto.= 67-98%rd: 7:1->10:1ee: 90-99%
O
O
HO
OH
OH
HO O
O
(20%mol)HO H
OH
R
+R H
O
Esquema 2.8
Por otro lado, también hemos empleado este concepto en la síntesis de
ciclopropanos polifuncionalizados enantioméricamente enriquecidos mediante
reacción entre aldehídos α,β-insaturados y bromomalonato de dietilo.14 Esta
reacción consiste en un proceso en cascada que comienza con una adición
conjugada basada en catálisis via iminio seguida de αααα-alquilación
intramolecular. En un único paso de reacción se consigue la formación de dos
13 Reyes, E.; Talavera, G.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48,
5701. Destacado en Synfacts 2009, 9, 1032. 14 Uria, U.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Reyes, E.; Pesquera, A. Synthesis 2010, 4, 701.
Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 8877
enlaces C-C y dos nuevos centros estereogénicos (Esquema 2.9). Esta reacción
tiene como novedoso el hecho de que se lleva a cabo en medio acuoso.
Esquema 2.9
Teniendo en cuenta nuestra experiencia en metodologías que emplean la
aminocatálisis como herramienta en síntesis asimétrica y con la intención de
investigar su aplicación a la puesta a punto de nuevas metodologías sintéticas, no
explotadas a la fecha de inicio de este trabajo, se plantearon una hipótesis, un
objetivo y un plan de trabajo que se enunciarán a continuación.
1. OBJETIVO E HIPÓTESIS
Como se ha puesto de manifiesto anteriormente, hasta el desarrollo del
presente trabajo no existía ningún método para llevar a cabo cicloadiciones (3+2)
enantioselectivas empleando iluros de azometino como 1,3-dipolos mediante
métodos organocatalíticos. De hecho, los únicos métodos existentes en cuanto a
reacciones de cicloadición 1,3-dipolar organocatalíticas enantioselectivas se
refiere, se limitaban al uso de nitronas15 e iminas de azometino16 como 1,3-dipolos.
15 a) S. Karlsson, H.-E. Högberg, Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 923. b) Jen, W.S.; Wiener, J. J.
M.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9874.
8888 Capítulo 2
En este sentido, y en concordancia con las líneas de investigación del grupo, nos
propusimos como objetivo de investigación de esta Tesis Doctoral establecer un
procedimiento general para realizar reacciones de cicloadición (3+2) asimétricas
con iluros de azometino bajo condiciones organocatalíticas que proporcionen
pirrolidinas quirales enantioméricamente puras con distintos sustituyentes.
Este objetivo se sustenta en una serie de consideraciones que permiten
definir una hipótesis de partida. Así, de entre los distintos tipos de activación
organocatalítica descritos, se pensó, dada nuestra experiencia, en emplear la
aminocatálisis como herramienta. La elección del dipolarófilo más adecuado para
nuestra reacción, gravitó en los trabajos pioneros de MacMillan y colaboradores,
quienes describieron la primera reacción de Diels-Alder organocatalítica
enantioselectiva empleando una amina quiral secundaria como catalizador
(Esquema 2.10).17 En este caso, al emplear aldehídos α,β-insaturados como
dienófilos observaron que la formación de una sal de iminio18 entre el catalizador y
el compuesto α,β-insaturado conducía a una disminución de la energía de su orbital
LUMO, lo que se traducía en reacciones de cicloadición (4+2) energéticamente
más favorables (Esquema 2.10).19 Este hecho nos hizo pensar que los aldehídos
α,β-insaturados podían resultar dipolarófilos válidos en la reacción de cicloadición
proyectada, aplicando el mismo concepto de activación del dipolarófilo.
16 Chen, W.; Yuan, X.-H.; Li, R.; Du, W.; Wu, Y.; Ding, L.-S.; Chen, Y.-C. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1818.
17 Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243. 18 Dalko, P. Enantioselective Organocatalysis; Lelais, G.; MacMillan, D. W. C. Wiley-VCH: Verlag,
2007; Cap. 3, p. 95. 19 a) Wilson, R. M.; Jen, W. S.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11616.
b) Northrup, B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458.
Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 8899
Esquema 2.10
En cuanto a la elección del organocatalizador, la bibliografía indica que para
activar un aldehído α,β-insaturado en forma de ión iminio, las aminas secundarias
quirales son los catalizadores más apropiados, en concreto, son típicamente
empleados en otras reacciones en las que se aplica el mismo concepto derivados
quirales con estructura pirrolidínica o imidazolidínica. En este sentido, hay una
serie de factores estructurales que hay que considerar a la hora de encontrar un
aminocatalizador que sea efectivo en la transformación proyectada y que además
permita ejercer un control estereoquímico eficaz en el proceso.
De manera general se acepta que la formación del ión iminio reactivo
ocurrirá de forma preferente, estando favorecido el ión iminio de configuración E,E
9900 Capítulo 2
frente al Z,E debido a factores de tipo estérico, cuando se emplean pirrolidinas con
un sustituyente voluminoso en posición C-2, (Esquema 2.11).20
Esquema 2.11
De hecho, cálculos teóricos realizados20g
indican una diferencia de energía
entre ambas configuraciones, estando favorecido el isómero E,E según una relación
E,E:Z,E aproximada en la mayoría de los casos de 9:1. Por otro lado, una vez
asumida la participación exclusiva de este isómero en la reacción, el ataque del 1,3-
20 a) Groselj, U.; Seebach, D.; Badine, D. M.; Schweizer, W. B.; Beck, A. K.; Krossing, I.; Klose, P.;
Hayashi, Y.; Uchimaru, T. Helv. Chim. Acta 2009, 92, 1225. b) Lakhdar, S.; Tokuyasu, T.; Mayr,
H. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8723. c) Ibrahem, I.; Hammar, P.; Vesely, J.; Rios, R.;
Eriksson, L.; Cordova, A. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1871. d) Ibrahem, I.; Hammar, P.; Vesely,
J.; Rios, R.; Eriksson, L.; Himmo, F.; Cordova, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4507.
e) Cabrera, S.; Reyes, E.; Alemán, J.; Milelli, A.; Kobbelgaard, S.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem.
Soc. 2008, 130, 12031. f) Maerten, E.; Cabrera, S.; Kjaesgaard, A.; Jørgensen, K. A. J. Org. Chem.
2007, 72, 8893. g) Diner, P.; Nielsen, M.; Marigo, M.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed.
2007, 46, 1983.
Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 9911
dipolo debería lugar por la cara menos impedida, la cara Si,Re, ya que la otra se
encontrará bloqueada por la presencia del sustituyente voluminoso de catalizador
(Esquema 2.11). Esta diferenciación será la responsable de que el proceso tenga
lugar de manera enantioselectiva.
Con respecto al 1,3-dipolo, en la introducción se ha mencionado el hecho de
que los iluros de azometino son compuestos inestables que han de ser preparados in
situ en el medio de reacción y, por ello, es necesaria la búsqueda de un método de
generación de este reactivo que sea compatible con el modo de activación elegido.
En este sentido, el proceso de metalación/desprotonación, muy común entre los
procedimientos de preparación de iluros y empleados habitualmente en los métodos
descritos que emplean catálisis metálica, no resulta válido en nuestro caso en
particular. Sin embargo, en la bibliografía también aparece descrito que iminas
derivadas de α-aminoácidos pueden producir iluros de azometino en condiciones
térmicas según un proceso de prototropía 1,221 mencionando que, para que este
proceso ocurra de forma espontánea, se debe tener en cuenta que la acidez del
protón en α al grupo carbonilo es crítica.22
Por ello, se propone como hipótesis de partida que las iminas con la
estructura general mostrada en el Esquema 2.12, pueden ser sustratos adecuados
para sufrir un proceso de prototropía 1,2 generando fácilmente un iluro de
azometino en el medio de reacción, dada la elevada acidez que la presencia de dos
grupos electroatractores confieren al hidrógeno situado en α con respecto a estos
21 a) Grigg, R.; Sridharan, V. Advances in Cycloaddition; Curran, D. P. JAI Press: Greenwich, CM,
1993. b) Tsuge, O.; Kanemasa, S. Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. Academic
Press: London, 1989; Vol. 45, p. 231. c) Grigg, R. Chem. Rev. 1987, 17, 89. 22 Grigg, R.; Donegan, G.; Gunaratne, H. Q. N.; Kennedy, D. A.; Malone, J. F.; Sridharan, V.;
Thianpatanagul, S. Tetrahedron 1989, 45, 1723.
9922 Capítulo 2
dos grupos. Se piensa que, a priori, las condiciones por las que se formará el iluro
en este caso serán compatibles con el proceso global de activación via iones iminio.
Una vez generado el iluro de azometino, éste procedería a reaccionar con el
dipolarófilo convenientemente activado por el aminocatalizador en forma de la
correspondiente sal de iminio (Esquema 2.12). La información quiral presente en la
amina secundaria utilizada como catalizador será la responsable de la
diferenciación de las caras enantiotópicas del dipolarófilo, dando lugar a la
formación de pirrolidinas enantioenriquecidas. La diastereoespecificidad junto a la
diastereoselectividad asociada a la reacción de cicloadición permitiría, controlar
eficazmente la configuración relativa de los distintos estereocentros generados.
Esquema 2.12
Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 9933
2. PLAN DE TRABAJO.
Para cumplir el objetivo propuesto y en consonancia con la hipótesis
formulada se propuso el siguiente plan de trabajo:
1. En primer lugar se pretende encontrar las condiciones más adecuadas
empleando la reacción entre bencilidenaminomalonato de dietilo y crotonaldehído
como sistema modelo (Esquema 2.13). La imina elegida como fuente del dipolo
posee dos grupos fuertemente electroatractores que confieren elevada acidez al
hidrógeno situado en posición α (pKa en torno a 12)23 y, cumple por tanto la
hipótesis al respecto anteriormente mencionada. Esta imina además se prepara por
condensación de benzaldehído y aminomalonato de dietilo, dos compuestos
comercialmente disponibles y baratos.
Esquema 2.13
Empleando esta reacción modelo, se estudiarán las distintas condiciones
experimentales requeridas para que, en primer lugar, la reacción tenga lugar y,
posteriormente, para que esto ocurra con los mejores resultados desde un punto de
vista de la regio-, diastereo- y enantioselectividad.
2. Una vez establecidas las condiciones óptimas, se examinará el alcance
de la reacción evaluando la introducción de modificaciones, tanto en el dipolo
23 a) Zhang, X. M.; Bordwell, F. G.; Van Der Puy, M.; Fried, H. E. J. Org.Chem. 1993, 58, 3060.
b) O'Donnell, M. J.; Bennett, W. D.; Bruder, W. A.; Jacobsen, W. N.; Knuth, K.; LeClef, B.; Polt,
R. L.; Bordwell, F. G.; Mrozack, S. R.; Cripe, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8520.
9944 Capítulo 2
como en el dipolarófilo (Figura 2.1). Se comenzará trabajando con
bencilidenaminomalonato de dietilo como imina precursora del correspondiente
dipolo, estudiando la generalización de la metodología en cuanto al dipolarófilo se
refiere y evaluando por tanto aldehídos α,β-insaturados con sustituyentes de
distinta naturaleza y en distintas posiciones (Figura 2.1).
Figura 2.1
Posteriormente, se analizará el alcance de la reacción en relación al iluro de
azometino. Para ello, se estimará el efecto ejercido por la sustitución en el carbono
azometínico de la imina precursora, así como la presencia de grupos activantes de
distinta naturaleza en el carbono alifático en α al nitrógeno, contemplando la
posibilidad de que éstos sean diferentes entre sí (Figura 2.2). En este caso, de ser
factible, la reacción daría lugar a cicloaductos con un centro estereogénico,
adicional cuaternario
Figura 2.2
3. Por otro lado se pretende poner a punto un método one-pot lo más
sencillo y directo posible desde el punto de vista operacional, para obtener
pirrolidinas enantiopuras mediante la reacción de cicloadición (3+2)
organocatalítica enantioselectiva con iluros de azometino. Así, la compatibilidad de
las especies reaccionantes en el ciclo catalítico asociado a la catálisis via iones
Objetivo, hipótesis y plan de trabajo 9955
iminio con la presencia de H2O permite anticipar la posibilidad de llegar a los
mismos cicloaductos partiendo de aminomalonato de dietilo, un aldehído aromático
y un aldehído α,β-insaturado (Esquema 2.14) en una secuencia de acoplamiento
C+NC+CC que supone un primer paso de condensación entre aminomalonato de
dietilo y el aldehído aromático para formar una imina que en el medio de reacción
sigue una prototropía 1,2 dando lugar al dipolo y que posteriormente reaccionará
con el dipolarófilo previamente activado por el aminocatalizador. En este punto, se
deben tener en cuenta los posibles problemas de quimioselectividad asociados al
proceso dada la presencia de dos aldehídos y dos aminas como reactivos y las
posibles reacciones competitivas que pueden tener lugar entre ellos. En este
sentido, se empleará la reacción entre aminomalonato de dietilo, benzaldehído y
crotonaldehído como sistema modelo sobre el que trabajar.
Esquema 2.14
Posteriormente, y una vez encontradas las condiciones óptimas para llevar a
cabo la reacción, se realizará una extensión de la metodología, para ver el alcance y
las limitaciones de la misma, introduciendo modificaciones tanto en el aldehído,
encargado de la formación del α-iminomalonato (R1), como en el aldehído
α,β-insaturado empleado como dipolarófilo (R2) (Figura 2.3).
Figura 2.3
9966 Capítulo 2
4. Adicionalmente, y teniendo en cuenta el interés que suscitan los
cicloaductos pirrolidínicos densamente sustituidos obtenidos en estas reacciones de
cicloadición, se llevará a cabo un estudio de su reactividad. Además, se
contemplará la posibilidad de llevar a cabo una manipulación selectiva de los
grupos funcionales presentes en estas moléculas, lo que permitiría demostrar su
versatilidad y su aplicabilidad como building blocks (Figura 2.4).
Figura 2.4
5. Por último, se llevará a cabo un estudio mecanístico riguroso de la
reacción basándonos en los datos experimentales y apoyándonos en estudios
computacionales, lo que nos permitiría dar luz sobre posibles modificaciones
metodológicas, así como su grado de aplicabilidad.
3333
33333333 RRRRRRRReeeeeeeessssssssuuuuuuuullllllllttttttttaaaaaaaaddddddddoooooooossssssss yyyyyyyy ddddddddiiiiiiiissssssssccccccccuuuuuuuussssssssiiiiiiiióóóóóóóónnnnnnnn
1. Estudio de la reacción de cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva.
1.1. Síntesis de precursores.
1.2. Reacción de cicloadición: viabilidad y optimización de condiciones.
2. Naturaleza del dipolarófilo y del dipolo.
2.1. Dipolarófilo. Alcance y limitaciones.
2.2. Iluro de azometino. Alcance y limitaciones.
3. Cicloadición (3+2) organocatalítica one-pot.
4. Manipulación de los grupos funcionales presentes en los cicloaductos.
4.1. Síntesis de heterociclos nitrogenados con cuatro centros estereogénicos en su estructura. Determinación de la configuración absoluta.
Determinación de la configuración absoluta
Manipulación de los grupos alcoxicarbonilo. Síntesis de prolinas polisustituidas
4.2. Síntesis de derivados de 5-formilpirrolidinas polisustituidas mediante manipulación de 5-alquenilpirrolidinas.
5. Aspectos mecanísticos.
110000 Capítulo 3
1. ESTUDIO DE LA REACCIÓN DE CICLOADICIÓN (3+2)
ORGANOCATALÍTICA ENANTIOSELECTIVA
Una vez definidos la hipótesis y el objetivo general, se comenzará con la
descripción y discusión de los resultados más relevantes del presente trabajo de
investigación. De acuerdo con el plan de trabajo descrito en el capítulo anterior, se
empezará optimizando la reacción modelo entre crotonaldehído como aldehído
α,β-insaturado y α-bencilidenaminomalonato de dietilo (1a) con el objetivo de
encontrar las condiciones experimentales que proporcionen los mejores resultados
en cuanto a rendimiento y selectividad se refiere (Esquema 3.1).
Esquema 3.1
1.1. Síntesis de precursores
Previo al estudio de la reacción modelo (Esquema 3.1) se debe tener en
cuenta que esta reacción emplea la imina derivada de benzaldehído y
aminomalonato de dietilo como precursor del iluro de azometino. Considerando
que esta imina no se encuentra disponible comercialmente se procedió, en primer
lugar, a su síntesis a partir de productos comercialmente disponibles.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 110011
En una primera aproximación, se ensayó su formación mediante
condensación de aminomalonato de dietilo, producto disponible en forma de
clorhidrato, y benzaldehído. La adición de trietilamina con el fin de liberar in situ
la amina, y el empleo de Na2SO4 anhidro como agente desecante, permitió obtener
tras tres días de reacción la bencilidenamina 1a como un aceite que no pudo ser
cromatografiado dada su tendencia a hidrolizarse en presencia de gel de sílice
(Esquema 3.2). Sin embargo, experimentos de RMN-1H, nos indicaron que el
bruto aislado presentaba un grado de pureza suficiente para poder ser empleado en
la reacción de cicloadición proyectada sin elaboración adicional. Hay que
mencionar que este compuesto debe almacenarse a una temperatura de -30oC, ya
que, con el tiempo evoluciona hacia el derivado dimérico más estable 2 (Esquema
3.2). La formación e identificación de la imidazolidinona 2, como veremos más
adelante, resulta un modo práctico a la hora de seguir el curso de la reacción
objetivo.
Esquema 3.2
110022 Capítulo 3
Una vía alternativa para la preparación de 1a, consiste en realizar la
reacción de condensación empleando directamente aminomalonato de dietilo
como base libre, para lo cual se procedió, en primer lugar al tratamiento del
clorhidrato con una disolución de NH4OH. Tras extracción y evaporación del
disolvente, la amina libre se hizo reaccionar con benzaldehído en presencia de
Na2SO4 a temperatura ambiente. El derivado 1a se aisló tras filtrado y evaporación
del disolvente. El espectro de RMN-1H del aceite obtenido mostró una menor
proporción de subproductos que en el caso anterior, si bien el rendimiento del
proceso global era claramente inferior (Esquema 3.3).
Esquema 3.3
Teniendo en cuenta los parámetros, rendimiento y pureza, se consideró el
primero de los métodos como más adecuado para la síntesis de la imina 1a.
1.2. Reacción de cicloadición: viabilidad y optimización de condiciones
Una vez se dispuso del precursor necesario para llevar a cabo la reacción de
cicloadición (3+2) proyectada, se procedió al estudio de la misma. La sistemática
seguida fue la siguiente: en primer lugar, sobre el sistema modelo en condiciones
estándar se evaluará la viabilidad de la reacción en lo que se refiere a la capacidad
del aminocatalizador para activar el dipolarófilo, así como la posibilidad de
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 110033
formación del dipolo en el medio de reacción. A continuación, sobre el mismo
sistema modelo se estudiará el efecto que el medio de reacción ejerce en el
rendimiento y selectividad del proceso y, consecuentemente, se optará por el más
adecuado. Finalmente, se procederá a la identificación del organocatalizador más
efectivo así como de las condiciones experimentales más apropiadas para la
reacción modelo.
• Viabilidad de la reacción
En una primera aproximación, se trató la imina 1a con crotonaldehído en
condiciones estándar que incluían DMF como disolvente a temperatura ambiente
empleando L-Prolina 3 como catalizador, una amina secundaria quiral muy
habitual en otros trabajos de organocatálisis además de ser comercialmente
disponible y barata. Tras 72 horas de reacción se observó la desaparición del
producto de partida y la obtención, con elevado rendimiento, de una mezcla de dos
productos diastereoméricos que se identificaron a priori como los cicloaductos 4a
endo y 4a exo en una proporción 77:23 (determinado por análisis de RMN-1H del
crudo de reacción) (Esquema 3.4).
Esquema 3.4
110044 Capítulo 3
Este primer análisis de los productos obtenidos en la reacción nos permitió
establecer que el proceso cursaba con total regioselectividad, proporcionando
únicamente cicloaductos pirrolidínicos 4-formil sustituidos. La asignación
estructural se llevó a cabo por RMN-1H basándonos en los desplazamientos
químicos y el patrón de acoplamiento entre los protones en C-4 y C-5. Por otro
lado, las constantes de acoplamiento son congruentes con una configuración trans
para H3 y H4, lo que indica que la configuración del dipolarófilo se mantiene en el
producto de ciclación, hecho que apunta hacia una naturaleza diastereoespecífica
propia de los procesos de cicloadición pericíclicos. En pasos más avanzados de la
investigación se llevó a cabo una determinación inequívoca de la estructura del
aducto mayoritario como se comentará, pero en este momento esta asignación
provisional fue suficiente para nuestro fin que era estudiar la viabilidad de la
reacción.
El hecho de que la reacción tenga lugar muestra que la hipótesis planteada
con anterioridad era correcta: el protón situado en α al grupo carbonilo de la imina
1a es suficientemente ácido como para que tenga lugar el proceso de prototropía
1,2 postulado, lo que se traduce en la formación in situ del correspondiente dipolo.
Por otro lado, queda pendiente demostrar si el catalizador interviene en la reacción
de cicloadición. Para ello, se llevó a cabo la reacción en las mismas condiciones
pero en esta ocasión en ausencia de L-Prolina, comprobándose en este caso que la
reacción no tenía lugar, ya que tras 72 horas se observó la presencia de la imina de
partida 1a junto con el correspondiente dímero 2, producto de su dimerización.
Por ello, para que la reacción de cicloadición suceda ha sido necesario un proceso
de activación del dipolarófilo via formación reversible de un intermedio tipo ión
iminio con el catalizador.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 110055
Con el objetivo de mejorar la diastereoselectividad de la reacción, ésta se
llevó a cabo a una menor temperatura (-30oC), comprobándose que, si bien el
rendimiento de la misma disminuía ligeramente (pasaba de 83 a 77%), esta forma
de operar influía favorablemente en la diastereoselectividad, observándose en el
espectro del bruto de reacción un único diastereoisómero, pasando a ser la relación
entre ambos endo:exo de >95:<5. Dada la inestabilidad del cicloaducto se
procedió a su reducción con el fin de llevar a cabo su correcta caracterización.
Para ello se trató una disolución de la pirrolidina obtenida en metanol con NaBH4
a 0oC, obteniéndose el correspondiente aminoalcohol 5a tras purificación
mediante cromatografía flash en columna (Esquema 3.5).
Esquema 3.5
La espectroscopía de RMN-1H a través de experimentos n.O.e. realizados
sobre el derivado 5a nos permitió comprobar que el diastereoisómero mayoritario
formado en la reacción era el de configuración relativa endo, y por tanto una
configuración cis entre el sustituyente formilo del dipolarófilo y el sustituyente
fenilo en el 1,3-dipolo (n.O.e. entre H4 y H5). De la misma manera, la presencia de
n.O.e. entre los hidrógenos del grupo metilo en C-3 y H4 es congruente con una
disposición relativa trans de los sustituyentes en C-3 y C-4 del heterociclo. El
110066 Capítulo 3
conjunto de todos estos efectos muestra, asimismo, que la configuración del
aldehído α,β-insaturado de partida se mantiene E (Figura 3.1).
Figura 3.1
La determinación del exceso enantiomérico del aducto 4a endo se realizó
mediante cromatografía de HPLC en fase estacionaria quiral. Para ello se procedió
a preparar el correspondiente estándar racémico empleando DL-Prolina como
catalizador. Los intentos de realizar la medida a partir de la formilpirrolidina 4a
fracasaron al no poder encontrar unas condiciones adecuadas para la separación de
ambos enantiómeros. Por ello, se sometió al racemato a las mismas condiciones de
reducción previamente empleadas. En este caso el par de aminoalcoholes
enantioméricos (±5a) pudieron ser separados empleando una columna
cromatográfica OD con hexano e iso-propanol como disolventes en una
proporción de 95:5 con un flujo de 1mL/min. Al someter a la
hidroximetilenpirrolidina 5a obtenida mediante el empleo de L-Prolina como
organocatalizador al análisis por HPLC en las mismas condiciones, se comprobó
que la reacción había transcurrido con un muy prometedor enantiocontrol ya que
el exceso enantiomérico calculado fue del 70%. Los cromatogramas obtenidos
para la mezcla racémica y el compuesto 5a fueron respectivamente los mostrados
en la Figura 3.2:
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 110077
Auto-ScaledChromatogram
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
Minutes0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 70.00 80.00 90.00
PeakResults
Figura 3.2: Cromatograma de HPLC para ±5a y 5a.
En este punto quedaba pendiente la determinación de la configuración
absoluta del enantiómero mayoritario, la cual se llevó a cabo por correlación
química tal y como se describe en la página 165 de esta memoria.
• Estudio del efecto del disolvente
Una vez constatada la validez de la hipótesis propuesta y teniendo en
cuenta la necesidad de la activación del dipolarófilo via ión iminio, se llevó a cabo
la búsqueda de condiciones experimentales que proporcionaran los mejores
resultados en términos de rendimiento, diastereo- y enantioselectividad. Es bien
conocido que el disolvente puede afectar tanto en la reactividad como en el
estereocontrol de un proceso químico.1 En reacciones con dominio de orbitales
frontera el disolvente puede modificar tanto sus energías como sus coeficientes,
pero además de este efecto estimable, hay otras interacciones adicionales que el
disolvente puede ejercer sobre los reactivos, estados de transición y productos que
hace que los resultados no sean previsibles y que la búsqueda del disolvente
adecuado deba hacerse a través de un estudio experimental. Para ello, partiendo de
110088 Capítulo 3
los resultados obtenidos (Rdto.= 77%, rd: >95:<5, ee: 70%) para la reacción en
DMF a -30oC, se realizaron modificaciones en cuanto al disolvente se refiere
manteniendo el resto de variables constantes (Tabla 3.1).
En este sentido, planeamos llevar a cabo la reacción empleando una batería
de disolventes con distintas características de polaridad, capacidad donante y
aceptora de enlaces de hidrógeno, etc. En la Tabla 3.1 se muestran los disolventes
empleados en orden creciente de constante dieléctrica y los resultados obtenidos
en la reacción modelo.2
1 Cainelli, C.; Galleti, P.; Giacomini, D. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 990. 2 Los datos de las constantes dieléctricas se han obtenido a partir de: http://www2.onu.edu/~b-myers/organic_solvents.html
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 110099
Tabla 3.1: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído. Estudio de disolventes.
Entrada Disolvente Rdto. (%) endo:exoa eeendo
b
1 hexano 42 60:40 54
2 tolueno 45 52:48 41
3 CHCl3 47 77:23 19
4 EtOH 60 77:23 21
5 THF 52 >95:<5 68
6 AcOEt 20 n.d.c n.d.
7 acetona <5 n.d. n.d.
8 CH3NO2 <5 n.d. n.d.
9 DMF 77 >95:<5 70
10 CH3CN 52 44:56 23
11 DMSO 38 79:21 6 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado.
Como se puede observar en la Tabla 3.1, en todos los casos en los que la
reacción tuvo lugar, el rendimiento fue inferior al obtenido con DMF como
disolvente (entrada 9) no apreciándose una correlación directa con la polaridad
(mirar a modo de ejemplo las entradas 1 y 11 de la tabla). Es de notar que cuando
se empleó acetona como disolvente (entrada 7) la reacción no progresó,
111100 Capítulo 3
observándose mediante RMN-1H la formación en el medio de la imidazolidina 2.
La presencia de este producto puede ser indicativa de un consumo del catalizador
por el disolvente. Tampoco se observó la formación del cicloaducto pero sí
evolución hacia subproductos no identificados, cuando fue nitrometano el
disolvente empleado (entrada 8). Se puede postular que, debido a la capacidad del
nitrometano para generar iones nitronato de carácter nucleófilo, éste pueda
interferir en la reacción a través de una adición Michael con el aldehído
α,β-insaturado. En cuanto al estereocontrol del proceso, todos los disolventes
probados, salvo el THF (entrada 5) dieron peores resultados tanto en lo referente a
la diastereoselectividad, como a la enantioselección. En todos los casos se observó
la formación exclusiva de un único regioisómero y la generación preferente del
diastereoisómero endo. En base a estos resultados se optó por utilizar DMF como
disolvente en los ensayos posteriores (Tabla 3.1 , entrada 9)
• Estudio de organocatalizadores
Tomando como referencia los mejores resultados obtenidos en los ensayos
realizados con L-Prolina como catalizador se procedió a la búsqueda de un
catalizador que mejorara la enantioselectividad de la reacción. Se eligieron una
serie de organocatalizadores comerciales que presentaran distintos grupos
funcionales en su estructura. Por un lado se englobaron prolinas con diferente
sustitución en el anillo pirrolidínico (catalizadores 6-10), y por otro, derivados del
prolinol (11-14)3 y los catalizadores de MacMillan 15 y 16 preparados ex profeso
3 a) Nielsen, M.; Worgull, D.; Zweifel, T.; Gschwend, B.; Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Commun. 2011, 47, 632. b) Mielgo, A.; Palomo, C. Chem. Asian J. 2008, 3, 922. c) Palomo, C.; Mielgo, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7876.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 111111
para la reacción de Diels-Alder,4 isoelectrónica con la reacción en estudio, y
empleados con éxito en cicloadiciones (3+2) con nitronas (Figura 3.3).5
Figura 3.3
Pasaremos a comentar los resultados de los ensayos realizados empleando
las prolinas sustituidas (6-10) que se resumen en la Tabla 3.2.
4 a) Austin, J. F.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1172. b) Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243.
5 Jen, W.S. Wiener, J. J. M.¸ MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9874.
111122 Capítulo 3
Tabla 3.2: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído. Empleo de derivados de L-Prolina como catalizadores.
Entrada catalizador Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b
1
77 >95:<5 70
2
51 >95:<5 31
3
60 >95:<5 82
4
44 90:10 84
5
21 n.d.c n.d.
6
<5 n.d. n.d.
a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 111133
Así, la incorporación del grupo hidroxilo en C-4 del esqueleto de prolina
(entradas 2 y 3), supuso un descenso notable del rendimiento de la reacción con
respecto al empleo de L-Prolina 3 (entrada 1), manteniéndose la
diastereoselectividad en valores elevados. La configuración del centro en posición
C-4 del catalizador condujo a un diferente comportamiento en lo que respecta a la
formación enantioselectiva del isómero endo (ee: 82% en entrada 3 vs ee: 31% en
entrada 2) mostrando, si comparamos los resultados con L-Prolina que la
configuración en C-4 ejerce un efecto cooperante en 7 y no cooperante en 6. Con
el fin de estudiar si la presencia del grupo hidroxilo era importante en el
estereocontrol se probó la reacción en presencia del aminocatalizador 8, con la
misma configuración que 7 pero con el grupo hidroxilo enmascarado como grupo
trialquil sililoxilo (entrada 4). Se constató que la presencia de este grupo
voluminoso afectaba negativamente a la reactividad, si bien los resultados
estereoquímicos fueron similares. La presencia de un grupo metilo en C-2 en la
prolina (catalizador 9, entrada 5), redujo drásticamente el rendimiento, debido
posiblemente a la dificultad para formar el ión iminio intermedio por razones
estéricas. Cuando se empleó el ácido indol 2-carboxílico 10 como catalizador
(entrada 6) la reacción no tuvo lugar. En este caso la falta de reactividad puede ser
atribuida al bajo carácter nucleófilo del átomo de nitrógeno por la conjugación del
par de electrones con el anillo aromático que hace de este último
organocatalizador, un promotor mucho menos eficaz.
En la siguiente tabla se comentarán los resultados obtenidos al utilizar el
segundo grupo de catalizadores, de estructura tipo diarilprolinol o derivados, así
como las imidazolidinonas 15 y 16. Como en el caso anterior en la entrada 1 se
111144 Capítulo 3
muestran los datos experimentales obtenidos con el catalizador de referencia
L-Prolina (Tabla 3.3).
Tabla 3.3: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído. Uso de diarilprolinoles, derivados e imidazolidinonas como catalizadores.
Entrada catalizador Rdto. (%) endo:exoa
ee (%)b
1
77 >95:<5 70
2
58 >95:<5 >99
3
56 >95:<5 >99
4
<5 n.d.c n.d.
5
86 60:40 5
6
<5 n.d. n.d.
7
<5 n.d. n.d.
a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 111155
Como se puede ver en la Tabla 3.3, el (S)-α,α-difenilprolinol comercial 11
(entrada 2), dio lugar a la formación del cicloaducto 4a con excelente diastereo- y
enantioselectividad, aunque con un rendimiento moderado. Se preparó y evaluó un
derivado similar, 12, empleado con éxito en otras transformaciones
organocatalíticas y que incorpora un mayor volumen estérico efectivo en el
sustituyente en C-2 del anillo pirrolidínico,6 constatando que en todos los
parámetros estudiados los resultados fueron muy similares (entradas 2 y 3). El
empleo como catalizador del derivado sililado 13 (entrada 4), eficaz en múltiples
casos de reacciones organocatalíticas via ión iminio,3 no mostró ser adecuado en
nuestro caso particular. Con difenilmetilpirrolidina 14 (entrada 5) como
catalizador se observó que la reacción procedía con un excelente rendimiento
aunque con un escaso grado de control estereoquímico, sugiriendo este hecho que
la diferenciación facial del dipolarófilo no se realiza por impedimentos estéricos
exclusivamente. Por último, las imidazolidinonas de MacMillan de primera y
segunda generación, 15 y 16, revelaron ser completamente inactivas en esta
transformación (entradas 6 y 7).
Curiosamente, estando ya publicado este estudio, el grupo de Cordova7
publicó un trabajo en el que empleando (S)-α,α-difenilprolinol sililado 13 como
catalizador, accedían a productos con la misma estructura pirrolidínica a la
descrita por nuestro Grupo de Investigación en una versión tricomponente de la
reacción (Esquema 3.6).
6 Chen, W.; Yuan, X.-H.; Li, R.; Du, W.; Wu, Y.; Ding, L.-S.; Chen, Y.-C. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1818.
7 Ibrahem, I.; Rios, R.; Vesely, J.; Cordova, A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6252.
111166 Capítulo 3
Teniendo en cuenta que a nosotros el catalizador 13 trabajando con DMF
como disolvente no nos había funcionado (entrada 4, Tabla 3.3), aplicamos las
condiciones descritas en el trabajo de Córdova a nuestra reacción de cicloadición.
El rendimiento de la reacción no superó en ningún ensayo el 37% y el ratio de
diastereoisómeros, en el mejor de los casos fue 63:37, por lo que se volvió a
desechar este catalizador para desarrollar la cicloadición en estudio.
Esquema 3.6
Retomando el trabajo de optimización de condiciones, podemos observar
que son dos los catalizadores que mejores resultados proporcionaron, los
catalizadores 11 y 12 (Tabla 3.3, entradas 2 y 3). Si bien los aspectos mecanísticos
de esta reacción serán tratados más a fondo en el apartado 5 del presente capítulo
los resultados estereoquímicos muestran que ambos bloquean con eficacia una de
las caras estereotópicas del dipolarófilo como consecuencia de la presencia del
grupo diarilhidroximetilo, obligando al dipolo a acercarse por la cara Si,Re del
dipolarófilo activado como ión iminio (Figura 3.4). Dados los resultados similares
alcanzados mediante el uso de los catalizadores 11 y 12 y teniendo en cuenta que
este último no se encontraba disponible comercialmente cuando realizamos este
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 111177
trabajo, decidimos continuar el estudio de la reacción empleando
(S)-α,α-difenilprolinol 11 comercial como catalizador.
Figura 3.4
• Optimización de condiciones
A continuación, nos propusimos mejorar el rendimiento de la reacción sin
influir negativamente en el excelente grado de estereocontrol ya alcanzado. Para
ello se diseñó una batería de experimentos en los que además de evaluar la
temperatura de la reacción se estudiaría el efecto que la presencia de diversos
aditivos ejercía en la reacción (Tabla 3.4). Como disolvente se optó por incluir
THF en el estudio por haber aportado unos buenos resultados con el catalizador 3
en los estudios preliminares (ver Tabla 3.1, entrada 5). Como en los casos
anteriores en la entrada 1 se muestran los resultados al llevar a cabo la reacción en
las condiciones que se pretenden mejorar, en este caso, las que derivan del uso del
catalizador 11, trabajando en DMF a -30oC.
111188 Capítulo 3
Tabla 3.4: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído catalizada por 11. Estudio del efecto del disolvente, temperatura y el uso de aditivos.
Entrada Disolvente Ta (oC) Aditivo (equiv.) Rdto.
(%) endo:exo
a ee
(%)b
1 DMF -30 - 56 >95:<5 >99
2 DMF 4 - 67 >95:<5 98
3 THF 4 - 65 >95:<5 98
4 THF 4 PhCO2H (0.2) 55 >95:<5 97
5 THF 4 p-TsOH (0.2) 31 >95:<5 n.d.c
6 THF 4 TFA (0.2) 13 >95:<5 n.d.
7 THF 4 AcOH (0.2) 65 >95:<5 n.d.
8 THF 4 Ph2CHCO2H (0.2) 60 >95:<5 n.d.
9 THF 4 H2O (4) 89 >95:<5 98
10d THF 4 H2O (4) 79 >95:<5 98 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado. d Catalizador= 10%mol.
Con el objeto de aumentar la reactividad, lo primero que se ensayó fue la
realización del experimento a mayor temperatura (4ºC). Este cambio se tradujo en
un aumento apreciable del rendimiento sin apenas variar la diastereo- y
enantioselectividad (entrada 2). Se observó que la reacción transcurría con
similares resultados en THF como disolvente (entrada 3) y teniendo en cuenta que
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 111199
el uso de este disolvente facilita las condiciones experimentales en cuanto a
manejo y tratamiento durante la purificación de los productos, se optó por su
empleo en los ensayos posteriores. A continuación, se evaluó la inclusión de
distintos aditivos/cocatalizadores, y en particular, se estudió el empleo de aditivos
de tipo ácido de Brønsted, dada su conocida capacidad para favorecer la formación
del ión iminio intermedio (entradas 4-8).3a Los ensayos que incluyeron ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético y ácido difenilacético,
contrariamente a lo descrito en la bibliografía, no aumentaron apreciablemente la
reactividad (entradas 4, 7 y 8) o la disminuyeron drásticamente (entradas 5 y 6)
volviendo en estos casos a detectar la presencia de una cantidad significativa de la
imidazolidina 2 formada por dimerización de la imina.
En los dos siguientes experimentos (entradas 9 y 10) se estudió el efecto
del agua en el medio de reacción, ya que hay muchos precedentes bibliográficos
en los que se demuestra que su adición produce una aceleración en ciertas
reacciones organocatalíticas.6,8 En primer lugar, se procedió a llevar a cabo la
reacción en THF como disolvente en presencia de cuatro equivalentes de H2O
(entrada 9), observando que se conseguía un aumento considerable en el
rendimiento manteniendo los valores de diastereo- y enantioselectividad elevados.
Ante estos buenos resultados se decidió llevar a cabo la reacción con una menor
carga de catalizador (entrada 10). Se pudo constatar que menor carga iba
acompañada de un rendimiento inferior. Por ello, se concluye que las mejores
condiciones de reacción, hasta el momento, son las que se muestran en la entrada
9 de la Tabla 3.4.
8 Ruiz, N.; Reyes, E.; Vicario, J. L.; Badía, D.; Carrillo, L.; Uria, U. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9357.
112200 Capítulo 3
Viendo el papel beneficioso ejercido por la presencia de H2O en el medio,
se procedió a cuantificar de forma exacta la cantidad más apropiada a incluir como
aditivo en el medio de reacción, comenzando el trabajo desde el empleo de
condiciones escrupulosamente anhidras (Tabla 3.5, entrada 1).
Tabla 3.5: Cicloadición entre la imina 1a y crotonaldehído catalizada por 11. Estudio del efecto la cantidad de H2O empleada.
Entrada H2O (equiv.) Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b
1 - 65 >95:<5 98
2 0.2 59 >95:<5 98
3 0.4 66 >95:<5 98
4 1 68 >95:<5 98
5 4 89 >95:<5 98
6 8 86 >95:<5 98 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol.
Observando los resultados de la Tabla 3.5 se puede apreciar una tendencia
general según la cual la adición de pequeñas cantidades de H2O (entradas 2-4) no
modificó de manera sustancial los resultados obtenidos en ausencia de H2O
(entrada 1). Este hecho cambió de manera importante cuando se adicionaron
cuatro equivalentes de H2O. La posterior adición de una cantidad superior (entrada
6) no supuso grandes variaciones en los resultados. Como se muestra en la Tabla
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 112211
3.5 la presencia de H2O no afectó a la diastereo- ni enantioselectividad del
proceso, ya que ésta se mantuvo en valores elevados en todos los ensayos
realizados.
Se concluyó por tanto, que las condiciones óptimas para llevar a cabo la
reacción de cicloadición (3+2) organocatalítica asimétrica entre el iluro de
azometino derivado de la imina 1a y crotonaldehído, incluían el empleo de
(S)-α,α-difenilprolinol 11 en una cantidad del 20% como catalizador, THF como
disolvente, H2O como aditivo (cuatro equivalentes) y trabajando a 4oC (Esquema
3.7).
Esquema 3.7
112222 Capítulo 3
2. NATURALEZA DEL DIPOLARÓFILO Y DEL DIPOLO
Tras llevar a cabo el trabajo de optimización de condiciones sobre la
reacción modelo y una vez encontrado el catalizador más eficaz y las condiciones
más adecuadas, se procedió a estudiar el alcance de la metodología desarrollada
con respecto a la naturaleza tanto del dipolo como del dipolarófilo empleado.
2.1. Dipolarófilo. Alcance y limitaciones
Concretamente, se procedió a investigar el grado de aplicabilidad de la
reacción con respecto a los requisitos que debe cumplir el aldehído α,β-insaturado
para poder ser activo como dipolarófilo en esta reacción. En primer lugar, se
evaluó el comportamiento de aldehídos monosustituidos en posición β con
distintos requerimientos estéricos y electrónicos con el fin de evaluar
fundamentalmente estos parámetros en el proceso de cicloadición. Se decidió
estudiar, asimismo, el empleo de aldehídos disustituidos en posiciones α,β; α,α y
β,β. Estos dipolarófilos permiten determinar no sólo los requerimientos
estereoelectrónicos en la reacción de cicloadición en sí misma, sino que además, al
congestionar al grupo formilo permiten evaluar su papel en la reacción
organocatalítica. Es de notar que si la reacción es viable al uso de aldehídos
disustituidos como dipolarófilos, ésta adquiere un valor añadido ya que permitiría
la construcción, de centros cuaternarios en C-3 o C-4. Por último, resulta
interesante evaluar la extensión de la metodología a la síntesis de
dihidropirrolidinas, por lo que se examinará el empleo de inales como
dipolarófilos.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 112233
• Empleo de enales monosustituidos en posición β
Se comenzó estudiando el alcance de la reacción en lo que se refiere al
empleo de aldehídos α,β-insaturados con distinto patrón de sustitución en β como
dipolarófilos en la reacción de cicloadición (3+2), empleando las condiciones
previamente optimizadas para crotonaldehído (Tabla 3.6).
Tabla 3.6: Cicloadición entre la imina 1a y varios dipolarófilos con patrón de sustitución variable en β catalizada por 11.
Entrada Producto R Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b
1 4a Me 89 >95:<5 98
2 4b Et 91 >95:<5 97
3 4c nPr 87 >95:<5 97
4 4d nBu 88 >95:<5 99
5 4e iPr 85 >95:<5 95
6 4f (E)-CH3-CH=CH 40 >95:<5 n.d.c
7 4g Ph 82 >95:<5 >99
8 4h p-NO2Ph 80 >95:<5 94
9 4i p-MeOPh 91 92:8 >99
10 4j 2-furilo 90 >95:<5 99 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol.
c No determinado.
112244 Capítulo 3
Tal y como puede observarse en la Tabla 3.6, la reacción cursó con alto
rendimiento para todos los aldehídos α,β-insaturados alifáticos ensayados
manteniéndose, además, un excelente nivel de diastereo- y enantioselectividad
(entradas 1-5), por lo que se puede deducir que el aumento en el volumen de los
sustituyentes en esta posición no influye en los parámetros en estudio. El empleo
de un enal con conjugación extendida condujo a un drástico descenso en el
rendimiento de la reacción aunque se mantuvo el grado de estereocontrol (entrada
6). Cuando el sustituyente introducido en la posición β del aldehído
α,β-insaturado era un grupo arilo (entradas 7-10), el rendimiento se mantuvo
igualmente elevado, tanto con sustituyentes aromáticos ricos como pobres en
electrones (entradas 8 y 9). En todos estos casos la reacción transcurrió con total
estereocontrol.
Para la correcta caracterización de los cicloaductos 4, dada su inestabilidad
ya comentada, fue necesario proceder a su reducción siguiendo las condiciones
mostradas en el Esquema 3.8 (ver parte experimental).
Esquema 3.8
La determinación de los excesos enantioméricos de los cicloaductos endo
4b-j se llevó a cabo sobre los alcoholes correspondientes mediante HPLC en fase
estacionaria quiral, lo que implicó la preparación de los correspondientes
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 112255
estándares rac-5b-j mediante reacción de cicloadición (3+2) empleando
DL-Prolina como catalizador seguido de la correspondiente reducción.
• Empleo de enales disustituidos
En primer lugar se procedió al estudio del alcance de la reacción con
respecto al empleo de aldehídos α,β-insaturados disustituidos en posición β como
dipolarófilos. Los aldehídos seleccionados se muestran en la Figura 3.5 y, si bien,
los compuestos 17 y 18 son compuestos comerciales, los aldehídos 19 y 20 fueron
preparados siguiendo un procedimiento bibliográfico.9 Estos enales presentan
sustituyentes de diferente volumen estérico y demanda electrónica por lo que
pueden influir no sólo en un eficaz solapamiento orbitálico durante el proceso de
cicloadición, sino que además pueden hacerlo en la formación del ión iminio
intermedio. Se puede apreciar que los aldehídos 18-20 darían lugar a la formación
de una pirrolidina con un estereocentro cuaternario en posición C-3, como
consecuencia de los dos sustituyentes diferentes presentes en la posición β del
aldehído precursor.
Figura 3.5
9 a) Miller, D. J.; Yu, F.; Young, N. J.; Allemann, R. K. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3287. b) Nicolau, K. C.; Nantermet, P. G.; Ueno, H.; Guy, R. K.; Couladouros, E. A.; Sorensen, E. J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624.
112266 Capítulo 3
En una primera aproximación se llevó a cabo la cicloadición entre el
aldehído comercial 17 y la imina 1a empleando las condiciones de reacción
optimizadas para la reacción modelo (Esquema 3.9). En este caso, sólo fue posible
aislar el producto de cicloadición con un rendimiento del 38% y un ee del 62%,
valores muy bajos si se comparan con los obtenidos al emplear crotonaldehído. Se
intentó mejorar este resultado empleando DMF como disolvente, pero en este caso
la reacción ni siquiera tuvo lugar. Por otra parte, los experimentos realizados
variando el organocatalizador (se ensayaron los catalizadores 13, 14 y el derivado
sililado del catalizador 13) tampoco proporcionaron mejores resultados.
Esquema 3.9
Los resultados obtenidos al emplear los aldehídos β,β-disustituidos 18-20
fueron todavía más negativos ya que con ninguno de ellos la cicloadición tuvo
lugar. El hecho de que la reacción sólo ocurra con dipolarófilos monosustituidos
en posición β y que no progrese cuando éstos están disustituidos,
independientemente del carácter electrónico del mismo, es un claro indicador de
que el factor determinante para que la reacción tenga lugar o no se debe a razones
de tipo estérico que o bien dificultan la formación del ión iminio intermedio o que,
en un estadío más avanzado del proceso, impidan la aproximación del dipolo al
dipolarófilo activado. Esta hipótesis se ve corroborada con la falta de reactividad
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 112277
observada al usar los aldehídos α,β-disustituidos 21 y 22, aún cuando la reacción
se probó en distintas condiciones e incluso a temperaturas superiores a las
optimizadas (Figura 3.6).
Figura 3.6
• Empleo de inales como dipolarófilos
El uso de inales como sustratos en reacciones organocatalíticas mediante
activación via iones iminio, está muy poco documentada en la bibliografía,
limitándose a unos pocos ejemplos de reacciones de adición conjugada,10 o de
cicloadiciones Diels-Alder.11 En nuestro caso, el uso de inales como dipolarófilos
nos permitiría acceder a la estructura de dihidropirrolidina de forma directa, en un
proceso sin precedentes en la bibliografía.12
Comenzamos el estudio evaluando la viabilidad de la reacción de
cicloadición entre la imina 1a y 3-fenil-2-propinal 23 comercial bajo las
condiciones previamente optimizadas. Lamentablemente, tampoco en este caso
10 Aleman, J.; Núñez, A.; Marzo, L.; Marcos, V.; Alvarado, C.; García Ruano, J. L. Chem. Eur. J. 2010, 16, 9453.
11 Jones, S. B.; Simmons, B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13606. 12 Un ejemplo para acceder a este tipo de estructuras de manera indirecta mediante el uso de acrilato de sulfonilo como dipolarófilo: López-Pérez, A.; Adrio, J.; Carretero, J. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 340.
112288 Capítulo 3
pudo conseguirse el producto derivado de la cicloadición. Se realizaron numerosos
ensayos, con modificaciones en el disolvente, la temperatura, catalizador
empleado, inclusión de aditivos o tiempos de reacción, sin proporcionar los
resultados deseados. Sin embargo, sí pudieron ser aislados e identificados los
productos 24 y 25 cuando se utilizó la imina 1g trabajando a -30oC, en DMF como
disolvente y empleando difenilprolinol sililado 13 como catalizador y ácido
benzoico como aditivo (Esquema 3.10). Dada la inestabilidad mostrada por 25, su
caracterización requirió su transformación a la hidrazona 26.
H
O
Ph
N CO2Et
CO2Et+
NH
OH
CO2Et
CO2Et
Ph
N
Ph OTMSPh
24
H
O Ph
CO2Et
NH2
CO2Et
+
25
Rdto.= 8%
Rdto.= 42%
NH OTMS
Ph
Ph
13 (20%mol)
F
F
PhCO2H (20%mol),
DMF, -30oC
1g
23
N
Ph
CO2Et
NH2
CO2EtNTs
H
26
Ts
HN
NH2
tolueno, t.a.
Rdto.= 30%
Esquema 3.10
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 112299
Una racionalización que justifique la formación de estos productos puede
darnos una idea de la causa de esta falta de reactividad. Así, la formación del
producto 24 es compatible con un consumo no productivo del catalizador que
ataca al 3-fenil-2-propinal 23 dando lugar a un aleno nucleófilo intermedio, que se
adiciona, via reacción de Mannich, a 1g proporcionando un β-aminoaldehído
intermedio cuya evolución mediante reacción aldólica intramolecular proporciona
el derivado pirrolidínico 24 (Esquema 3.11).
Esquema 3.11
Por otra parte, la formación de 25 implica una adición 1,4 de la imina al
inal 23. Esta adición puede ser a través de la activación del aldehído mediante la
formación del ión iminio correspondiente por condensación con la amina
113300 Capítulo 3
secundaria empleada como catalizador (Esquema 3.12, Ruta B) o bien realizarse
sin previa activación (Esquema 3.12, Ruta A).
H
O Ph
CO2EtNH2
CO2Et
H
O
Ph
N CO2Et
CO2Et+
NH OTMS
Ph
Ph
F
NOTMS
Ph
Ph
Ph
N CO2Et
CO2Et
F
H
N
CO2Et
Ph
N
CO2Et
F
1g
25
hidrólisis
reacción deMichael+hidrólisis
Ruta A
Ruta B
23
reacción deMichael
13
Esquema 3.12
Por tanto, la formación de 24 y 25 es indicativo del elevado carácter
electrófilo del carbono en posición β del inal 23 que da procesos no deseables de
adición conjugada con nucleófilos existentes en el medio, como por ejemplo con
el catalizador, para formar la pirrolidina 24 o con la imina 1g para derivar hacia la
formación del producto 25. Por tanto, no ha sido posible llevar a cabo la reacción
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 113311
de cicloadición (3+2) con inales como dipolarófilos bajo catálisis via ión iminio
debido a las reacciones competitivas que tienen lugar.
De manera general podemos concluir que el estudio de la variación del
dipolarófilo empleado nos ha mostrado que la metodología desarrollada es
tolerante en cuanto al empleo de aldehídos α,β-insaturados como dipolarófilos,
con una variedad de patrones de sustitución en β, admitiendo tanto sustituyentes
alquílicos como arílicos, en este último caso con la posibilidad de poseer
sustituyentes dadores o aceptores en su estructura, rindiendo los correspondientes
cicloaductos, con diastereo- y enantioselectividades excelentes de manera
totalmente regioselectiva y con rendimientos muy buenos. La introducción de un
segundo sustituyente en β o en α, no resultó posible para la obtención de los
cicloaductos buscados. Por otro lado, el uso de inales como dipolarófilos demostró
que éstos no resultaban eficaces en esta transformación ya que participaban en
reacciones paralelas indeseadas.
2.2. Iluro de azometino. Alcance y limitaciones
Con el fin de determinar los requerimientos que debe presentar la imina
precursora del iluro de azometino para participar en la cicloadición (3+2)
organocatalítica enantioselectiva desarrollada, se procedió a realizar los
experimentos pertinentes de acuerdo con el plan de trabajo diseñado. Se comenzó
el estudio analizando la influencia que el sustituyente R1 en el carbono
azometínico de la imina ejerce tanto en la reactividad como en el estereocontrol
del proceso y, para ello se preparó una serie de iminas derivadas de
aminomalonato de dietilo y diferentes aldehídos (Figura 3.7.a). A continuación se
113322 Capítulo 3
estudiaron los requerimientos estructurales a cumplir con respecto a la sustitución
en el carbono alifático en α al átomo de nitrógeno. En este contexto, en primer
lugar, se emplearon grupos electroatractores de distinta naturaleza (Figura 3.7.b),
donde, al generarse un centro estereogénico en la posición C-2 del cicloaducto
pirrolidínico, se deben considerar los aspectos relacionados con la formación
diastereoselectiva del mismo. Una hipótesis ya confirmada es la necesidad de que
el derivado azometínico deba presentar una acidez suficiente para generar in situ
el dipolo mediante prototropía 1,2. Por ello, se probó la viabilidad de la reacción
empleando como precursores iminas con diferente acidez o un único grupo
electroatractor (Figura 3.7.c).
Figura 3.7
• Influencia del sustituyente del carbono azometínico
Comenzando por el estudio centrado en la influencia que el sustituyente R1
situado en el carbono azometínico de la imina precursora del dipolo tiene en la
reacción, en primer lugar se prepararon una variedad de iminas con distintos
patrones de sustitución (1b-k) derivadas de aminomalonato de dietilo (Tabla 3.7),
siguiendo el método empleado para la síntesis del α-bencilidenaminomalonato de
dietilo (1a) (Esquema 3.2). La serie preparada engloba las bases de Schiff 1b-i
derivadas de aldehídos aromáticos de naturaleza electrónica diferente
(entradas 1-9), y las iminas 1j y 1k que incorporan en su estructura una cadena
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 113333
alquílica α,β-insaturada (entrada 10) y una saturada (entrada 11) (ver Tabla 3.7).
Todos estos derivados fueron aislados e identificados por RMN-1H a excepción de
1k que debido a ser una imina enolizable mostró una alta tendencia a
descomponerse por lo que tuvo que ser empleada inmediatamente tras su
preparación.
Tabla 3.7: Preparación de iminas precursoras.
Entrada R Producto Rdto. (%)a
1 Ph 1a 97
2 o-tolilo 1b 85
3 p-MeOPh 1c 92
4 o-MeOPh 1d 95
5 (3,4-OCH2O)Ph 1e 89
6 3,5-(MeO)2Ph 1f 87
7 p-FPh 1g 90
8 o-FPh 1h 89
9 2-furilo 1i 95
10 (E)-CH3CH=CH 1j 87
11 CH3CH2CH2 1k n.d.b a Rendimiento del producto crudo sin purificar. b No determinado.
La validez de estas iminas como fuente de iluros de azometino y por ende
su aplicación en la reacción de cicloadición (3+2) en estudio, se evaluó empleando
crotonaldehído como dipolarófilo y utilizando las condiciones previamente
113344 Capítulo 3
optimizadas para la imina 1a como fuente del dipolo, es decir, THF como
disolvente de reacción, (S)-α,α-difenilprolinol como catalizador, 4oC de
temperatura y en presencia de cuatro equivalentes de H2O. En la Tabla 3.8 se
muestran los resultados alcanzados. Como referencia, en la entrada 1 de la tabla se
muestran los datos aportados por la reacción modelo.
Tabla 3.8: Influencia de la sustitución del carbono azometínico.
Entrada Producto R Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b
1 4a Ph 89 >95:<5 98
2 4l o-tolilo 91 >95:<5 99
3 4m p-MeOPh 88 93:7 85
4 4n o-MeOPh 86 91:9 93
5 4o (3,4-OCH2O)Ph 93 >95:<5 >99
6 4p 3,5-(MeO)2Ph 91 >95:<5 94
7 4q p-FPh 74 >95:<5 99
8 4r o-FPh 72 >95:<5 93
9 4s 2-furilo 84 >95:<5 98
10 4t (E)-CH3-CH=CH 57 91:9 97
11 4u CH3CH2CH2 <5 n.d.c n.d. a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c No determinado.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 113355
Tal y como se observa en la Tabla 3.8, los rendimientos obtenidos en los
ensayos con todas las iminas derivadas de aldehídos aromáticos 1a-k, fueron
significativamente elevados (entradas 2-9), aunque hay que destacar que aquellas
iminas que poseen grupos dadores en el anillo aromático (entradas 2-6) o un
heterociclo rico en electrones (entrada 9) proporcionaron rendimientos
ligeramente superiores debido, posiblemente, a la capacidad de este tipo de
sustituyentes para estabilizar la carga positiva localizada sobre el carbono
bencílico en el 1,3-dipolo formado tras el proceso de prototropía. En todos los
casos la diastereo- y enantioselectividad fue excelente. Peor comportamiento
mostraron las iminas 1j y 1k. Así, si bien 1j mostró su capacidad para participar
en la reacción, el rendimiento con que se aisló 4t fue significativamente menor a
pesar de que el estereocontrol fue excelente (entrada 10). El descenso en el
rendimiento de la reacción, cuando se empleaba como fuente de dipolo la imina
1j, ya había sido descrito por otros autores en reacciones de cicloadición (3+2)
catalizadas por metales13 y puede ser achacado a la dispersión de la carga positiva
del dipolo en el sistema conjugado. Aún así, es de notar el interés que aporta la
pirrolidina 5-alquenil sustituida 4t ya que la manipulación del sustituyente vinílico
en C-5 puede hacer de ella un precursor adecuado para productos de elevado
interés (ver apartado 4.2 de este capítulo). Finalmente, la única limitación
encontrada se observó al emplear la imina alquil sustituida 1k (entrada 11)
enolizable, lo que puede ser debido a que su inestabilidad la hace inadecuada para
la formación del dipolo.14
13 Groundwater, P. W.; Sharif, T.; Arany, A.; Hibbs, D. E.; Hursthouse, M. B.; Garnett, I.; Nyerges, M. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1998, 2837.
14 El primer ejemplo de cicloadición (3+2) asimétrica empleando iminas alifáticas data del presente año: Yamashita, Y.; Imaizumi, T.; Kobayashi, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4893.
113366 Capítulo 3
Operando de la forma habitual, la caracterización de los productos de
cicloadición 4l-u se realizó sobre los alcoholes correspondientes 5l-u (Esquema
3.13). La determinación del exceso enantiomérico de éstos se efectuó mediante
análisis por HPLC en fase estacionaria quiral para lo que previamente se
prepararon los correspondientes estándares racémicos mediante el proceso
habitual.
Esquema 3.13
En conclusión, la metodología puesta a punto es compatible con el empleo
de iminas aromáticas y de conjugación extendida derivadas de aminomalonato de
dietilo como fuente del dipolo. La única limitación encontrada se centra en la
imposibilidad de emplear iminas enolizables derivadas de aldehídos alifáticos
como fuente del 1,3-dipolo.
• Influencia del sustituyente en el nitrógeno imínico
Una hipótesis sobre la que se apoyaba este trabajo es que el protón en el
carbono alifático en α al átomo de nitrógeno, debe presentar una acidez suficiente
como para generar in situ el dipolo mediante un proceso de prototropía 1,2 rápido
y espontáneo. En base a ello se han empleado hasta ahora iminas derivadas de
diferentes aldehídos y aminomalonato de dietilo. En esta parte del trabajo nos
proponemos trabajar en dos vertientes, por una parte estimar el carácter ácido que
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 113377
debe tener la imina para ser eficaz en la generación del dipolo utilizando para ello
iminas con menor carácter ácido en esta posición y por otra ver la influencia que
ejercen en la reacción grupos electroatractores diferentes al etoxicarbonilo
manteniendo una elevada acidez en la imina precursora.
Comenzando por este último punto, se comenzó estudiando la influencia del
sustituyente alcoxilo presente en los α-iminomalonatos empleados para sintetizar
la imina precursora del correspondiente dipolo. Para ello, tomando como imina
precursora aquella derivada de aminomalonato de dimetilo (27) se llevó a cabo la
reacción de cicloadición empleando las condiciones óptimas con una serie de
aldehídos α,β-insaturados alifáticos lineales y ramificados así como aldehídos
aromáticos α,β-insaturados (Tabla 3.9).
Tabla 3.9: Empleo de la imina 27 derivada de aminomalonato de dimetilo.
Entrada Producto R Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b
1 28a Me 79 >95:<5 99
2 28b Et 62 >95:<5 97
3 28c iPr 50 >95:<5 96
4 28d Ph 47 >95:<5 96
5 28e 2-furilo 50 >95:<5 92 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir de los correspondientes alcoholes.
113388 Capítulo 3
Los resultados recogidos en la Tabla 3.9 muestran en general, un descenso
del rendimiento de la reacción con respecto al obtenido al usar α-iminomalonatos
de dietilo (ver Tabla 3.6), aunque el cambio realizado no parece influir en la
diastereo- y enantioselección ya que los valores obtenidos para el ratio endo:exo y
exceso enantiomérico del diastereoisómero de configuración endo son
prácticamente igual de elevados.
El siguiente paso fue estudiar, fundamentalmente desde un punto de vista
estereoquímico, el empleo de iminas de acidez elevada como precursoras de los
correspondientes iluros de azometino pero con dos grupos activantes diferentes. El
empleo de estos sustratos daría lugar a la formación de un centro estereogénico
adicional en C-2 del cicloaducto y por tanto su configuración debe ser controlada.
La bibliografía indica que la configuración relativa 2,5 de los productos
obtenidos en las reacciones de cicloadición (3+2) empleando iluros de azometino
como 1,3-dipolos, dependen exclusivamente de la geometría del 1,3-dipolo.15 Así,
la formación de pirrolidinas 2,5-cis-disustituidas es concomitante al empleo de
dipolos con las geometrías denominadas W o U, mientras que las pirrolidinas
2,5-trans-disustituidas se forman a partir de dos iluros posibles tipo S (Figura 3.8).
Ahora bien, esto no siempre es así ya que incluso cuando se parte de iluros de
geometría bien determinada, pueden aparecer mezclas de estereoisómeros como
consecuencia de isomerizaciones en el medio de reacción.15
15 a) Pandey, G.; Banerjee, P.; Gadre, S. R. Chem. Rev. 2006, 106, 4484. b) Coldham, I.; Hufton, R. Chem. Rev. 2005, 105, 2765.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 113399
Figura 3.8
De todas formas, teniendo en cuenta estos aspectos referentes a la
influencia de la geometría de dipolo en la diastereoselectividad del proceso, se
decidió emplear iluros en los que la geometría estuviera bien definida. En este
sentido, el empleo de iminas en las que sólo uno de los grupos electroatractores
fuera capaz de actuar como aceptor de un enlace de hidrógeno, fijaría la geometría
del iluro además de la disposición espacial de ambos sustituyentes (Esquema
3.14). Por ello, se eligió como precursor adecuado el derivado de
aminocianoacetato de etilo suponiendo que el dipolo adquiriría una geometría W
como consecuencia de la formación del enlace de hidrógeno intramolecular
postulado entre el oxígeno carbonílico del grupo etoxicarbonilo y el grupo NH, lo
que daría lugar a la formación del cicloaducto pirrolidínico en el que, el grupo en
C-5 presentaría una configuración relativa cis con respecto al sustituyente
etoxicarbonilo y, por tanto, trans al ciano (Esquema 3.14).
114400 Capítulo 3
Esquema 3.14
Por tanto, se procedió a preparar la imina 30a necesaria para llevar a cabo
la reacción, para lo que previamente era necesario disponer de la correspondiente
amina primaria precursora, el aminocianoacetato de etilo (Esquema 3.15). Ésta se
preparó partiendo de la oxima de cianoglioxilato de etilo 33 mediante un proceso
bibliográfico16 consistente en una reducción con hidrotiosulfito sódico. El lavado
de la fase orgánica y su posterior concentración proporcionaron un residuo que fue
tratado con ácido p-toluensulfónico para provocar la precipitación del
correspondiente tosilato 34 lo que permitió su aislamiento y purificación
(Esquema 3.15). La amina liberada obtenida tras neutralización de la sal, se
disolvió en Et2O y reaccionó con benzaldehído a 0oC rindiendo la imina deseada
30a como un aceite que también presentaba tendencia a la descomposición por lo
que fue almacenada a -30oC durante un periodo máximo de 2-3 semanas (Esquema
3.15.Ruta A).
16 Heitsch, H.; Wagner, A.; Yaday-Bhatnagar, N.; Griffoul-Marteau, C. Synthesis 1996, 11, 1325.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 114411
Esquema 3.15
Dado el bajo rendimiento alcanzado se modificó el procedimiento
bibliográfico fundamentalmente en lo referente al aislamiento del tosilato 34. El
bajo rendimiento global se atribuía a la pérdida de producto en la fase de
neutralización de la sal de amonio 34, debido al carácter anfótero del
aminocianoacetato de etilo resultante, por ello, se eliminó su aislamiento por
precipitación via formación de tosilato de amonio, purificando la amina 35
directamente mediante cromatografía flash en columna (Esquema 3.15.Ruta B). La
posterior reacción de condensación con PhCHO y Na2SO4 anhidro como agente
desecante proporcionó la imina 30a con un rendimiento muy superior al obtenido
anteriormente.
Con la imina preparada se procedió a estudiar la reacción de cicloadición
modelo empleando crotonaldehído como dipolarófilo y bajo las condiciones de
reacción optimizadas con anterioridad (Esquema 3.16). Se puede observar que en
114422 Capítulo 3
este caso fue posible la obtención del cicloaducto con un valor de rendimiento del
78% y excelente diastereo- y enantioselectividad, si bien para ello fue necesario
incorporar 30a en exceso (4 equivalentes).17 Otras condiciones ensayadas
variando el disolvente, temperatura e incluso la inclusión de diversos aditivos no
ofrecieron mejores resultados.
Esquema 3.16
La asignación de la estereoquímica relativa del compuesto 31a (Figura 3.9)
se realizó mediante un experimento n.O.e. Se observó que existía un n.O.e.
significativo entre los hidrógenos H4 y H5, y no existía el mismo efecto entre los
protones H5 y el hidrógeno perteneciente al grupo formilo, lo que indica una
configuración relativa cis entre H4 y H5. De la misma manera, la presencia de
n.O.e. entre los hidrógenos del grupo metilo en C-3 y H4 implica que en este caso
los grupos CHO y CH3, cuyos hidrógenos no presentan n.O.e., se situarían en
disposición relativa trans, manteniendo así la disposición de los sustituyentes en el
aldehído α,β-insaturado de configuración E de partida. Por último, la existencia de
n.O.e. entre H3 y los protones metilénicos correspondientes al grupo
etoxicarbonilo, aunque débil nos parecía indicar que ambos grupos se encontraban
en disposición relativa cis. Todos estos datos son concordantes con una
17 Para el empleo de 1.3 equivalentes de imina 30a, el rendimiento fue del 61%.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 114433
disposición relativa cis de los grupos fenilo y etoxicarbonilo, lo que corrobora
nuestra hipótesis inicial relativa a la formación de un iluro de geometría W, debido
a la participación selectiva del grupo etoxicarbonilo en un enlace de hidrógeno
intramolecular (Figura 3.9).
Figura 3.9
Ahora bien, la configuración relativa de todos los centros estereogénicos se
realizó sin ambigüedad a partir del compuesto 31a racémico del que pudieron
conseguirse monocristales aptos para la determinación de su estructura mediante
difracción de rayos X (Figura 3.10). El cristal obtenido se clasifica dentro del
sistema cristalino monoclínico, y su grupo espacial P21/c, pudo determinarse de
manera inequívoca a partir de las extinciones sistemáticas dando lugar, por tanto, a
una estructura cristalina centrosimétrica en la que ambos enantiómeros estaban
presentes. Este análisis permitió corroborar la estructura molecular propuesta, ya
que se pudo observar que los sustituyentes etoxicarbonilo, formilo y fenilo de los
carbonos C-2, C-4 y C-5 se orientaban hacia la misma cara del anillo heterocíclico,
mientras que los grupos ciano y metilo en C-2 y C-3 se orientaban hacia la opuesta
(Figura 3.10, Figura 3.11).
114444 Capítulo 3
Figura 3.10: Diagrama ORTEP con los elipsoides térmicos al 50% de probabilidad.
Figura 3.11: Vistas de la estructura cristalina de rac-31a a lo largo de los ejes cristalográficos.
En vista a los buenos resultados obtenidos se evalúo el alcance y las
limitaciones de esta reacción con respecto tanto al sustituyente del carbono
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 114455
azometínico de la imina precursora del dipolo, preparando para ello la serie de
iminas 30a-e según el procedimiento experimental empleado para la síntesis de la
imina 30a. Asimismo, se estudiará el alcance de la reacción frente al empleo de
aldehídos α,β-insaturados con sustituyentes en β-sustituidos como dipolarófilos
(Tabla 3.10).
Tabla 3.10: Cicloadición (3+2) entre varias iminas 30 y varios aldehídos α,β-insaturados.
Entrada Producto R1 R2 Rdto.
(%)a
2,5-syn:2,5-anti
a endo:exo
c ee
(%)b
1 31a Ph Me 78 >95:<5 >95:<5 99
2 31b Ph Et 77 >95:<5 >95:<5 97
3 31c Ph iPr 74 >95:<5 >95:<5 >99
4 31d Ph Ph 76 >95:<5 >95:<5 98
5 31e Ph 2-furilo 78 >95:<5 >95:<5 91
6 31f Ph p-MeOPh 43 >95:<5 >95:<5 83
7 31g o-tolilo Me 79 >95:<5 >95:<5 98
8 31h p-MeOPh Me 80 >95:<5 >95:<5 90
9 31i 3,5-(MeO)2Ph Me 75 >95:<5 >95:<5 92
10 31j (3,4-OCH2O)Ph Me 51 >95:<5 >95:<5 >99 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir de los correspondientes alcoholes.
114466 Capítulo 3
Es de destacar que en todos los casos estudiados los aductos 31 fueron
obtenidos con rendimientos de moderados a buenos y excelente endo-selectividad,
presentando una configuración 2,5-cis entre los grupos etoxicarbonilo y R1 al igual
que en el sustituyente modelo. Por tanto podemos afirmar que el sustituyente R1
no interfiere en la estabilización de la geometría del iluro de azometino a través de
la formación del puente de hidrógeno intramolecular, origen de la
diastereoselectividad 2,5. Además, puede observarse que los compuestos
obtenidos fueron altamente enantiopuros. Al igual que en los casos anteriores,
para una mejor caracterización de los cicloaductos, fue necesaria la reducción de
los mismos mediante el empleo de NaBH4 como agente reductor
Tal como se puede apreciar en la Tabla 3.10, esta reacción de cicloadición
también tolera la introducción de sustituyentes de distinta naturaleza en el
dipolarófilo. Para el caso de los aldehídos α,β-insaturados alifáticos, tanto los que
incorporan sustituyentes lineales en la posición β (entradas 1-2), como los
ramificados (entrada 3), así como los enales aromáticos (entradas 4-6)
proporcionaron buenos resultados en el proceso de cicloadición. Por otro lado,
para aquellos casos en los que el dipolarófilo empleado era crotonaldehído, y se
realizaron modificaciones en el iluro empleado, utilizando en todos los casos
iminas 30 derivadas de aldehídos aromáticos, se observa una tendencia general a
los buenos rendimientos y excelentes diastereo- y enantioselectividades
independientemente de la posición del sustituyente introducido en el anillo
aromático (entradas 7-10).
Estos resultados nos llevaron a concluir que el empleo de las iminas 30
como precursoras de los correspondientes dipolos ofrece la posibilidad de
sintetizar una variedad de pirrolidinas polisustituidas con cuatro centros
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 114477
estereogénicos, uno de los cuales es cuaternario, con rendimientos de buenos a
moderados, como únicos diastereoisómeros y elevada pureza óptica, mediante el
empleo de las condiciones óptimas de cicloadición (3+2) desarrolladas con
anterioridad.
A continuación pasaremos a comentar los resultados obtenidos en el
estudio sobre la necesidad de incorporar dos grupos activantes en la estructura de
la imina precursora del 1,3-dipolo y su influencia en el proceso de prototropía.
Para ello sintetizamos las iminas 36 y 37 con una acidez menor que las utilizadas
hasta ese momento (Figura 3.12).18
Figura 3.12
Para la preparación de 36 y 37, se operó de la manera habitual, es decir, se
trató una suspensión del hidrocloruro correspondiente en CH2Cl2 con Et3N y
PhCHO en presencia de Na2SO4 como agente desecante, seguido de filtración,
lavado con H2O y eliminación del disolvente (Esquema 3.17). Tal y como se
puede observar, las iminas 36 y 37 se obtuvieron con buenos resultados.
18 El valor de pKa de 37 aparece descrito en la bibliografía, pKa=19.5: a) Zhang, X. M.; Bordwell, F. G.; Van Der Puy, M.; Fried, H. E. J. Org.Chem. 1993, 58, 3060. b) O'Donnell, M. J.; Bennett, W. D.; Bruder, W. A.; Jacobsen, W. N.; Knuth, K.; LeClef, B.; Polt, R. L.; Bordwell, F. G.; Mrozack, S. R.; Cripe, T. A. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8520. Para el caso del compuesto 36, no nos ha sido posible localizar el valor exacto del mismo, sin embargo consideramos que es ligeramente inferior al de 37 como consecuencia de la sustitución del grupo H por un grupo Ph.
114488 Capítulo 3
Esquema 3.17
Una vez preparadas estos hipotéticos precursores del dipolo, se comenzó a
estudiar la correspondiente reacción de cicloadición con crotonaldehído como
dipolarófilo empleando las condiciones de reacción previamente optimizadas y
observando que la reacción no tenía lugar en ninguno de los casos. Tampoco se
observó reacción cuando se prolongó el tiempo de reacción, se emplearon
diferentes disolventes o catalizadores o se aumentó la temperatura.
Estos resultados, junto con los positivos derivados de la reacción con las
iminas 1, 27 y 30, cuyos pKa aproximados se encuentran en torno a 12, nos
confirman nuestra hipótesis de partida ya que muestran inequívocamente que la
acidez del protón en α al grupo activante de las iminas precursoras del 1,3-dipolo,
es un factor clave en la formación del iluro de azometino en el medio de reacción
mediante el proceso de prototropía 1,2 propuesto. Los datos obtenidos nos llevan a
concluir, por tanto, que la presencia de dos grupos activantes en la imina
precursora del correspondiente 1,3-dipolo es necesaria para generar el dipolo en el
medio de reacción.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 114499
3. CICLOADICIÓN (3+2) ORGANOCATALÍTICA ONE-POT
Una prolongación inmediata de nuestro trabajo lo constituye el estudio de
posibles mejoras que desde el punto de vista metodológico permitan llevar a cabo
la reacción de cicloadición de manera más práctica, sencilla y eficaz. En este
sentido, un proceso one-pot que combina la síntesis de la imina precursora del
iluro de azometino con la siguiente reacción de cicloadición, constituiría a todas
luces una gran ventaja, ya que permitiría acceder a los cicloaductos pirrolidínicos
finales en un único paso desde reactivos comerciales (Esquema 3.18).
Esquema 3.18
Ahora bien, debemos considerar que en un proceso de estas características,
se encuentran en el medio de reacción dos compuestos aldehídicos, uno para dar la
reacción de condensación con aminomalonato de dietilo y otro para actuar como
dipolarófilo, y dos aminas: el organocatalizador y el mismo aminomalonato de
dietilo. Por tanto, el papel de todos estos reactivos en la reacción ha de estar
perfectamente definido. En base a ello, planteamos nuestro trabajo estudiando en
primer lugar la viabilidad del proceso usando un único aldehído α,β-insaturado, el
cual condensaría en el medio con aminomalonato de dietilo para dar lugar al
precursor del dipolo, en este caso una imina α,β-insaturada y a su vez, actuaría
como dipolarófilo una vez activado como ión iminio por el organocatalizador. Este
estudio tiene como fin comprobar si es factible que ambas aminas jueguen el papel
115500 Capítulo 3
deseado en la reacción. A continuación, en base a los resultados obtenidos se
investigará la reacción de cicloadición one-pot cruzada, lo que implica el empleo
de dos aldehídos diferentes para los que han de buscarse las condiciones
experimentales adecuadas para que cada uno de ellos lleve a cabo su rol.
• Reacción de cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos
α,β-insaturados
Comenzamos el trabajo empleando la reacción de dos equivalentes de
crotonaldehído con un equivalente de aminomalonato de dietilo como sistema
modelo catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol. Se consideró como premisa de
partida que la amina primaria daría lugar a la reacción de condensación con una
unidad de crotonaldehído más eficazmente que la amina secundaria empleada
como organocatalizador y que simultaneamente una segunda unidad de
crotonaldehído se activaría con (S)-α,α-difenilprolinol formando la sal de iminio
intermedia, transcurriendo por tanto la reacción de cicloadición con elevada
selectividad química además de con control regio-y estereoquímico. Hay que tener
en cuenta que un cambio en los papeles que ha de jugar cada amina daría lugar a
una falta de reactividad o a la obtención de aductos racémicos.
Con estas premisas en mente iniciamos nuestro trabajo. Las primeras
condiciones evaluadas para llevar a cabo la reacción fueron las optimizadas con
anterioridad, es decir, THF como disolvente en presencia de cuatro equivalentes
de H2O y 4oC como temperatura de reacción. Se observó que en tan sólo un día de
reacción, el producto 4t se obtenía con un 66% de rendimiento, un rd: >95:<5 y un
ee: 99% en un único paso (Esquema 3.19). Ensayos posteriores realizados
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 115511
variando el disolvente, la temperatura, los tiempos de reacción e incluso el empleo
de aditivos, no mejoraron los buenos resultados obtenidos al emplear las
condiciones optimizadas para el proceso llevado a cabo anteriormente por pasos.
Esquema 3.19
Los resultados obtenidos nos muestran que en la reacción no hay problemas
relacionados con la quimioselectividad, que pudieran surgir por la presencia de
dos reactivos de tipo amina. El obtener un único producto y como un único
estereoisómero está en consonancia con lo siguiente: a) la naturaleza del producto
con dos grupos etoxicarbonilo en C-1, muestra que el aminomalonato de dietilo es
la única amina capaz de formar una imina que pueda actuar como precursora de un
iluro azometínico; b) la total enantioselectividad con que se obtiene 4t implica que
el único catalizador participando en la activación del dipolo via formación ión
iminio ha sido el (S)-α,α-difenilprolinol y c) el que la reacción tenga lugar
demuestra que no hay un consumo improductivo del aminocatalizador ya que la
activación del dipolarófilo es esencial para que sea viable (ver apartado 1.2 de esta
Memoria).
115522 Capítulo 3
Dado lo interesante de esta metodología se procedió a estudiar el alcance
de este proceso one-pot en lo referente al empleo de diversos aldehídos
α,β insaturados con sustituyentes en β alquílicos lineales, ramificados y
funcionalizados, con diferente demanda estérica, así como sustituidos por un
grupo aromático (Tabla 3.11).
Tabla 3.11: Síntesis de 5-alquenilpirrolidinas. Extensión de la metodología.
Entrada Producto R Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b
1 4t Me 66 >95:<5 99
2 38a Et 44 92:8 >99
3 38b nPrc 56 94:6 93
4 38c nBuc 63 >95:<5 92
5 38d nC5H11 39 92:8 98
6 38e nC6H13 72 >95:<5 98
7 38f (Z)-CH3CH2CH=CH(CH2)2 50 92:8 97
8 38g nC8H17 30 90:10 92
9 38h iPr <5 n.d.d n.d.
10 38i Ph 90 90:10 98 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir de los correspondientes alcoholes. c El tiempo de reacción en este caso fue de 2 días. d No determinado.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 115533
Como puede apreciarse en la tabla, la metodología es compatible con el
empleo de aldehídos α,β-insaturados alifáticos (entradas 1-8), obteniéndose en un
único paso de reacción las correspondientes 5-alquenilpirrolidinas con una elevada
diastereoselectividad y excelente grado de pureza óptica aunque el rendimiento se
ve afectado por la longitud de la cadena. Sin embargo, la metodología no es
compatible con el empleo de aldehídos alifáticos ramificados (entrada 9). En este
caso el volumen del aldehído α,β-insaturado parece impedir la formación inicial
de la imina precursora del dipolo en primer lugar. Por otro lado, el cinamaldehído
también resultó válido en esta transformación (entrada 10), rindiendo el
correspondiente cicloaducto con elevado rendimiento, una diastereoselectividad
ligeramente inferior a los casos anteriores y con excelente enantioselectividad.
Como en todos los casos anteriores, los cicloaductos se caracterizaron a partir de
los correspondientes alcoholes donde también se llevó a cabo la determinación del
exceso enantiomérico.
• Reacción de cicloadición (3+2) one-pot cruzada
Con los conocimientos adquiridos pasamos al siguiente reto consistente en
la búsqueda de condiciones que permitieran llevar a cabo un proceso one-pot
(C+NC+CC) eficiente empleando dos aldehídos diferentes, uno que actuara como
precursor del dipolo y otro como dipolarófilo (Esquema 3.20). Este hecho es el
que da nombre a la reacción como reacción one-pot de cicloadición (3+2) cruzada.
115544 Capítulo 3
Esquema 3.20
Iniciamos nuestro trabajo partiendo de los precursores comerciales más
sencillos: aminomalonato de dietilo, benzaldehído y crotonaldehído con el fin de
obtener en un único paso el cicloaducto 4a. Dada la similar reactividad de los
aldehídos empleados se decidió no trabajar en estrictas condiciones
multicomponente sino que se optó por añadir al matraz de reacción en primer
lugar los precursores de la imina, dejar un tiempo de evolución y añadir entonces
el dipolarófilo y el aminocatalizador. Al llevar a cabo la reacción en las
condiciones mostradas en el Esquema 3.21, se observó la formación del
cicloaducto buscado 4a con un bajo rendimiento pero elevada diastereo- y
enantioselectividad.
Esquema 3.21
Con el fin de mejorar el rendimiento del proceso, se diseñaron diferentes
experimentos consistentes, por una parte, en variar las relaciones de los tres
componentes manteniendo fija la del catalizador así como realizar modificaciones
en el disolvente, la temperatura y el empleo de aditivos (Tabla 3.12).
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 115555
Tabla 3.12: Cicloadición (3+2) entre aminomalonato de dietilo, benzaldehído y crotonaldehído. Estudio del efecto del disolvente, temperatura, el uso de aditivos y número de equivalentes.
Entrada Disolvente Aditivo
(equiv.) Ta (oC) Equiv.a
Rdto.
4a (%) endo:exo
b
ee
(%)c
1 THF H2O (4) 4 1:1:1 11 >95:<5 98
2 THF - 4 1:1:1 21 >95:<5 n.d.d
3 THF H2O (8) 4 1:1:1 25 >95:<5 n.d.
4 THF/H2Oe - 4 1:1:1 31 >95:<5 98
5 THF/H2Oe
PhCO2H (0.2)
4 1:1:1 29 >95:<5 n.d.
6 THF/H2Oe - 4 1:2:1 53 >95:<5 98
7 THF/H2Oe - 4 1:3:1 49 >95:<5 98
8 THF/H2Oe - 4 1.2:1:1:5 47 >95:<5 98
9 THF/H2Oe - 4 1:1:2 34 >95:<5 98
10 CH2Cl2/H2Oe - 4 1:2:1 24 >95:<5 n.d.
11 Et2O/H2Oe - 4 1:2:1 10 >95:<5 n.d.
12 CF3CH2OH - 4 1:2:1 20 >95:<5 n.d.
13 NaCl sat.:THFf - 4 1:2:1 12 >95:<5 n.d.
14 THF/H2Oe - t.a. 1:2:1 33 >95:<5 98
15 NaCl sat.:THFf - t.a 1:2:1 54 >95:<5 98 a Equivalentes referidos a aminomalonato de dietilo:benzaldehído:crotonaldehído. b Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. c Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol 5a. d No determinado. e Relación de disolventes (1:1). f Relación NaCl sat.:THF (9:1).
115566 Capítulo 3
En primer lugar, eliminamos el uso de H2O como aditivo, pensando que su
presencia dificultaría el primer paso de condensación entre benzaldehído y
aminomalonato de dietilo. Sin embargo, al aplicar estas condiciones, aunque el
cicloaducto 4a se obtuvo con mejor rendimiento (Rdto.= 21%, entrada 2), se
observó la presencia de la pirrolidina 4t en un 11% de rendimiento, formada como
consecuencia de la participación de dos unidades de crotonaldehído en el proceso.
En vista de estos resultados, y teniendo en cuenta que la imina derivada de
crotonaldehído ha de ser a priori más fácilmente hidrolizable que la base de Schiff
derivada del benzaldehído se especuló que la presencia de H2O provocaría una
disminución del producto 4t. Observamos que, efectivamente, el incremento de la
cantidad de H2O en la reacción hasta ocho equivalentes (entrada 3), suponía un
aumento en el rendimiento de 4a a la vez que se inhibía la formación del
subproducto 4t. Teniendo en cuenta este resultado, se realizó la reacción
empleando una mezcla (1:1) de THF/H2O, lo que condujo a la formación de 4a
con un rendimiento mejorado pero aún muy moderado (entrada 4). La adición de
ácido benzoico como cocatalizador al medio de reacción (entrada 5) no supuso
ninguna mejora. Se modificó la proporción de los reactivos (entradas 6-9),
observando que el empleo de dos equivalentes de benzaldehído con respecto a los
otros reactivos daba lugar a un incremento importante del rendimiento (entrada 6),
por lo que se consideró la proporción 1:2:1 (aminomalonato de
dietilo:benzaldehído:crotonaldehído) como la óptima, ya que un incremento mayor
de la proporción de benzaldehído (entrada 7), una disminución (entrada 8) o un
aumento en la proporción de crotonaldehído (entrada 9) no resultaron positivos. Se
debe observar que en todos los casos se obtuvieron elevadas endo- y
enantioselectividades.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 115577
Otros disolventes empleados (entradas 10-13) no mejoraron el rendimiento
obtenido con la mezcla 1:1 de THF/H2O. Este parámetro tampoco se mejoró
cuando la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente (entrada 14). Sin
embargo, cuando se empleó una mezcla de una disolución saturada de NaCl junto
con una pequeña cantidad de THF para facilitar la disolución de los reactivos, el
rendimiento ascendió a un 54% (entrada 15) manteniendo la diastereo- y
enantioselectividad del proceso.
A pesar de que este resultado no pudo ser mejorado con otros experimentos
puntuales realizados, se puede concluir que la reacción de cicloadición (3+2) one-
pot cruzada no sólo es posible, sino que es competitiva en ciertos aspectos frente a
la correspondiente por pasos sobre todo si nos fijamos en el menor tiempo de
reacción requerido (1 día vs 3 días) y la sencillez operacional como consecuencia
de prescindir de procesos intermedios de aislamiento y purificación de las iminas
correspondientes. Por ello, con las condiciones óptimas en mano, nos planteamos
extender la reacción al empleo de aldehídos aromáticos con diferente demanda
electrónica para valorar el alcance de la metodología. Es de notar que el empleo de
estos aldehídos conduciría a pirrolidinas ya sintetizadas mediante un proceso en
pasos, lo que nos permitiría comparar ambas formas de operar (Tabla 3.13).
115588 Capítulo 3
Tabla 3.13: Cicloadición (3+2) one-pot cruzada. Extensión de la metodología en cuanto al empleo de aldehídos se refiere.
Entrada Producto R Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b
1 4a Ph 54 >95:<5 99
2 4l o-tolilo 58c >95:<5 99
3 4m p-MeOPh 15c 86:14 n.d.d
4 4n o-MeOPh 41c 84:16 <99
5 4o (3,4-OCH2O)Ph <5 n.d. n.d.
6 4q p-FPh 40 >95:<5 99
7 4s 2-furilo 41 >95:<5 98
8 4v p-NO2Ph <5 n.d. n.d. a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol. c El tiempo de reacción en este caso fue de 3 días. d No determinado.
Los resultados obtenidos muestran que la versión one-pot de la reacción no
se ajusta a una tendencia general según las propiedades electrónicas o el volumen
de los sustituyentes presentes en el anillo aromático en R. El hecho de que la
reacción transcurra o no va más asociado a las características del medio
salmuera:THF y la capacidad de los reactivos para formar una emulsión en el
medio de reacción. Así, los mejores rendimientos se lograron cuando el aldehído
aromático utilizado era líquido a temperatura ambiente, con lo que la formación de
la emulsión era más sencilla (entradas 1, 5-7). Por el contrario, cuando los
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 115599
aldehídos aromáticos de partida eran sólidos, la reacción de cicloadición no tuvo
lugar (entradas 3 y 8). Cabe destacar que, a pesar de que el rendimiento era
variable, en todos los casos en los que la reacción tuvo lugar, la
diastereoselectividad se mantuvo en valores de buenos a excelentes y el grado de
exceso enantiomérico obtenido siempre fue excelente.
Hay que recordar en este punto que la reacción de cicloadición por pasos
estudiada inicialmente, presentó una limitación relacionada con el empleo de
iminas derivadas de aldehídos alifáticos saturados como precursores del iluro.
Esto, lógicamente, se trasladó a la reacción one-pot en la que al hacer reaccionar
butiraldehído, aminomalonato de dietilo y crotonaldehído, únicamente se observó
la obtención del producto 4t con un rendimiento del 17% sin obtener el producto
de cicloadición deseado con el sustituyente alquílico en C-5 (Esquema 3.22).
Esquema 3.22
Tampoco se obtuvo el cicloaducto deseado cuando se empleó el
formaldehído como precursor de la imina sino que en este caso, se aisló el
derivado bicíclico 40 racémico indicativo de que la reacción transcurría sin la
participación del catalizador. La formación de 40 es compatible con un proceso
116600 Capítulo 3
inicial de adición Michael del enolato derivado del aminomalonato de dietilo al
crotonaldehído y una evolución del aducto según se muestra en el Esquema 3.23.
N
CO2Et
CO2EtO
O
H
O
EtO2C CO2Et
NH2
N CO2Et
CO2Et
HH
ON
CO2Et
CO2EtO
HH
NH
CO2Et
CO2EtHO
H
O
H
N
CO2Et
CO2EtHO
H
O
HH H
N
CO2Et
CO2EtO
O H H40
Esquema 3.23
Para obtener conclusiones sobre cual de las dos metodologías de
cicloadición (3+2) organocatalítica, por pasos o one-pot, resulta más eficaz, hemos
realizado una serie de comparativas. En el Esquema 3.24 se presentan de manera
resumida las dos metodologías propuestas. El método A, se corresponde con la
reacción de cicloadición según un proceso por etapas, mientras que el método B
presenta la obtención de los mismos cicloaductos 4 según un proceso de
cicloadición one-pot.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 116611
Esquema 3.24
En la Tabla 3.14 aparecen recogidos los resultados relacionados con el
rendimiento, diastereo- y enantioselectividad obtenidos en ambos procesos.
Tabla 3.14: Estudio comparativo entre métodos A y B.
Entrada Producto R Rdto. A (%)
endo:exo
a
ee (%)b Rdto. B (%)
endo:exo a ee (%)b
1 4a Ph 86 >95:<5 98 54 >95:<5 99
2 4r o-tolilo 77 >95:<5 99 58 >95:<5 99
3 4n o-MeOPh 82 91:9 93 41 84:16 >99
4 4q p-FPh 70 >95:<5 98 40 >95:<5 99
5 4s 2-furilo 81 >95:<5 98 41 >95:<5 98 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir del correspondiente alcohol.
116622 Capítulo 3
La comparación de los rendimientos obtenidos mediante la síntesis de los
diferentes cicloaductos 4 por el método A o B muestran un valor inferior para la
versión one-pot de la cicloadición Sin embargo, la metodología B resulta en
muchos casos más beneficiosa a efectos prácticos en términos de tiempo de
reacción y ahorro de disolventes orgánicos. Otra ventaja adicional del método B es
la rapidez y sostenibilidad con que transcurre la reacción ya que es posible la
síntesis de los compuestos 4a, 4q y 4s en tan sólo un día de reacción con una
pequeña cantidad de THF como único disolvente orgánico presente en la reacción.
En cuanto a la diastereoselectividad y enantioselectividad, estos parámetros fueron
igualmente elevados en ambos métodos y muy similares entre sí.
Para terminar el estudio de este proceso (C+NC+CC), se variaron los
dipolarófilos empleados y, para ello, se utilizaron los aldehídos aromáticos que
mejores resultados habían proporcionado en el estudio anterior como precursores
de los iluros de azometino. Se testaron aldehídos α,β-insaturados con
sustituyentes alifáticos lineales y ramificados en el carbono β del aldehído así
como sustituyentes aromáticos en esa posición, todos ellos reactivos líquidos a
temperatura ambiente. Los resultados obtenidos aparecen recogidos en la Tabla
3.15.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 116633
Tabla 3.15: Cicloadición (3+2) one-pot. Extensión de la metodología.
Entrada Producto R1 R2 Rdto. (%) endo:exoa ee (%)b
1 4v o-tolilo nBu 36c >95:<5 97
2 4w o-tolilo iPr 48c >95:<5 97
3 4x o-tolilo Ph 26c >95:<5 99
4 4y p-FPh nBu 43 92:8 96
5 4z p-FPh iPr 50 >95:<5 99
6 4aa 2-furilo nBu 42 85:15 97
7 4ab 2-furilo iPr 54 >95:<5 99
8 4ac 2-furilo Ph 46 92:8 97 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción. b Calculado por HPLC a partir de los correspondientes alcoholes. c El tiempo de reacción en este caso fue de 3 días.
Los resultados muestran un comportamiento similar en todos los casos
estudiados, con unos rendimientos moderados, diastereoselectividades de buenas a
excelentes y un control estereoquímico total. Los mejores resultados corresponden
a aquellos casos en los que el aldehído α,β-insaturado era ramificado
(entradas 2, 5 y 7), aunque se puede comprobar que la metodología tolera la
presencia de aldehídos α,β-instaurados con cualquiera de las sustituciones
estudiadas.
A la vista de los resultados obtenidos en este apartado podemos concluir
que la reacción de cicloadición (3+2) one-pot es posible a partir de un proceso di-
116644 Capítulo 3
o tricomponente según una secuencia: formación de imina/cicloadición (3+2), en
un único paso de reacción con tiempos cortos, rendimientos moderados, y
excelentes diastereo- y enantioselectividades, lo que supone una ventaja
operacional en cuanto a tiempos de reacción y ahorro de disolventes se refiere.
4. MANIPULACIÓN DE LOS GRUPOS FUNCIONALES
PRESENTES EN LOS CICLOADUCTOS
Los cicloaductos pirrolidínicos obtenidos mediante el proceso
enantioselectivo de cicloadición (3+2) poseen todos ellos dos grupos
electroatractores en posición C-2 procedentes del dipolo y un grupo formilo en
C-4 aportado por el dipolarófilo. La modificación y/o manipulación de los mismos
aporta a la metodología puesta a punto un valor adicional innegable. Así, por
ejemplo, en el caso de presentar dos grupos alcoxicarbonilo en C-2, la eliminación
diastereoselectiva de uno de ellos daría lugar a prolinas con cuatro centros
estereogénicos ópticamente enriquecidas. Por otra parte, las pirrolidinas 5-alquenil
sustituidas obtenidas a partir de aldehídos α,β-insaturados y aminomalonato de
dietilo, en un proceso organocatalítico one-pot, son particularmente interesantes
ya que el referido sustituyente en C-5 puede considerarse un grupo formilo
enmascarado. Son estas dos transformaciones de grupos funcionales las que nos
propusimos investigar (Figura 3.13). Hay que indicar que a lo largo de esta
memoria ya se ha puesto de manifiesto la facilidad de realizar la transformación
del grupo formilo en C-4 a hidroximetilo mediante un proceso de reducción
iónica.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 116655
Figura 3.13
4.1. Síntesis de heterociclos nitrogenados con cuatro centros
estereogénicos en su estructura. Determinación de la configuración absoluta
• Determinación de la configuración absoluta
La configuración relativa de los derivados pirrolidínicos sintetizados fue
determinada, como se ha comentado en la página 105 de esta memoria, mediante
experimentos de RMN, quedando pendiente la determinación de la configuración
absoluta. Una búsqueda bibliográfica nos mostró que era posible esta
determinación por correlación química ya que estaba descrita la configuración
absoluta del compuesto 41 y su poder rotatorio.19 Para ello, se planteó el siguiente
esquema retrosintético que permitiría la transformación de 29a a 41 (Figura 3.14).
Figura 3.14
19 Chen, C.; Li, X.; Schreiber, L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174.
116666 Capítulo 3
Para lograr nuestro fin, la primera transformación a realizar consistió en
una protonación descarboxilativa diastereoselectiva que requería la previa
formación del hemiéster a partir del aducto 29a, que por acción de una base o
calor elimina CO2 dando lugar a una especie enólica plana. Su protonación,
mediante acción de un ácido o por tautomería, da el producto de reacción. Es por
tanto en este último paso cuando tiene lugar la generación del nuevo centro
estereogénico.
Así, la pirrolidina 29a se trató con una disolución de NaOH (aq.) a
temperatura ambiente en MeOH, tras la pertinente neutralización, extracción, y
eliminación de los volátiles de la mezcla, se sometió al crudo de reacción a reflujo
de dioxano y en estas condiciones, tuvo lugar la esperada descarboxilación
obteniéndose diastereoselectivamente el pirrolidincarboxilato de etilo 42 deseado
(Esquema 3.25). La configuración relativa 2,5-sin requerida para poder aplicar
esta transformación a la asignación configuracional, se pudo comprobar mediante
experimentos n.O.e. La existencia de n.O.e positivos entre los hidrógenos H2 y H5,
indica una configuración relativa cis entre ambos protones y, del mismo modo, la
presencia de n.O.e. significativo entre los hidrógenos H4 y H5, indica que se
encuentran espacialmente próximos y por ello se situarían también en posiciones
relativas cis (Esquema 3.25).
Esquema 3.25
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 116677
La minimización de la energía del sistema mediante cálculos MM2 muestra
que la energía total para el caso en el que los grupos metilo y metoxicarbonilo se
encuentran en trans, es menor que para el caso en el que estos mismos grupos se
encuentran en configuración relativa cis, lo que indica que la diastereoselectividad
del proceso está motivada por condiciones de control termodinámico.
Una vez se dispuso del aducto 42 con la configuración adecuada, se
procedió a realizar una serie de modificaciones con la intención de sintetizar la
molécula objetivo 41 (Esquema 3.26). En el proceso diseñado se debe realizar una
oxidación del alcohol primario a ácido carboxílico, por ello, se procedió a la
protección de la amina mediante su modificación al correspondiente
bencilcarbamato en condiciones estándar.20 La oxidación del alcohol primario 43
se llevo a cabo empleando Ru(IV) como agente oxidante generado in situ por
oxidación de Ru(III) con NaIO4.21 Posteriormente, la esterificación se realizó por
tratamiento con (Boc)2O, el cual dio lugar a la formación del anhídrido mixto y
liberó el alcohol terc-butilíco requerido para la esterificación.22 El éster
terc-butílico 44 fue obtenido tras una noche de reacción. Finalmente, la
eliminación del grupo protector mediante hidrogenación catalítica liberó el aducto
41 deseado (Esquema 3.26).
20 Bernardi, L.; López-Cantarero, J.; Niess, B.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5772. 21 Hart, B. P.; Verma, S. K.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 2003, 68, 187. 22 Qiu, X.-L.; Qing, F.-L. J. Org. Chem. 2003, 68, 3614.
116688 Capítulo 3
NH
CO2MePh
NH
tBuO2C
CO2MePh
CbzCl, K2CO3
H2, Pd/C, MeOH
43
44
[ ]D20 obs.= -16.3 (c=0.50, CH2Cl2)
[ ]D20 bibl.= -15.1 (c=0.48, CH2Cl2)
NCbz
CO2MePh
45
NCbz
CO2MePh
46
1) NaIO4, RuCl3.xH2O
2) Boc2O, Et3N, DMAP
Rdto.= 68%
O
O
Rdto.= 87%
Rdto.= 37%
HO HO
Esquema 3.26
El hecho de que la configuración relativa de 41 coincidiera con la del
derivado descrito, nos permitió asignar la configuración absoluta de nuestro
compuesto comparando los valores de rotación óptica, [α]D20= -16.3, c= 0.50 para
nuestro producto y [α]D20= -15.1, c= 0.48 para el descrito en la bibliografía. De
estos datos se concluye que ambos derivados tienen la configuración absoluta
(2R,3R,4R,5S), lo que indica que el cicloaducto 29a, preparado mediante reacción
de cicloadición (3+2) entre la imina 27 y crotonaldehído catalizada por
(S)-α,α-difenilprolinol debe tener una configuración (3R,4R,5S). Por extensión
esta configuración es también aplicable al resto de pirrolidinas 5 y 32 sintetizadas.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 116699
• Manipulación de los grupos alcoxicarbonilo. Síntesis de prolinas
polisustituidas
Una vez se hubo determinado la configuración absoluta de los cicloaductos
y con la intención de llevar a cabo un estudio del alcance de la reacción de
hidrólisis-descarboxilación, se procedió a evaluar este proceso sobre otras
pirrolidinas diferentes. A nuestro pesar, pudimos comprobar que el proceso en
estudio no tenía lugar cuando se utilizaban pirrolidinas que variaban con respecto
a 29a en el sustituyente en posición C-3. La modificación de la base empleada en
el proceso de hidrólisis, KOH en lugar de NaOH, en alguno de los casos
ensayados nos llevó a la obtención de los monoésteres buscados con rendimientos
nunca superiores al 20%. Consultada la bibliografía pudimos constatar que el
proceso de hidrólisis-descarboxilación de α-aminodiésteres heterocíclicos,
generalmente 2,2-alcoxicarbonil pirimidinas no sustituidas en C3, tenía lugar
cuando previamente la función amínica era modificada a amida23
Desafortunadamente en nuestro caso tampoco fue posible la monohidrólisis de los
aductos 5, ni para aquellos casos en los que se emplearon NaOH o KOH, ni
tampoco mediante el empleo de LiOH como base. Estos resultados nos llevaron a
intuir que, si bien era posible llevar a cabo el proceso de hidrólisis y posterior
descarboxilación cuando el sustrato empleado era 29a, un mayor bloqueo estérico
de los grupos carboxilato en C-2 de la pirrolidina ejercido bien por el sustituyente
en la posición contigua del heterociclo o por los grupos alcoxilo de los esteres,
hacían inviable la transformación deseada. Estos resultados explicarían el hecho
de que en la bibliografía no exista ningún ejemplo en el que se realice la hidrólisis
23 a) Blanchet, J.; Baudoux, J.; Amere, M.; Lasne, M.-C.; Rouden, J. Eur. J. Org. Chem. 2008, 5493. b) Seitz, T.; Baudoux, J.; Bekolo, H.; Cahard, D.; Plaquevent, J.-C.; Lasne, M.-C.; Rouden, J.
117700 Capítulo 3
y posterior descarboxilación de este tipo de compuestos, cuando es una
modificación obvia de los cicloaductos.7,24 De hecho, sólo hemos encontrado una
referencia muy reciente en la que Gong y colaboradores describen esta
transformación sobre espiropirrolidinoxindoles empleando Ba(OH)2.8H2O como
base. En este único caso descrito, es importante constatar que la posición C-3 del
anillo pirrolidínico está vacante lo que apoya nuestra hipótesis.25
Con el objetivo de comprobar si la razón de la baja reactividad se debía a
un ineficaz acceso del reactivo a cualquiera de los grupos carboxilato, llevamos a
cabo una serie de experimentos utilizando diferentes nucleófilos de eficacia
probada frente a ésteres. El tratamiento de diferentes aductos 5 y 29 con
reductores como L-selectride, DIBAL o LiEt3BH26 no provocó cambios en la
estructura, siendo únicamente el LAH un reductor capaz de transformar ambos
grupos etoxicarbonilo a los correspondientes alcoholes.
Cuando se trató con metillitio el aducto pirrolidínico 45k tuvo lugar la
monoadición del organolítico mostrando que el impedimento estérico no parece
ser la causa determinante para que la reacción de hidrólisis-descarboxilación se de
y que, quizás el empleo de bases más reactivas hagan viable el proceso, por ello,
queda pendiente para futuras investigaciones la búsqueda y optimización de las
Tetrahedron 2006, 62, 6155. c) Rogers, L. M.-A.; Rouden, J.; Lecomte, L.; Lasne, M.-C. Tetrahedron Lett. 2003, 3047. d) Brunner, H.; Baur, M. A. Eur. J. Org. Chem. 2003, 2854.
24 a) Yu, J.; Chen, W.-J.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2010, 12, 4050 y referencias citadas en él. b) Liu, Y.-K.; Liu, H.; Du, W.; Yue, L.; Chen, Y.-C. Chem. Eur. J. 2008, 14, 9873. c) Xie, J.; Yoshida, K.; Takasu, K.; Takemoto, Y. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6910. d) Garner, P.; Kaniskan, H. Ü. J. Org. Chem. 2005, 70, 10868.
25 Cheng, M.-N.; Wang, H.; Gong, L.-Z. Org. Lett. 2011, 13, 2418. 26 a) Endo, A.; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8298. b) Mulholland, N. P.; Pattenden, G.; Walters, I. A. S. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2782.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 117711
condiciones de la reacción de hidrólisis/protonación descarboxilativa
diastereoselectiva de las pirrolidinas 5 y 29.
En vista de la reactividad mostrada por el metillitio, decidimos estudiar la
reacción de adición de organolíticos a sustratos en los que el grupo amino se
encontrara libre. En este caso, esperabamos que se produjera en primer lugar la
formación del correspondiente amiduro y que esta especie diera lugar a la adición
nucleófila con la consiguiente formación de la cetona o del alcohol terciario.
Ahora bien, cuando la reacción se realizó empleando un único equivalente de
metillitio en THF, a -78oC, tras una hora de reacción, sorprendentemente se aisló,
con rendimiento prácticamente cuantitativo, un único producto que se identificó
sin ambigüedad como 46a, mostrando que, diastereoselectivamente, había tenido
lugar una migración del grupo etoxicarbonilo pro-R de la posición C-2 del
heterociclo al átomo de nitrógeno (Esquema 3.27).
Esquema 3.27
La determinación estructural de este nuevo compuesto se realizó mediante
el empleo de una serie de experimentos de RMN-1H. El espectro del compuesto
46a era más complejo como consecuencia de una duplicidad de las señales en las
resonancias de ciertos núcleos, siendo significativas las debidas a H5 y a los
protones metílicos de uno de los grupos etoxicarbonilo. Esta duplicidad se
descartó que fuera debida a la existencia de diastereoisómeros, ya que la
intensidad relativa correspondiente al mismo tipo de protón variaba al realizar los
117722 Capítulo 3
espectros con distintos disolventes y a diferentes temperaturas. Por lo tanto, este
comportamiento es atribuible a la existencia en distinta proporción, según
disolvente y temperatura, de rotámeros detectables en el espacio de la resonancia
magnética nuclear. Además, el espectro mostraba claramente una nueva señal que
se asignó a H2 en coherencia con los desplazamientos y los resultados aportados
por los experimentos bidimensionales de resonancia magnética nuclear de protón
realizados que además, nos permitieron determinar una configuración relativa
2,3-trans en el derivado sintetizado 46a (Figura 3.15).
Figura 3.15
Una búsqueda bibliográfica sobre reacciones de transposición en
aminomalonatos promovida por reactivos organoliticos, nos mostró que no había
sido previamente descrita y que por tanto, nos encontrábamos con un proceso no
conocido en el que en una única operación sintética tenía lugar, con elevado
rendimiento y en un corto espacio de tiempo, un proceso tándem de
descarboxilación diastereoselectiva y derivatización de la amina a amida. Por ello,
decidimos someter a las pirrolidinas 45a-i a reacción con metillitio con el fin de
estudiar el alcance de esta reacción. Los resultados obtenidos aparecen recogidos
en la Tabla 3.16.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 117733
Tabla 3.16: Síntesis de carbamatos. Extensión de la metodología.
Entr. Producto R1 R2 R3 rda Rdto. (%)
1 46a Ph Me Et >95:<5 96
2 46b Ph iPr Et >95:<5 99
3 46c Ph Ph Et >95:<5 94
4 46d o-tolilo Me Et >95:<5 72
5 46e (3,4-CH2O)Ph Me Et >95:<5 99
6 46f 3,5-(MeO)2Ph Me Et >95:<5 88
7 46g (E)-CH=CH-CH3 Me Et >95:<5 85
8 46h Ph Et Me >95:<5 68
9 46i Ph Ph Me >95:<5 77 a Determinado mediante análisis de RMN-1H del crudo de reacción.
Tal y como muestran los datos de la Tabla 3.16, la reacción transcurrió
satisfactoriamente en todos los casos con rendimientos elevados y excelente
diastereoselectividad, tolerando sustituyentes alifáticos lineales, ramificados o
aromáticos en C-3. La reacción tampoco se mostró sensible al volumen de los
sustituyentes en C-5, ni a la naturaleza de los grupos alcoxilo en C-2, aislándose
en todos los casos, de manera sencilla y eficaz, en un único paso de reacción, el
aducto derivado de la transposición de uno de los grupos CO2R3 presentes en
posición C-2 del sustrato como un único diastereoisómero de elevada pureza
óptica.
117744 Capítulo 3
A continuación, se estudió si la metodología era aplicable al empleo de
organolíticos diferentes. En este sentido, experimentos llevados a cabo con
n-butillitio ó terc-butillitio conducían a los mismos resultados a los previamente
descritos para el empleo de metillitio si bien, los rendimientos eran inferiores. Se
constató que el número de equivalentes de organolítico empleado no modificaba
los resultados pero sí marcó una diferencia interesante la variación de la
temperatura de parada de la reacción. Así, al tratar el aducto 45g con exceso de n-
butillitio en las mismas condiciones que las empleadas hasta el momento, pero
realizando la adición de H2O a temperatura ambiente en lugar de a -78oC, se
observó, que seguía teniendo lugar el proceso de transposición de uno de los
grupos etoxicarbonilo, pero, al parecer, la combinación de factores de exceso de
organolítico más aumento de temperatura provocó además la adición del
organolítico a uno de los grupos etoxicarbonilo, originando el compuesto 47
mostrando en el Esquema 3.28. Estos hechos nos indican que no es el exceso de
organolítico el que asegura una adición del mismo sino que es necesario un
aumento de temperatura para que tenga lugar la adición 1,2.Nos encontramos por
tanto con un proceso en cascada más interesante si cabe donde además de la
descarboxilación y formación del carbamato tiene lugar una transformación del
mismo en amida. Para este compuesto, y al igual que para el caso de 46a, se
llevaron a cabo experimentos bidimensionales de resonancia magnética nuclear de
protón dirigidos a la determinación de su configuración relativa, observándose que
la obtenida en el centro C-2 en el proceso de transposición era la misma que la que
presentaba el derivado 42, obtenido mediante hidrólisis/descarboxilación del
aducto 29a.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 117755
Esquema 3.28
La obtención de los productos 46 y 47 puede explicarse en base al
mecanismo propuesto en el Esquema 3.29. En un primer ataque del reactivo
organolítico se produciría la abstracción del protón amínico que dejaría una carga
negativa situada sobre el átomo de nitrógeno. Posteriormente, tendría lugar un
ataque de nitrógeno nucleófilo al grupo carboxílico tras el cual, probablemente en
un proceso concertado rápido a través de estados de transición tipo aziridina, se
generaría un intermedio plano que, en función de la temperatura podría protonarse
por la adición de H2O al medio de reacción originando el producto 46 (Esquema
3.29) y, a mayor temperatura, sufrir una adición 1,2 de un segundo equivalente del
n-butillitio al carbamato previamente formado, dando lugar a la amida 47
(Esquema 3.29).
117766 Capítulo 3
NH
CO2R3
CO2R3
R2
R1
N
R2
R1
CO2R3
O
OR3
N
R2
R1
OR3
O
R3O O
N
R2
R1
OR3
OH
R3O O
N
R2
R1
OEt
O
R3O O
H2O
N
R2
R1
OEt
O
EtO O
nBuLi
N
R2
R1
OEt
O
Bu O
TBDPSO
TBDPSO
TBDPSO
TBDPSO
TBDPSO
TBDPSO
TBDPSO
45
46
47
Esquema 3.29
Posteriores pruebas dirigidas a la comprensión del mecanismo nos llevaron
a parar la reacción con D2O en lugar de H2O (Esquema 3.30). En este caso, se
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 117777
pudo comprobar que el protón situado en posición C-2 desaparecía, lo que
indicaba la incorporación de deuterio en esa posición. Este hecho resulta
interesante desde el punto de vista sintético, ya que ofrece la posibilidad de
emplear diferentes electrófilos que, al adicionarse, generarían
diastereoselectivamente centros cuaternarios con sustituyentes de diferente
naturaleza.
Esquema 3.30
En resumen, tenemos en nuestras manos un nuevo proceso interesante a
explotar y por ello están abiertas en nuestro Grupo, investigaciones conducentes a
determinar el mecanismo de la reacción y al estudio de otras variantes de la misma
que permitan conocer su versatilidad y grado de aplicabilidad.
4.2. Síntesis de derivados de 5-formilpirrolidinas polisustituidas
mediante manipulación de 5-alquenilpirrolidinas
Las pirrolidinas 38a-i obtenidas mediante cicloadición one-pot empleando
el mismo aldehído α,β-insaturado como fuente de dipolo y dipolarófilo, presentan
en su estructura un grupo alquenilo en C-5 que puede ser considerado como grupo
formilo enmascarado, siendo por tanto estas pirrolidinas precursoras de
α-aminoaldehídos. Por ello, se pensó en explorar la viabilidad de realizar una
117788 Capítulo 3
ruptura oxidante de dicha cadena alquenílica. Teniendo en cuenta la inestabilidad
mostrada por los cicloaductos 38 se utilizaron como sustratos en este estudio los
derivados 39.
Como es habitual, la reacción se ensayó empleando como sustrato de
partida 5t por ser el más sencillo estructuralmente. En primer lugar, dada la
labilidad de los grupos hidroxilo y amino frente a reactivos oxidantes, se procedió
a su protección mediante procesos de O-alquilación y N-benzoilación
respectivamente para obtener un producto 49a con buen rendimiento (Esquema
3.31).
Esquema 3.31
El tratamiento de 49a con ozono seguido de liberación del ozónido
resultante con Me2S proporcionó con excelente rendimiento el aminoaldehído
objetivo 50. (Esquema 3.32), ahora bien, este aldehído presentaba una alta
facilidad para la epimerización en C-5 posiblemente asociada a la elevada acidez
del hidrógeno en dicho carbono. Para proporcionar una estabilidad configuracional
a la molécula decidimos transformar el grupo formilo en un hemiacetal empleando
como fuente de hidroxilo el existente en el sustituyente en C-4, para ello se
procedió a la desprotección in situ del alcohol primario. Así, el crudo de reacción
obtenido tras el proceso de ozonólisis se disolvió en THF, y se le adicionó TBAF,
obteniéndose el compuesto hexahidrofuropirrol 51a con un buen rendimiento y
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 117799
como una mezcla de epímeros en C-6 pero manteniendo la integridad
configuracional del centro C-6a (Esquema 3.32).
Esquema 3.32
Esta transformación que permite disponer de 5-formilpirrolidinas
configuracionalmente estables, se aplicó a un cierto número de
5-alquenilpirrolidinas que habían sido sintetizadas con anterioridad. Los
resultados obtenidos aparecen recogidos a continuación en la Tabla 3.17 y Tabla
3.18.
118800 Capítulo 3
Tabla 3.17: Secuencia de protección de los grupos hidroxilo y amino.
Entrada R Sustrato Producto Rdto. (%) Producto Rdto. (%)
1 Et 39a 45j 56 49b 87
2 nBu 39c 45k 69 49c 97
3 nC5H11 39d 45l 42 49d 96
4 nC6H13 39e 45m 52 49e 91
5 Ph 39i 45n 92 49f 69
Tabla 3.18: Transformación de 49 en 51.
Entrada R Sustrato Producto Rdto. (%) rd
1 Et 49b 51b 79 75:25
2 nBu 49c 51c 77 76:24
3 nC5H11 49d 51d 80 67:33
4 nC6H13 49e 51e 88 70:30
5 Ph 49f 51f 88 61:39
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 118811
Los compuestos 51a-f se obtuvieron como mezclas de isómeros α y β
debido a la presencia del carbono azometínico. En este sentido, y para la correcta
caracterización de estos aductos, se procedió a la oxidación del hemiacetal para
obtener las correspondientes lactonas. La oxidación de los compuestos 51 con
PCC permitió acceder con elevados rendimientos a las
tetrahidro-furo[3,4-b]pirrol-6-onas 52 (Tabla 3.19).
Tabla 3.19: Oxidación de los aductos 51.
Entrada R Sustrato Producto Rdto. (%)
1 Me 51a 52a 78
2 Et 51b 52b 99
3 nBu 51c 52c 97
4 nC5H11 51d 52d 86
5 nC6H13 51e 52e 87
6 Ph 51f 52f 86
De manera alternativa, el tratamiento con el par Et3SiH/BF3.Et2O promovió
la reducción del hemiacetal formando hexahidro-1H-furo[3,4-b]pirroles sin afectar
la integridad de los estereocentros presentes en la estructura (Esquema 3.33).
118822 Capítulo 3
N
CO2Et
CO2Et
R
PhO
O
HO H
H
N
CO2Et
CO2Et
R
PhO
O
H
H
Et3SiH, BF3.Et2O,
51c, f 53a-b
CH2Cl2, t.a.
R= nBu Rdto.= 43%
R= Ph Rdto.= 53%
Esquema 3.33
Esta metodología nos ha ofrecido por tanto, la posibilidad de acceder a
hexahidro-1H-furo[3,4-b]pirroles y tetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-6(6aH)onas
con rendimientos de moderados a buenos, manteniendo la configuración de los
centros presentes en el esqueleto pirrolidínico a partir de las
5-alquenilpirrolidinas, sintetizadas empleando precursores comerciales sencillos
según un proceso de reacción de cicloadición one-pot.
De entre los distintos productos sintetizados, algunos de ellos fueron
aislados como sólidos cristalinos. Este hecho nos llevó a pensar que sería posible
hacer crecer cristales apropiados para el análisis de su estructura por rayos X, lo
que además nos permitiría corroborar la configuración absoluta de los
cicloaductos obtenida en la reacción de cicloadición (3+2) catalizada por
(S)-α,α-difenilprolinol determinada previamente por correlación química. Sin
embargo, como ninguno de los compuestos sintetizados poseía el requisito
indispensable de poseer un átomo pesado en la estructura del compuesto para
poder llevar a cabo la determinación de la configuración absoluta mediante
análisis de rayos X basado en parámetros de Flack, se procedió a la síntesis del
derivado de p-clorobenzoílo 54 según la secuencia sintética mostrada en el
Esquema 3.34. Partiendo de aminomalonato de dietilo y cinamaldehído se llevó a
cabo el proceso de cicloadición obteniéndose un aducto que fue reducido y,
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 118833
posteriormente, protegido en forma de éter de sililo. A continuación tuvo lugar la
N-benzoilación, pero en este caso empleando cloruro de p-clorobenzoílo como
reactivo, incluyendo así el átomo pesado necesario para la determinación de la
configuración absoluta. La última de las transformaciones fue realizada con PCC,
para dar lugar a la oxidación del aducto rindiendo el producto 55 con un
rendimiento global del 35% en seis pasos de reacción (Esquema 3.34).
Esquema 3.34
118844 Capítulo 3
Una vez sintetizado el producto 54, cuya configuración absoluta se
estimaba a priori como 3S,7R,8S, se procedió mediante difracción de rayos X, a la
determinación de su estructura absoluta, lo que confirmaría la configuración
propuesta en base a la ruta sintética empleada, a datos espectroscópicos y a la
correlación química de su análogo 29a.
Así, el hecho de que el cristal pertenezca al grupo P212121, indica que se
trata de una estructura quiral. Por otra parte, la determinación de la configuración
absoluta se realizó mediante una toma de datos en los que se incluyeron pares de
Friedel con una cobertura del 96% que permitió calcular el parámetro de Flack,
x=0.03, con un valor de incertidumbre próximo a 0 (0.05).27 Ambos valores son
indicativos de que la medida tiene la calidad suficiente como para descartar la
configuración opuesta a la propuesta, o bien, de que se trate de una mezcla
racémica.
A continuación, utilizando el programa PLATON, 28 se realizó un análisis
de los pares de Friedel usando estadística bayesiana con una cobertura,29 también
en este caso, del 96%, lo que permitió confirmar el parámetro de Flack y
determinar el parámetro de estructura absoluta de Hooft, equivalente al anterior,
como y=0.04(3). Estos valores permiten asegurar con un grado de certeza próximo
al 100%, que la configuración de la molécula es 3S,7R,8S, de hecho, la
27 a) Flack, H. D.; Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908. b) Flack, H. D.; Bernardinelli G. J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143.
28 a) Spek A. L. (2010) PLATON, A Multipurpose Crystallographic Tool, Utrecht University,
Utrecht, The Netherlands. b) Spek, A. L. J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7. 29 Hooft, R. W. W.; Straver, L. H.; Spek, A. L. J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 118855
probabilidad de que la configuración sea la contraria se puede estimar como
menor de 10-99 (Figura 3.16, Figura 3.17).30
Figura 3.16: Diagrama ORTEP con los elipsoides térmicos al 50% de probabilidad.
Figura 3.17: Análisis de la estructura absoluta mediante estadística bayesiana
usando el programa PLATON.
30 Thompson, A. L.; Watkin, D. J. Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 712.
118866 Capítulo 3
5. ASPECTOS MECANÍSTICOS
A continuación, se procederá a explicar los resultados experimentales
obtenidos en la reacción de cicloadición (3+2) desde el punto de vista mecanístico.
En un primer momento, y teniendo en cuenta la hipótesis inicial, se propuso un
mecanismo concertado como el más plausible para la reacción de cicloadición
(3+2) entre los iluros de azometino derivados de α-iminomalonatos y aldehídos
α,β-insaturados catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol 11 (Esquema 3.35). Según
este mecanismo, la imina empleada como precursora del dipolo (1), sufriría
inicialmente un proceso de prototropía 1,2 en condiciones térmicas favorecido por
la acidez del protón situado en α al grupo carbonilo generando in situ el
correspondiente iluro de azometino. Esta espacio intermedio generado en el
medio, reaccionaría con el correspondiente aldehído α,β-insaturado, previamente
activado por el catalizador a través de la formación de un ión iminio intermedio de
configuración E, presente de forma mayoritaria en una geometría E,E. Así, la
aproximación del dipolo ocurrirá por la cara menos impedida, la cara Si,Re31, ya
que la opuesta se encontraría bloqueada debido a la presencia del grupo
voluminoso difenilhidroximetilo. La activación via iminio disminuiría la energía
del LUMO del dipolarófilo, lo que facilitaría el solapamiento de los orbitales
frontera. La aproximación del dipolo al dipolarófilo tendría lugar a través de un
estado de transición endo formado como consecuencia de las interacciones
orbitálicas secundarias entre el sustituyente del dipolarófilo, típicamente un grupo
electroatractor, y el 1,3-dipolo. Tras el proceso de cicloadición se liberaría el
31 Asumiendo las preferencias según la regla CIP para la cara Si,Re del ión iminio como: C-1>C-3>H y C-2>R2>H.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 118877
cicloaducto mediante un proceso de hidrólisis y se regeneraría el catalizador 11,
que se encontraría disponible para participar en un nuevo ciclo catalítico
(Esquema 3.35).
EWG
EWGNH
R1H
NH
PhPh
OH
N
PhPh
O
R2
NH
R1EWG
EWG
N
OPhPh
R2
N
PhPhO
HEWG N
H
EWG
R1
H2O
NH
R1EWG
EWG
R2OHC
O
R2
EWG N
EWG
R1
4
1
H2O
11
R2
Esquema 3.35
Por otro lado, el papel del H2O como aditivo acelerando el proceso, puede
interpretarse teniendo en cuenta el posible equilibrio entre la sal de iminio A y su
correspondiente tautómero oxazolidínico B dada la naturaleza del catalizador con
estructura de tipo β-aminoalcohol (Esquema 3.36). Si el equilibrio se desplaza
hacia la forma cíclica B, la reacción se ralentiza, por ello, la presencia de agua,
118888 Capítulo 3
que posee capacidad para estabilizar la forma abierta en oxazolidinas,32 facilitaría
el desplazamiento del equilibrio hacia la forma imínica abierta A, es decir, hacia el
tautómero activo.
NH
R1EWG
EWG
N
OPhPh
R2+
NH
R1EWG
EWG
N
O
PhPh
R2
N
PhPh
O
R2
N
O
R2
PhPh
A B
Esquema 3.36
Sin embargo, además de un mecanismo concertado, también es posible
proponer un mecanismo alternativo por etapas que consiste en un primer paso de
reacción de Michael, según el cual tras la activación del aldehído α,β-insaturado
mediante la formación de un ión iminio tendría lugar la adición del nucleófilo al
C-3 del ión iminio, para posteriormente participar en una reacción de Mannich
intramolecular que terminaría por formar el cicloaducto buscado.
32 Para equilibrios iminio-oxazolidina: a) Valters, R. E.; Fülop, F.; Korbonits, D. Adv. Heterocyclic Chem. 1996, 66, 1. b) Fülop, F. Acta Chim. Hung. 1994, 131, 697. c) Astudillo, M. E. A.; Chokotho, N. C. J.; Jarvis, T. C.; Johnson, C. D.; Lewis, C. C.; McDonnell, P. D. Tetrahedron 1985, 41, 5919. d) Lambert, J. B.; Majchrzak, M. W. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3588.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 118899
De manera general, en la bibliografía aparecen descritos estudios
computacionales centrados en el mecanismo de la reacción de cicloadición (3+2)
empleando iluros de azometino N-sustituidos relacionados con los empleados en el
presente trabajo, que demuestran que el tipo de mecanismo (concertado o por
pasos) que finalmente tiene lugar se encuentra directamente relacionado con la
estructura y naturaleza de los sustituyentes de los dos reactivos implicados en el
proceso.33
Teniendo en cuenta estos hechos, se comenzó tratando de encontrar alguna
evidencia experimental que apoyara un proceso por etapas. En primer lugar, se
siguió la reacción por RMN tratando de identificar un intermedio derivado de la
reacción por etapas, pero en todos los casos únicamente se pudo observar la
presencia de los reactivos de partida o en todo caso de los productos finales de
cicloadición. Por otro lado, se emplearon sustratos con una estructura particular
con el objetivo de impedir, o al menos ralentizar, el hipotético paso de reacción de
Mannich una vez hubiera tenido lugar el primer paso de adición de Michael y así
poder identificar este intermedio. En concreto, cuando se empleó metacroleína
(modificación en el dipolarófilo) (Esquema 3.37.a) se recuperaron los precursores
de partida inalterados. Al utilizar un iluro derivado de la imina de benzofenona y
aminomalonato de dietilo (modificación en el dipolo) (Esquema 3.37.b)
únicamente se aislaron los reactivos de partida y el producto de cicloadición en
una pequeña cantidad.
33 Vivanco, S.; Lecea, B.; Arrieta, A.; Prieto, P.; Morao, I.; Linden, A.; Cossío, F. P. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6078.
119900 Capítulo 3
Esquema 3.37
La ausencia de intermedios derivados de adición de Michael no descartan
un posible mecanismo por etapas, ya que éste podría tener lugar si suponemos que
la segunda etapa del proceso, la reacción de Mannich intramolecular, es lo
suficientemente rápida como para no permitirnos aislar el intermedio formado tras
la adición Michael. Por este motivo, y con el objetivo de esclarecer la naturaleza
del mecanismo de la cicloadición (3+2) en nuestras condiciones, se llevó a cabo
un estudio computacional detallado de la reacción en colaboración con el grupo de
investigación del profesor Fernando P. Cossío del Departamento de Química
Orgánica I de la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea.
En el Esquema 3.38 se muestran las dos posibilidades mecanísticas por las
que la reacción puede transcurrir, a través de una cicloadición concertada o según
un proceso Michael-Mannich. Ambas propuestas parten de la base de que el
1,3-dipolo, generado en el medio de reacción a partir de la correspondiente imina
según un proceso de prototropía 1,2, reacciona con el ión iminio intermedio
formado por la interacción del aldehído α,β-insaturado con el catalizador.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 119911
N
PhPh
OH MeO2C NH
CO2Me
Ph
N
PhPh
OH
HN
MeO2C CO2Me
Ph
MeN
PhPh
OH
HN
MeO2C CO2Me
Ph
Me
N
PhPh
OH
HN
MeO2C CO2Me
Ph
Me
N
PhPh
OH
HN
MeO2C CO2Me
Ph
Me
N
PhPh
OH
HN
MeO2C CO2Me
Ph
Me
TS-1
TS-2
TS-3
Michael-Mannich
Cicloadiciónconcertada
Michael
Mannich
Me
+
I
III
IV
II-a
Esquema 3.38
Los estudios comenzaron a través de un análisis conformacional de los dos
reactivos implicados en el proceso, el ión iminio I y el iluro de azometino II-a. Tal
119922 Capítulo 3
y como muestra la Figura 3.18, los cálculos indican que el intermedio II-a
adoptará preferentemente una disposición que puede estabilizarse por la formación
de un enlace de hidrógeno (1.95 Å) entre el oxígeno del grupo carbonilo de uno de
los grupos metoxicarbonilo y NH del iluro. En cuanto al ión iminio I, y de acuerdo
con los precedentes bibliográficos,34 el isómero E,E adoptará preferentemente una
conformación s-trans según la cual, las repulsiones entre el sustituyente
difenilhidroximetilo y la cadena lateral alquenilo quedan minimizadas (Figura
3.18).
Figura 3.18
34 a) Groselj, U.; Seebach, D.; Badine, D. M.; Schweizer, W. B.; Beck, A. K.; Krossing, I.; Klose, P.; Hayashi, Y.; Uchimaru, T. Helv. Chim. Acta 2009, 92, 1225. b) Lakhdar, S.; Tokuyasu, T.; Mayr, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8723. c) Ibrahem, I.; Hammar, P.; Vesely, J.; Rios, R.; Eriksson, L.; Cordova, A. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1871. d) Ibrahem, I.; Hammar, P.; Vesely, J.; Rios, R.; Eriksson, L.; Himmo, F.; Cordova, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4507. e) Cabrera, S.; Reyes, E.; Aleman, J.; Milelli, A.; Kobbelgaard, S.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12031. f) Maerten, E.; Cabrera, S.; Kjaesgaard, A.; Jørgensen, K. A. J. Org. Chem. 2007, 72, 8893. g) Diner, P.; Nielsen, M.; Marigo, M.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1983.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 119933
A continuación, pasamos a estudiar la reacción de cicloadición entre el ión
iminio I y el iluro de azometino II-a, para formar el correspondiente cicloaducto
IV (Esquema 3.39). En todos los casos estudiados se consideró que la
aproximación del nucleófilo, el iluro II-a, al aceptor de Michael, la sal de iminio
I, debería ocurrir por la cara menos impedida de esta última, en consonacia con la
configuración absoluta de los centros estereogénicos generados en esas posiciones
en los cicloaductos obtenidos 4. En este contexto, inicialmente consideramos una
posible orientación para la aproximación de II-a a I en la que el sustituyente
bencilideno del iluro de azometino se mantuviera cercano a la enamina que se
estaría formando durante la reacción (Esquema 3.39). Esta disposición facilitaría a
su vez la subsecuente reacción intramolecular de Mannich que tendría lugar en el
siguiente paso. Asumiendo esta predisposición conformacional de los reactivos
durante su aproximación, calculamos los estados de transición TS-1a-endo y
TS-1a-exo resultantes del acercamiento del iluro de azometino II-a a través de sus
caras Si o Re respectivamente (denominadas aproximaciones endo y exo
respectivamente) que darán lugar a los intermedios derivados de la adición de
Michael endo-III-a (∆Greact= 2.3 kcal/mol) y exo-III-a (∆Greact= 6.7 kcal/mol)
respectivamente (Esquema 3.39). La barrera de activación asociada a la formación
de exo-III-a (TS-1a-exo), es 2.2 kcal/mol superior a la derivada de la formación
endo-III-a (TS-1a-endo), indicativo de que la formación de endo-III-a está
favorecida por condiciones de control cinético.
119944 Capítulo 3
TS-1a-endo
G‡=11.2 kcal/molTS-1a'-endo
G‡=12.5 kcal/mol
MeO2C N
HMe
N
H
Ph OH
PhPh
MeO O
aproximación sinclinal II-aa través de su cara Si
=45.7º(TS-1a-endo)
N
CO2Me
HMe
N OH
PhPh
OMe
O
H
aproximación anticlinal II-aa través de su cara Si
=161.8º(TS-1a'-endo)
Ph
2.17Å
3.07Å
2.14Å
endo-III-aGreact=2.3 kcal/mol
N
NH
PhPh
HO
MeMeO2C CO2Me
PhH
TS-1a-exo
G‡= 13.4 kcal/mol
N
HMe
N
Ph
OH
PhPh
O
MeO
MeO O
aproximación sinclinal de II-aa través de su cara Re
= 42.3º(TS-1a-exo)
H
2.11Å
3.61Å
exo-III-aGreact= 6.7 kcal/mol
N
NH
PhPh
HO
MeMeO2C CO2Me
HPh
Esquema 3.39
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 119955
De igual manera, se evaluó una posible aproximación alternativa de II-a a I
(TS-1a’-endo) en la que el iluro de azometino se encuentra rotado con respecto a
la orientación presentada en TS-1a-endo (los ángulos diedros para C=C---C-N
son, respectivamente, ϕ=45.70 y 161.8º). En este caso, el estado de transición
calculado dará lugar a la formación de la enamina endo-III-a, pero en esta ocasión
el grupo bencilideno se posicionará alejado del centro reactivo de la enamina. Para
este caso sin embargo, la energía del estado de transición calculada, resulta
superior que para TS-1a-endo aunque inferior que para el caso de TS-1a-exo.
Estos datos nos confirman que la aproximación preferente de los reactivos que
intervienen en el proceso de cicloadición, el iluro de azometino II-a y el ión
iminio I, tiene que darse a través de una disposición geométrica que sea muy
similar a la derivada de un mecanismo concertado. A pesar de que la distancia de
enlace C-4-C-5 en el estado de transición más estable, TS-1a-endo, es de 3.07Å,
no tienen lugar interacciones enlazantes apreciables entre esos átomos.
A continuación, evaluamos el siguiente paso en la reacción por etapas, la
reacción Mannich intramolecular. Este paso originaría un enlace entre los átomos
C-4-C-5 dando así el aducto pirrolidínico final. Al igual que en el paso de adición
de Michael, consideramos que la aproximación del electrófilo tendría lugar a
través de la cara menos impedida de la enamina, la cara Si. Tal y como se ha
demostrado en cálculos descritos en la bibliografía,3 las reacciones en las que
están implicadas enaminas formadas a partir de diarilprolinol y diferentes
electrófilos, se encuentran dispuestas en su conformación más estable, anti, por lo
que en TS-2a-endo, el sustituyente voluminoso (difenilhidroximetilo) se
encontrará lo más alejado posible del alqueno reactivo. Este estado de transición
dará lugar a la formación del producto endo-IV-a (Esquema 3.40). Por otro lado si
la aproximación tiene lugar a través de la cara Re del iminio, nos encontramos
119966 Capítulo 3
TS-2a-exo, formado a partir del intermedio exo-III-a y que originaría el producto
exo-IV-a. Comparando los dos estados de transición podemos observar que el
estado de transición TS-2a-endo para la reacción del intermedio enamínico
endo-III-a, es 3.0 kcal/mol más estable que el estado de transición TS-2a-exo
(Esquema 3.40). Se debe tener en cuenta que es posible la interconversión de los
intermedios enamínicos endo y exo-III-a como consecuencia de la libre rotación a
través del enlace C-Niluro. Además, el segundo paso de la reacción, la reacción de
Mannich, es tan rápido que no es posible la rotación a través del enlace C-Nenamina,
por lo que, una vez formado el estereocentro en posición C-3 en el primer paso, la
formación de los otros dos estereocentros restantes (C-4 y C-5) será consecuencia
de la formación del primero, permitiendo la formación de un estereoisómero. El
que la reacción de Mannich sea muy rápida viene apoyado por el hecho
experimental de no poder aislarse los correspondientes intermedios que nos
confirmarían el mecanismo de la reacción por etapas. Posteriormente, los aductos
endo-IV-a y exo-IV-a, sufrirían un proceso de hidrólisis en el que se liberaría el
catalizador, y se generarían los correspondientes cicloaductos endo-V-a y
exo-V-a. Tal y como se muestra en el Esquema 3.40 el exo-aducto final es 2.4
kcal/mol más estable que su diastereoisómero endo, lo que indica que la reacción
global está bajo control cinético, consecuente con un proceso catalítico y
enantioselectivo.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 119977
TS-2a-endo
G‡=7.6 kcal/mol
2.25Å
NH
Ph CO2Me
CO2Me
MeN
PhOH
Ph
endo-IV-aGreact=2.5 kcal/mol
2.35Å
enamina Si-ión iminio SiTS-2a-exo
G‡=10.6 kcal/mol
NH
Ph CO2Me
CO2Me
MeN
PhOH
Ph
exo-IV-aGreact=0.3 kcal/mol
enamina Si-ión iminio Re
NH
Ph CO2Me
CO2Me
Me
NH
Ph CO2Me
CO2Me
MeO O
exo-V-aGreact=0.8 kcal/mol
endo-V-aGreact=3.2 kcal/mol
Esquema 3.40
En la Figura 3.19 se muestra el diagrama de energías libres de Gibbs para
la transformación I+II-a→IV-a según un mecanismo por etapas
(Michael-Mannich) a través de las dos posibles vías que terminan con la
formación de los aductos endo-V-a y exo-V-a. Tal y como muestra el diagrama, la
119988 Capítulo 3
primera etapa de la reacción, la adición de Michael (sin tener en cuenta la
formación del ión iminio), resulta ser el paso limitante de la velocidad con una
barrera de activación de 11.2 kcal/mol. Se puede observar que a lo largo de toda la
reacción existe una preferencia global por la formación de los intermedios y
estados de transición endo sobre los exo aunque el aducto exo-IV-a se encuentra
favorecido según el control termodinámico (Figura 3.19). Teniendo en cuenta que
la diferencia de energía entre los estados de transición TS-2a-endo y TS-2a-exo
que dan lugar a la respectiva formación de los aductos endo y exo tras la liberación
del catalizador es de ∆∆G±=2.2 kcal/mol se esperaría una relación endo:exo de
97:3, lo cual se encuentra en concordancia con el valor obtenido de manera
experimental, rd: 95:5. Finalmente, intentamos evaluar el perfil energético de la
reacción asociado a un mecanismo concertado, sin embargo, todos los intentos
llevados a cabo para tratar de localizar TS-3 resultaron fallidos.
Figura 3.19
Por otro lado, se estudió también la reacción cuando se empleaba la imina
30a derivada de bencilidenaminocianoacetato de etilo, que posee dos sustituyentes
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 119999
diferentes, como precursora del correspondiente iluro, con el objetivo de explicar
el excelente 2,5-diastereocontrol obtenido en todos los casos (Esquema 3.41). Al
igual que para el estudio anterior, se comenzó con la optimización de la geometría
del iluro II-b, que se propone se genere in situ tras un proceso de prototropía 1,2.
En este caso, los cálculos indican que la conformación energéticamente preferida
es aquella en la que tiene lugar la formación de un enlace de hidrógeno
intramolecular (Esquema 3.41). Al igual que para el caso del iluro de azometino
II-a, todas las pruebas realizadas para localizar un estado de transición
relacionado con un mecanismo concertado resultaron infructuosos. Por ello, de
nuevo, se decidió estudiar la reacción según un mecanismo por etapas (Esquema
3.41). Este estudio se basó en el realizado anteriormente, por lo que se consideró
que la primera etapa de la reacción, la adición de Michael, sería la etapa
determinante en la formación de los dos primeros centros estereogénicos en
posiciones C-2 y C-3, además, como consecuencia de los datos obtenidos
anteriormente, únicamente se tomaron en cuenta los estados de transición endo.
220000 Capítulo 3
N
PhPh
OHN
CN
Ph
N
PhPh
OH
HN
MeO2C CN
Ph
Me
N
PhPh
OH
HN
MeO2C CN
Ph
Me
Me
+
II-bI
endo-III-b-cis
endo-IV-b-cis
N
PhPh
OH
HN
NCCO2Me
Ph
Me
endo-IV-b-trans
N
PhPh
OH
HN
NC CO2Me
Ph
Me
endo-III-b-trans
H
MeO
O
Esquema 3.41
Nuevamente estudiamos la aproximación del iluro por la cara menos
impedida del ión iminio (E)-I, la cara Re. Esta aproximación puede darse de dos
maneras diferentes, a través de la cara Si del iluro según un TS-1b-endo-cis, o a
través de su cara Re, TS-1b-endo-trans (Figura 3.20). En el primer caso, el
estereocentro, en este caso cuaternario, situado en posición C-2 estaría de acuerdo
con una relación experimental 2,5-cis entre los grupos CO2Me y Ph, al contario
que para el segundo caso, donde estos mismos grupos se situarían según una
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 220011
configuración relativa 2,5-trans. Una vez identificados los estados de transición,
se calcularon las energías libres de Gibbs mostrando una preferencia por el
TS-1b-endo-cis, con 3.1 kcal/mol menos que TS-1b-endo-trans, hecho que apoya
los resultados experimentales en los que se observa una elevada
2,5-cis-diastereoselectividad cuando se emplea la imina 30a en el proceso de
cicloadición (3+2) catalizado por 11 con aldehídos α,β-insaturados (Figura 3.20).
Figura 3.20
Por otro lado, para estudiar mejor el papel que el catalizador juega en la
reacción, se estableció una comparación de la misma reacción según una vía no
catalítica frente al caso en el que ésta transcurría a través de activación via iminio.
En concreto, se evaluó la reacción directa entre crotonaldehído y el iluro de
azometino II-a. En este caso, y al contrario de lo observado en los estudios
anteriores, sí fue posible localizar un estado de transición derivado de un
220022 Capítulo 3
mecanismo concertado (TS-4a) y que llevara a la formación del cicloaducto
endo-V-a (Esquema 3.42).
Esquema 3.42
Es importante destacar que, en este caso en el que el proceso transcurría sin
catalizador, la energía calculada para la barrera de activación asociada a este
estado de transición fue más alta que su análoga para la misma reacción catalizada
por 11 a través de un ión iminio (TS-2a-endo) (Esquema 3.40). Este hecho indica
la capacidad del catalizador para activar el aldehído α,β-insaturado en el proceso
de cicloadición según la formación reversible de un ión iminio. Sin embargo, el
dato más relevante de este estudio comparativo surge del hecho de que la
activación del dipolarófilo via formación de un ión iminio además origina un
cambio en el mecanismo de la reacción, siendo pericíclico para el caso en la
reacción transcurre sin catalizador y por etapas en el proceso catalizado por la
amina secundaria a través de la formación de un ión iminio intermedio.
Con el objetivo de entender las razones que llevan a este cambio
mecanístico, se analizó el comportamiento de la reacción modelo entre
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 220033
crotonaldehído y el iluro de azometino II-a con o sin catalizador. En este caso, se
empleó dimetilamina como catalizador más sencillo, que simplificaba los cálculos.
Comenzando por el mecanismo por etapas, el primer paso de reacción
implicaría un ataque nucleófilo del C-3 al C-4 (Figura 3.21). Sin embargo, para el
caso del mecanismo concertado de cicloadición (3+2) tiene lugar un proceso
[π4s+π2s] en el que interaccionan C-1-C-5 y C-3-C-4 de ambos reactivos,
implicando sus correspondientes orbitales moleculares. Estos orbitales
moleculares deberán presentar una simetría adecuada para asegurar una
deslocalización electrónica cíclica.
XMeO2C N
H
MeO2C
Ph
Me
BA
X = O, NMe2
13
4
5
X
HN
MeO2C CO2Me
Ph
Me
X
HN
MeO2C CO2Me
Ph
Me
mecanismo por etapas mecanismo concertado
1o
2o
Figura 3.21
A continuación, se calcularon las energías para las distintas distancias de
enlace, lo que nos permitió diseñar dos superficies diferentes en función de la
reacción estudiada bien con crotonaldehído o bien a través de la sal de iminio
derivada correspondiente. En la Figura 3.22 aparecen las superficies de energía
potencial (nivel B3LYP/6-31G*) proyectadas en las distancias de enlace C-1-C-5
y C-3-C-4 asociadas al proceso de cicloadición (3+2) entre el iluro de azometino
220044 Capítulo 3
II-a y crotonaldehído, sin catalizador (A), con dimetilamina como catalizador (B).
Los puntos estacionarios de ambos mecanismos de reacción se encuentran
representados por esferas.
2
3
2
3
20
40 E /kcal mol-1
d (C3-C4) / Å
d (C1-C5) / Å
2
3
3
2
20
40E /
kcal mol-1
d (C3-C4) / Å
d (C1-C5) / Å
A)
B)
TS-4a
ProdA
ProdB
TS-5a
TS-6a INTB
X = O
X = NMe2
Figura 3.22
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 220055
Para la reacción de crotonaldehído con el iluro de azometino II-a en
ausencia de catalizador (Figura 3.22.A), se observó una superficie en la que se
puede comprobar que para llevar a cabo el paso desde reactivos a productos a
través del menor contenido energético, existe un posible camino con un máximo
que representa el estado de transición (TS-4a). Esta superficie, representa por
tanto un mecanismo según el cual reactivos y productos se encuentran unidos a
través de un proceso de una única etapa. Por otro lado, para el caso de la reacción
catalizada por dimetilamina (Figura 3.22.B), la superficie de energía resulta
cualitativamente diferente ya que, el camino a seguir para conseguir los
correspondientes cicloaductos a partir de el iluro A y, el ión iminio B (Figura
3.21), pasa a través de dos máximos, los estados de transición TS-5a y TS-6a,
corroborando así que el mecanismo sucede por etapas.
Con la intención de desvelar el origen de los distintos perfiles energéticos,
se estudiaron en primer lugar los orbitales moleculares frontera de los reactivos
que participan en el proceso de cicloadición (Figura 3.23, Figura 3.24). Las
respectivas energías orbitálicas y los coeficientes de expansión fueron
recalculados empleando un método AM1 Hamiltoniano semiempírico.35 En la
Figura 3.23 aparecen los orbitales moleculares asociados al proceso de
cicloadición (3+2) entre el iluro de azometino II-a y crotonaldehído calculados
según un nivel de teoría RHF/AM1 sin catalizador.
35 Dewar, M. J. S.; Zoebisch, E. G.; Healy, E. F.; Stewart, J. J. P. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 223.
220066 Capítulo 3
LUMO
HOMO
HOMO-1
LUMO
1
2
2
1
-0.072
-0.194
-0.390
-0.005
45
45
31
31
-0.445
0.621
0.3950.103
-0.5550.239
0.231 0.132
E (eV)
HOMO
Figura 3.23
En cuanto a la Figura 3.24 aparecen los correspondientes datos para el caso
en el que la reacción esté catalizada por dimetilamina.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 220077
Figura 3.24
Las interacciones más relevantes surgen de la asociación de los orbitales
moleculares ϕ1, ϕ2 asociados con el dipolarófilo y φ1, φ2 referidas al iluro de
azometino. Los modelos de interacción mayoritarios compatibles con una
cicloadición (3+2) y simétricamente permitidos son φ1→ϕ2, y ϕ1→φ2,
correspondientes a las interacciones HOMO-LUMO y HOMO-1-LUMO ya que,
de acuerdo con una simetría π del orbital HOMO del dipolarófilo, éste no participa
en el proceso pericíclico (Figura 3.23, Figura 3.24).
Cossío y colaboradores desarrollaron en un trabajo previo una predicción
de la naturaleza mecanística en cicloadiciones (4+3) intermoleculares de
220088 Capítulo 3
diferentes cationes alílicos36 según una teoría de perturbación de segundo orden.37
Aplicando este modelo al caso que nos concierne, la contribución al incremento de
energía en el paso desde los reactivos hasta el estado de transición a través de un
mecanismo concertado puede descomponerse en dos términos: uno estará
relacionado con la repulsión de los cuatro electrones E(4)CON entre los átomos de
carbono reaccionantes y un segundo término asociado a las interacciones
estabilizantes de dos electrones entre estos centros. Esta interacción puede, a su
vez, descomponerse en la contribución de la transferencia de electrones del iluro
de azometino (con subíndice A) al dipolarófilo (con subíndice B) denominada
E(2)
A→B, y la transferencia electrónica inversa de B a A (E(2)
B→A) completando así la
circulación electrónica cíclica requerida para el proceso pericíclico.
(4) (2) (2)CON CON A B B AE E E E→ →= + +
El término referido a los cuatro electrones se puede calcular a su vez según:
( )(4)3,4 3,4 1,5 1,52CONE S Sβ β= − +
Donde los términos βi,j y Si,j se corresponden con la resonancia y el
solapamiento de las integrales entre los átomos de carbono i y j respectivamente.
Estas integrales se encuentran conectadas según la aproximación de Mulliken.38
Teniendo en cuenta que los átomos a considerar son átomos de carbono,
βi= βj=-178.01 kcal/mol, valor optimizado para un átomo de carbono 2p según el
cálculo semiempírico AM1 Hamiltoniano.37
36 Fernández, I.; Cossío, F. P.; de Cózar, A.; Lledós, A.; Mascareñas, J. L. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12417.
37 a) Salem, L. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 543. b) Salem, L. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 223.
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 220099
0 0
, ,2i j
i j i jSβ β
β+
=
Las integrales de solapamiento Si,j pueden calcularse a su vez usando la
fórmula desarrollada por Mulliken para dos orbitales atómicos p que
interaccionan.
( )2 2 3 3 4 4
, , ,, , ,1 2 exp
5 15 15i j i j i j
i j i j i j
R R RS R R
ζ ζ ζζ ζ
= − − − + + −
Ri,j es la distancia entre los átomos i y j, y, según el código AM1, ζ =3.185
Å-1. De acuerdo con la teoría de perturbación de segundo orden, el término (2)A BE →
se calcula según:
( )1 1 1 2
1 2
2 1
2
3 4 3,4 1 5 1,5(2) (2) 2A B
c c c cE E
φ ϕ φ ϕ
φ ϕϕ φ
β βε ε→ →
+= = −
−
De manera similar, el término de donación inversa, (2)B AE → , viene dado
según la expresión:
( )2 1 2 1
1 2
2 1
2
3 4 3,4 1 5 1,5(2) (2) 2B A
c c c cE E
φ ϕ φ ϕ
ϕ φφ ϕ
β βε ε→ →
+= = −
−
38 Mulliken, R. S.; Rieke, C. A.; Orloff, D.; Orloff, H. J. Chem. Phys. 1949, 17, 1248.
221100 Capítulo 3
Los orbitales moleculares nφ y mϕ , las energías orbitálicas nφε y
mϕε y los
coeficientes de expansión n
icφ y m
jcϕ en los átomos i y j están indicados según la
Figura 3.23 y la Figura 3.24.
Por otro lado, si en lugar de un mecanismo concertado hablamos de un
mecanismo por etapas, el primer paso, asociado al ataque nucleófilo del iluro de
azometino al ión iminio viene dado por:
(4) (2) Coul
STP STP Nu ABE E E E= + +
Como en este primer ataque sólo intervienen los átomos C-3
(del nucleófilo) y C-4 (del electrófilo), el término de repulsión se reduce a:
(4)3,4 3,42STPE Sβ= −
El término estabilizante en el que intervienen dos electrones asociado al
ataque nucleófilo se calcula según:
( )1 2
2 1
2
3 4 3,4(2) 2Nu
c cE
φ ϕ
ϕ φ
βε ε
= −−
Finalmente, el término electrostático correspondiente a la adición
nucleófila en unidades atómicas es:
,
i jCoul
AB
i A i jj B
q qE
R∈∈
=∑
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 221111
Donde qi y qj son las cargas de los respectivos átomos.
Una vez realizado este análisis previo, se calcularon ECON y ESTP para los
diferentes valores de Ri,j correspondientes a los primeros momentos de los
procesos concertados y por pasos. Los valores de los coeficientes de expansión y
las energías orbitálicas aparecen recogidos en la Figura 3.22 y la Figura 3.23. Los
puntos de carga se determinaron según “Natural Bonding Analysis” de cada
estructura incluyendo los átomos de hidrógeno que estaban unidos en los casos en
los que fue necesario. Los resultados obtenidos para los primeros momentos de las
correspondientes superficies Born-Oppenheimer se muestran en la Figura 3.25,
donde aparecen los diagramas de energías de interacción asociados a los primeros
momentos de los mecanismos concertado (ECON) y por etapas (ESTP) de la
cicloadición (3+2) con el iluro de azometino II-a y crotonaldehído (A) o la de la
reacción entre el mismo iluro y la sal de iminio derivada de crotonaldehído
catalizada por dimetilamina (B). En ambos casos las esferas representan las
distancias críticas C-1-C-5 y C-3-C-4 de las estructuras de transición
anteriormente calculadas.
Para el caso de la reacción no catalizada (Figura 3.25.A), para las
distancias C-1-C-5 y C-3-C-4 con valores bajos, el mecanismo concertado es el
menos energético según el modelo (Figura 3.25). Este comportamiento puede
relacionarse con la importante contribución del término (2)B AE → asociado con el
proceso ϕ1→φ2, el cual asegura la circulación electrónica cíclica necesaria para
completar el mecanismo concertado. La activación del electrófilo por parte del
catalizador mediante la formación de una sal de iminio (Figura 3.25.B) promueve
una importante reducción de la energía de ϕ2 (Figura 3.24). Por ello, en este caso
la diferencia energética φ1→ϕ2 es inferior si se compara con la reacción no
221122 Capítulo 3
catalizada, y el término (2)NuE se convierte en la interacción estabilizante más
importante. Además, la baja contribución del término (2)B AE → hace que la
circulación electrónica cíclica no sea posible, con lo que el mecanismo por etapas
se propone como más plausible (Figura 3.25).
R1,5 / Å
R3,4 / Å
2.0
2.0
2.5
2.53.0
3.0
0
10
20
30
R1,5 / Å
R3,4 / Å
2.0
2.0
2.5
2.5
3.0
3.0
0
5
10
15
A)
B)
ECON,ESTP
kcal mol-1
TS-4a
TS-5a
ECON,ESTP
kcal mol-1
Figura 3.25
Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva 221133
Por tanto, los estudios computacionales llevados a cabo para esta reacción,
han demostrado que la reacción transcurre a través de un proceso por etapas
Michael/Mannich, siendo el primer paso, la adición de Mannich, la etapa limitante
de la velocidad y el paso en el que se fija la información estereoquímica. Por otro
lado, los cálculos muestran que la formación del ión iminio responsable de la
activación del enal en el proceso de cicloadición, da lugar a un cambio en el perfil
mecanístico de la reacción, siendo pericíclico para la reacción no catalizada y por
pasos cuando ésta transcurre a través de la activación via ión iminio.
221144 Capítulo 3
4444
44444444 CCCCCCCCoooooooonnnnnnnncccccccclllllllluuuuuuuussssssssiiiiiiiioooooooonnnnnnnneeeeeeeessssssss ffffffffiiiiiiiinnnnnnnnaaaaaaaalllllllleeeeeeeessssssss
221188 Capítulo 4
A lo largo del presente trabajo ha quedado de manifiesto que la
organocatálisis es una herramienta adecuada y eficaz para llevar a cabo reacciones
de cicloadición (3+2) enantioselectivas entre iluros de azometino y aldehídos α,β-
insaturados catalizadas por aminas secundarias. De manera general podemos
extraer una serie de conclusiones derivadas del trabajo realizado:
1. Las aminas secundarias son capaces de catalizar la reacción de
cicloadición (3+2) formal entre iluros de azometino y aldehídos α,β-insaturados
de forma eficiente, operando mediante la activación del dipolarófilo a través de la
formación reversible de sales de iminio. Por otro lado, los iluros de azometino han
de ser generados en el medio de reacción bajo condiciones que sean compatibles
con este mecanismo de activación y, en este sentido, se ha constatado que los α-
iminomalonatos y α-iminocianoacetatos constituyen excelentes precursores de
estos reactivos, generando el 1,3-dipolo mediante un proceso de prototropía 1,2
que ocurre de forma rápida y espontánea, gracias a la elevada acidez del protón
situado entre ambos grupos activantes.
2. Bajo las premisas anteriores, se ha puesto a punto la primera reacción de
cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva entre iluros de azometino y
aldehídos α,β-insaturados encontrando que el (S)-α,α-difenilprolinol es un
catalizador excelente cuando se emplea en presencia de cantidades variables de
agua como aditivo. Bajo las condiciones optimizadas, la reacción tiene lugar con
excelentes valores de rendimiento, proporcionando un único regioisómero, un
único diastereoisómero y con una enantioselectividad muy elevada. En este
proceso, se generan pirrolidinas polisustituidas con tres centros estereogénicos en
Conclusiones 221199
su estructura, siendo incluso posible la creación de un cuarto centro, en este caso
cuaternario, mediante el empleo de un dipolo con dos grupos activantes diferentes.
3. La reacción tiene un espectro de aplicabilidad muy amplio, permitiendo
incorporar un variado patrón de sustitución tanto en el dipolo como en el
dipolarófilo. Las únicas limitaciones encontradas se centran en la imposibilidad de
emplear aldehídos α,β-insaturados β,β- o α,β-disustituidos, o bien inales como
dipolarófilos y en la necesidad de emplear iminas con un protón ácido (pKa en
torno a 12 o inferior) en el carbono alifático en α al átomo de nitrógeno como
precursoras del iluro de azometino. Tampoco es posible emplear iminas derivadas
de aldehídos alifáticos en este contexto debido a su baja estabilidad.
4. Se puede llevar a cabo la síntesis de los mismos cicloaductos
pirrolidínicos directamente desde productos comerciales mediante un proceso one-
pot, consistente en llevar a cabo un proceso que comienza por la reacción de
condensación que forma la imina precursora del iluro de azometino seguida de la
reacción de cicloadición (3+2) en presencia del correspondiente dipolarófilo y el
catalizador.
5. Los compuestos pirrolidínicos obtenidos a lo largo de la investigación,
han mostrado ser excelentes building blocks para la síntesis de distintos
compuestos heterocíclicos de interés, mediante la correcta manipulación de los
grupos funcionales presentes en la estructura. En este sentido, de entre todas las
transformaciones estudiadas, hay que destacar que se pueden obtener derivados de
prolina altamente sustituidos de forma sencilla y eficaz por tratamiento de los
cicloaductos obtenidos con una base fuerte, que promueve un proceso de
222200 Capítulo 4
transposición 1,2 diastereoselectiva de uno de los grupos alcoxilcarbonilo. Esta
transformación no tiene precedentes en la bibliografía.
6. Los resultados experimentales, apoyados por estudios computacionales
indican que la reacción de cicloadición (3+2) estudiada tiene lugar a través de un
proceso por etapas en una transformación en cascada que comienza por una
reacción de Michael bajo catálisis via iminio seguida de reacción de Mannich
intramolecular via enamina. Los estudios computacionales indican que la primera
etapa es el paso limitante de la reacción. Por otro lado, se ha podido observar que
la activación del dipolarófilo via formación de un ión iminio origina un cambio en
el mecanismo de la reacción, siendo pericíclico para el caso en que la reacción
transcurre sin catalizador.
5555
55555555
EEEEEEEExxxxxxxxppppppppeeeeeeeerrrrrrrriiiiiiiimmmmmmmmeeeeeeeennnnnnnnttttttttaaaaaaaallllllll
1. Técnicas experimentales.
2. Síntesis de precursores.
2.1. Síntesis de las iminas precursoras 1a-j, 27a.
2.2. Síntesis de las iminas precursoras 30a-e.
3. Cicloadición (3+2) organocatalítica enantioselectiva
3.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1 y 27 y aldehídos
α,β-insaturados.
3.1.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1a-k y 27a y
aldehídos α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a-t, 28a-e.
3.1.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4a-t, 28a-e.
Síntesis de los alcoholes 5a-t, 29a-e.
3.2. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30 y aldehídos
α,β-insaturados.
222244 Capítulo 5
3.2.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30a-e y aldehídos
α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 31a-j.
3.2.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 31a-j.
Síntesis de los alcoholes 32a-j.
3.3. Intentos de cicloadición (3+2) con inales.
3.4. Cicloadición (3+3) one-pot.
3.4.1. Cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos
α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a, 38a-i.
3.4.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4t, 38a-i.
Síntesis de los alcoholes 5t, 39a-i.
3.4.3. Cicloadición (3+2) one-pot cruzada. Síntesis de los
aductos 4a, 4l, 4n, 4q, 4s, 4v-4ac.
3.4.4. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4. Síntesis
de los alcoholes 5a, 5l, 5n, 5q, 5s, 5v-5ac.
4. Manipulación de los grupos funcionales presentes en la estructura.
4.1. Determinación de la configuración absoluta por correlación
química.
4.2. Síntesis de derivados de prolina polisustituidos por
transposición de acilo.
4.2.1. Protección de los alcoholes 5 y 29. Síntesis de los
aductos 45a-i.
4.2.2. Reacción de transposición de acilo. Síntesis de los
carbamatos 46a-i.
Experimental 222255
4.3. Síntesis de derivados de 5-formilpirrolidinas polisustituidas
mediante manipulación de 5-alquenilpirrolidinas.
4.3.1. Protección de los alcoholes 39. Síntesis de los aductos
45j-n.
4.3.2. N-benzoilación de los aductos 45. Síntesis de los
aductos 49a-f.
4.3.3. Ozonólisis/oxidación de los aductos 49. Síntesis de
los aductos 52a-f.
4.3.4. Ozonólisis/reducción de los aductos 49. Síntesis de
los aductos 53a-b.
4.4. Determinación de la configuración absoluta por rayos X.
222266 Capítulo 5
1. TÉCNICAS EXPERIMENTALES
RMN: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón y carbono
(RMN-1H y RMN-
13C) monodimensionales y/o bidimensionales se realizaron a
25°C en un espectrómetro Bruker AC-300 (300MHz para 1H y 75.5MHz para
13C)
o en un espectrómetro Bruker AC-500 (500MHz para 1H y 125.7MHz para
13C)
utilizando cloroformo deuterado como disolvente y patrón interno: CDCl3, δ = 7.26
(1H) y 77.0 ppm (
13C). Los desplazamientos químicos están dados en δ (ppm) y las
constantes de acoplamiento (J) en hercios (Hz). Los espectros de RMN-13C se
realizaron con desacoplamiento total de protón, empleando experimentos DEPT
para la asignación de los distintos tipos de carbono. Asimismo, se realizaron
espectros, COSY y HSQC para la asignación de las señales en los casos en los que
se consideró necesario, así como espectros NOESY en los casos en los que se
buscaba la determinación de la configuración relativa.
IR: Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrómetro Perkin
Elmer 1600 Series FTIR y Perkin Elmer Spectrum BX FTIR, en el intervalo de
4000 a 400cm-1 con una resolución de 4cm
-1, por deposición de una disolución
saturada en CH2Cl2 del analito seguido de evaporación del disolvente (film) para
los aceites. En cada caso únicamente se citan las bandas de absorción más
características dadas en unidades de cm-1.
EM: Los espectros de masas se registraron utilizando condiciones de
impacto electrónico (IE) o ionización química (IQ). Los análisis GC-MS se
realizaron con un cromatógrafo Agilent 7890A acoplado a un espectrómetro de
Experimental 222277
masas Agilent 5975 usando una columna TRB-1 (100% metil polisiloxano, 30m x
0.25mm x 0.25µm). Los espectros de masas de alta resolución (EMAR) fueron
realizados por los Servicios Generales de Espectroscopía de Masas de la
Universidad del País Vasco con un cromatógrafo de gases (Agilent 6890N)
acoplado a un espectrómetro de masas con un analizador de tiempo de vuelo (TOF)
(modelo GTC de micromass) en condiciones de impacto electrónico (IE) a 70eV o
ionización química (IQ) a 230eV (metano como gas reactivo, modo positivo). Los
datos obtenidos están expresados en unidades de masa (m/z) y los valores entre
paréntesis corresponden a las intensidades relativas respecto del pico base (100%).
P.f.: Los puntos de fusión se midieron en un aparato Büchi Melting Point
540 en tubos capilares abiertos y se encuentran sin corregir.
Polarimetría: Los valores de rotación óptica se midieron en un polarímetro
Perkin-Elmer 241 y Jasco P-2000 a 20oC con una lámpara de sodio a 589nm, en
una celda de 1 dm y con la muestra en el disolvente y a la concentración que se
indica en cada caso.
Análisis Elemental: Los microanálisis fueron realizados por la Universidad
de Burgos en un analizador elemental Perkin-Elmer 2400 CHN.
HPLC: La cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral se llevó a
cabo empleando un cromatógrafo Waters 600A con detector de fotodiodos (Waters
996) y un cromatógrafo Waters 2695 con detector de fotodiodos (Waters 2998),
utilizando columnas Chiralcel OJ-H, OJ y OD y Chiralpak AD-H, IC e IA de 0.46
cm x 25 cm, en las condiciones indicadas en cada caso.
222288 Capítulo 5
Rayos X: Los rayos X fueron realizados por el Servicio General de Rayos
X (Unidad de Moléculas u Materiales) de la Universidad del País Vasco con un
difractómetro STOE IPDS 2T equipado con un detector de tipo image plate, a una
temperatura de 100K usando un Cryostream 600 de Oxford Cryosystems
alimentado con nitrógeno líquido para la determinación de la configuración relativa
y un difractómetro Oxford Diffraction Xcalibur 2, equipado con detector de tipo
CCD modelo Sapphire 2, a una temperatura de 100K, usando un Cryostream 700
de Oxford Cryosystems alimentado con nitrógeno líquido para la determinación de
la configuración absoluta.
Varios: Las reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina con
cromatofolios de silicagel Merck 60 F254, utilizando como revelador luz UV
(λ=254nm y 360nm) o reactivos como ácido fosfomolíbdico y/o p-anisaldehído.1
Para las separaciones cromatográficas en columna se utilizó silicagel Merck 60.2
En aquellos casos en los que se trabajó bajo atmósfera inerte, el argón
utilizado se secó previamente haciéndolo pasar a través de una precolumna de P2O5
y una columna de KOH y CaCl2, los disolventes empleados se purificaron y
secaron previamente a su utilización siguiendo los procedimientos descritos en la
bibliografía.3 Además, todo el material de vidrio necesario fue secado, antes de ser
utilizado, en un horno a 140 °C durante 12 horas, y enfriado en atmósfera
1 Stahl, E. Thin Layer Chromatography, Springer-Verlag, Berlín, 1969. 2 Still, W. C.; Kann, H.; Mitra, A. J. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923. 3 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals, Pergamon Press, Oxford,
1997.
Experimental 222299
deshumificada. Las transferencias de disolventes o disoluciones se hicieron
mediante jeringa, o vía cánula.4
Cuando se emplearon reactivos organolíticos, éstos fueron periódicamente
valorados con ácido difenilacético5 antes de su uso.
El resto de reactivos se utilizaron sin purificación previa.
4 Kramer, G. W.; Levy, A. B.; Midland, M. M. Organic Synthesis vía Boranes, John Wiley & Sons,
Nueva York, 1975. 5 Schlosser, M. en Organometallics in Synthesis. A Manual, Schlosser, M. Ed., John Wiley & Sons,
West Sussex, 2002. p. 1.
223300 Capítulo 5
2. SÍNTESIS DE PRECURSORES
2.1. Síntesis de las iminas precursoras 1a-j, 27
Procedimiento general:
Sobre una disolución del hidrocloruro de aminomalonato de dietilo (1.00
mmol en CH2Cl2 (20 mL), se añadió trietilamina (1.00 mmol) y después el
correspondiente aldehído (1.00 mmol) así como Na2SO4 como agente desecante.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante un período de 3 días. Una vez
transcurrido este tiempo se filtró la mezcla de reacción para eliminar el Na2SO4
presente y se eliminó el disolvente a presión reducida. La fase orgánica obtenida se
lavó con agua (3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4,
se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvieron así las iminas 1
que no pudieron ser cromatografiadas y fueron empleadas sin purificación
adicional en el siguiente paso. Estas iminas se guardaron a -30oC durante un
periodo máximo de 2-3 semanas ya que en función del tiempo transcurrido se
podía observar la aparición del producto 2 (aislado a partir la imina 1a) como
consecuencia de la dimerización de la misma hacia una especie más estable.
Bencilidenaminomalonato de dietilo (1a)
La imina 1a (6.03 g, 22.91 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (5.00 g, 23.62
mmol), benzaldehído (2.40 mL, 23.62 mmol) y trietilamina
Ph N CO2Et
CO2Et
1a
Experimental 223311
(3.29 mL, 23.62 mmol).
Rendimiento: 97%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.30 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
4.28 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.86 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 7.36-7.49 (m, 3H,
Carom-H); 7.77-787 (m, 2H, Carom-H); 8.37 (s, 1H, CHN).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 75.1 (CH(CO2Et)2);
126.8 (Carom-H); 127.0 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 129.0 (Carom-
H); 131.7 (Carom-C); 166.9 (CHN); 167.3 (CO2Et); 168.4 (CO2Et).
2-Metilbencilidenaminomalonato de dietilo (1b)
La imina 1b (2.22 g, 8.03 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g, 9.45
mmol), o-tolualdehído (1.09 mL, 9.45 mmol) y trietilamina
(1.32 mL, 9.45 mmol).
Rendimiento: 85%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.31 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
2.52 (s, 3H, CH3-Carom); 4.28 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.86 (s, 1H,
CH(CO2Et)2); 7.10-7.26 (m, 2H, Carom-H); 7.27-7.35 (m, 1H, Carom-H); 7.97 (d, 1H,
J=7.6 Hz, Carom-H); 8.68 (s, 1H, CHN).
N CO2Et
CO2Et
1b
223322 Capítulo 5
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 19.3 (Carom-CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.2 (CO2CH2CH3); 75.5
(CH(CO2Et)2); 126.2 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 130.8 (Carom-H); 131.3 (Carom-H);
133.2 (Carom-C); 138.4 (Carom-C); 165.9 (CHN); 167.0 (CO2Et).
p-Metoxibencilidenaminomalonato de dietilo (1c)
La imina 1c (2.54 g, 8.69 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general empleando
el hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00
g, 9.45 mmol), p-metoxibenzaldehído (1.12 mL,
9.45 mmol) y trietilamina (1.15 mL, 9.45 mmol).
Rendimiento: 92%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.29 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
3.73 (s, 1H, CH3O); 4.14 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.70 (s, 1H,
CH(CO2Et)2); 6.81 (d, 1H, J=8.7 Hz, Carom-H); 6.89 (d, 1H, J=8.7 Hz, Carom-H);
7.66 (d, 1H, J=8.7 Hz, Carom-H); 7.72 (d, 1H, J=8.7 Hz, Carom-H); 8.18 (s, 1H,
CHN).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 8.39 (CO2CH2CH3); 13.7
(CO2CH2CH3); 45.6 (CH3O); 55.1 (CO2CH2CH3); 55.3 (CO2CH2CH3); 61.8
(CH(CO2Et)2); 113.7 (Carom-H); 114.0 (Carom-H); 130.4 (Carom-H); 131.7 (Carom-C);
162.2 (Carom-C); 166.2 (CHN); 166.8 (CO2Et); 169.2 (CO2Et).
N CO2Et
CO2Et
MeO1c
Experimental 223333
2-Metoxibencilidenaminomalonato de dietilo (1d)
La imina 1d (2.62 g, 8.98 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g, 9.45
mmol), o-anisaldehído (1.29 g, 9.45 mmol) y trietilamina
(1.32 mL, 9.45 mmol).
Rendimiento: 95%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.19 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
3.86 (s, 3H, CH3O); 4.27 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.84 (s, 1H,
CH(CO2Et)2); 6.73-7.03 (m, 3H, Carom-H); 7.65-7.85 (m, 2H, Carom-H); 8.10 (s, 1H,
CHN).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 15.3
(CO2CH2CH3); 55.7 (CH3O); 59.2 (CO2CH2CH3); 60.9 (CO2CH2CH3); 65.9
(CH(CO2Et)2); 120.0 (Carom-H); 120.7 (Carom-H); 129.3 (Carom-H); 129.9 (Carom-H);
133.2 (Carom-C); 149.8 (Carom-O); 166.8 (CHN); 167.0 (CO2Et).
3,4-Metilendioxibencilidenaminomalonato de dietilo (1e)
La imina 1e (2.58 g, 8.41 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g,
9.45 mmol), piperonal (1.42 g, 9.45 mmol) y
trietilamina (1.32 mL, 9.45 mmol).
N CO2Et
CO2Et
1e
O
O
N CO2Et
CO2EtOMe
1d
223344 Capítulo 5
Rendimiento: 89%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.27-1.35 (m, 6H, CO2CH2CH3); 4.22-
4.30 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.81 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 6.01 (s, 2H, OCH2O); 6.83
(d, 1H, J=8.0 Hz, Carom-H); 7.19 (dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz, Carom-H); 7.48 (d, 1H,
J=1.5 Hz, Carom-H); 8.24 (s, 1H, CHN).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 62.1
(CO2CO2CH2CH3); 74.9 (CH(CO2Et)2); 101.3 (OCH2O); 107.1 (Carom-H); 108.0
(Carom-C); 125.9 (Carom-O); 166.2 (CHN); 167.0 (CO2Et).
3,5-Dimetoxibencilidenaminomalonato de dietilo (1f)
La imina 1f (2.66 g, 8.22 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g,
9.45 mmol), 3,5-dimetoxibenzaldehído (1.58 g, 9.45
mmol) y trietilamina (1.32 mL, 9.45 mmol).
Rendimiento: 87%.
P.f.: 68-70oC (Et2O).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.28 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
3.74 (s, 6H, CH3O); 4.26 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.83 (s, 1H,
CH(CO2Et)2); 6.54 (tap, 1H, J=2.3 Hz, Carom-H); 6.96 (d, 2H, J=2.3 Hz, Carom-H);
8.26 (s, 1H, CHN).
N CO2Et
CO2Et
MeO
OMe
1f
Experimental 223355
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 15.3
(CO2CH2CH3); 55.6 (CH3O); 62.2 (CO2CH2CH3); 65.8 (CO2CH2CH3); 75.0
(CH(CO2Et)2); 104.6 (Carom-H); 106.4 (Carom-H); 137.2 (Carom-C); 160.9 (Carom-O);
166.8 (CHN); 167.3 (CO2Et).
p-Fluorobencilidenaminomalonato de dietilo (1g)
La imina 1g (2.40 g, 8.50 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g, 9.45
mmol), p-fluorobenzaldehído (1.01 mL, 9.45 mmol) y
trietilamina (1.32 mL, 9.45 mmol).
Rendimiento: 90%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.31 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
4.29 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.85 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 6.94-7.15 (m, 2H,
Carom-H); 7.77-7.88 (m, 2H, Carom-H); 8.35 (s, 1H, CHN).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 62.1
(CO2CH2CH3); 74.8 (CH(CO2Et)2); 115.6 (d, JC-F=22.0 Hz, Carom-H); 130.2 (d, JC-
F=210.0 Hz, Carom-F ); 130.9 (d, JC-F=8.9 Hz, Carom-H) 131.6 (Carom-C); 166.6
(CHN); 166.8 (CO2Et).
N CO2Et
CO2Et
F 1g
223366 Capítulo 5
(2-Fluorobencilidenamino)malonato de dietilo (1h)
La imina 1h (2.37 g, 8.41 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g, 9.45
mmol), o-fluorobenzaldehído (1.00 mL, 9.45 mmol) y
trietilamina (1.32 mL, 9.45 mmol).
Rendimiento: 89%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.32 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
4.30 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.89 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 6.97-7.24 (m, 2H,
Carom-H); 7.27-7.55 (m, 2H, Carom-H); 8.69 (s, 1H, CHN).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 15.3
(CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.3 (CO2CH2CH3); 75.3 (CH(CO2Et)2);
115.2 (d, JC-F=28.6 Hz, Carom-H); 124.5 (d, JC-F=3.5 Hz, Carom-H); 128.2 (Carom-C);
129.9 (d, JC-F=8.2 Hz, Carom-H); 131.1 (d, JC-F=8.7 Hz, Carom-H); 166.7 (d, JC-
F=150.2 Hz, Carom-F); 168.0 (CO2Et); 168.7 (CO2Et).
Furan-2-metilidenaminomalonato de dietilo (1i)
La imina 1i (2.27 g, 8.98 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g, 9.45
mmol), 2-furaldehído (0.78 mL, 9.45 mmol) y trietilamina
(1.32 mL, 9.45 mmol).
N CO2Et
CO2EtF
1h
N CO2Et
CO2Et
1iO
Experimental 223377
Rendimiento: 95%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.29 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
4.16 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 4.27 (q, 4H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 6.50 (m, 1H,
Carom-H); 6.93 (d, 1H, J=3.5 Hz, Carom-H); 7.56 (d, 1H, J=3.5 Hz, Carom-H); 8.19 (s,
1H, CHN).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 62.4 (CO2CH2CH3); 62.3 (CO2CH2CH3); 74.4 (CH(CO2Et)2);
111.1 (Carom-H); 116.7 (Carom-H); 143.0 (Carom-H); 145.8 (Carom-C); 152.9 (CHN);
166.7 (CO2Et).
Butenilidenaminomalonato de dietilo (1j)
La imina 1j (2.06 g, 8.22 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dietilo (2.00 g, 9.45
mmol), trans-crotonaldehído (0.78 mL, 9.45 mmol) y
trietilamina (1.32 mL, 9.45 mmol).
Rendimiento: 87%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.29-1.36 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.62
(d, 3H, J=4.6 Hz, CH3CH=CH); 3.10 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 3.98-4.04 (m, 4H,
CO2CH2CH3); 5.19 (m, 1H, CH=CHCH3); 5.43 (m, 1H, CH=CHCH3); 7.26 (s, 1H,
CHN).
N CO2Et
CO2Et
1j
223388 Capítulo 5
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 15.8 (CH3CH=CH); 62.0 (CO2CH2CH3); 64.0 (CO2CH2CH3); 75.1
(CH(CO2Et)2); 128.0 (CH=CHCH3); 130.2 (CH=CHCH3); 169.1 (CHN); 171.4
(CO2Et); 171.9 (CO2Et).
Bencilidenaminomalonato de dimetilo (27)
La imina 27 (2.11 g, 8.82 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general empleando el
hidrocloruro del aminomalonato de dimetilo (2.00 g, 10.89
mmol), benzaldehído (1.11 mL, 10.89 mmol) y trietilamina
(1.52 mL, 10.89 mmol).
Rendimiento: 81%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 3.62 (s, 6H, CO2CH3); 4.89 (s, 1H,
CH(CO2Me)2); 7.35-7.51 (m, 3H, Carom-H); 7.82 (d, 2H, J=7.9 Hz, Carom-H); 8.34
(s, 1H, CHN).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 52.8 (CO2CH3); 53.4 (CO2CH3); 74.9
(CH(CO2Me)2); 126.5 (Carom-H); 126.9 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 129.0 (Carom-
H); 129.4 (Carom-H); 135.1 (Carom-C); 167.3 (CHN); 167.5 (CO2Et).
Ph N CO2Me
CO2Me
27
Experimental 223399
1-(1,3-Dietoxi-1-3-dioxopropanil)-2,5-difenilimidazolidina4,4-dicarboxilato de
dietilo (2)
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78 (t, 3H,
J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.05 (t, 3H, J=7.1 Hz,
CO2CH2CH3); 1.12 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28
(t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.31 (m, 1H,
CO2CHaHbCH3); 3.54-3.94 (m, 6H, CO2CH2CH3+
CO2CHaHbCH3+NH); 4.07 (s, 1H, CH(CO2Et)2); 4.24 (m,
1H, CO2CHcHdCH3); 4.44 (m, 1H, CO2CHcHdCH3); 5.28 (d, 1H, J=10.8 Hz, CH-
Ph); 5.62 (s, 1H, CH-Ph); 7.18-7.35 (m, 3H, Carom-H); 7.36-7.46 (m, 3H, Carom-H);
7.55 (d, 2H, J=6.9 Hz, Carom-H); 7.68-7.75 (m, 2H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 13.7
(CO2CH2CH3); 13.8 (CO2CH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3); 61.1 (CO2CH2CH3); 61.1
(CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.2 (CO2CH2CH3); 62.3 (CH(CO2Et)2); 67.7
(CH-Ph); 77.1 (C(COEt)2); 78.4 (CH-Ph); 127.8 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 128.5
(Carom-H); 128.6 (Carom-H); 129.2 (Carom-H); 138.0 (Carom-C); 138.9 (Carom-C);
166.6 (CO2Et); 166.8 (CO2Et); 168.3 (CO2Et); 169.6 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3354 (NH); 1736 (CO).
EM (IE) m/z (%): 234 (16), 206 (1), 190 (78), 160 (52), 144 (11), 133 (9),
117 (100), 105 (10), 90 (32), 79 (9).
2
N
HN
Ph Ph
CO2Et
CO2Et
EtO2C CO2Et
224400 Capítulo 5
2.2. Síntesis de las iminas precursoras 30a-e
Bencilidenaminocianoacetato de etilo (30a)
Sobre una disolución de la oxima de cianoglioxilato de
etilo (2.00 g, 14.07 mmol) en H2O se añadió una disolución
saturada de NaHCO3 (1:1.3 en volumen) e hidrotiosulfito
sódico (6.62 g, 38.00 mmol). Después se sometió la mezcla a
35oC durante un periodo de 30 minutos. Transcurrido este tiempo la mezcla se
saturó con NaCl (5 g). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (5x25 mL) y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron
evaporando el disolvente. El crudo de reacción se sometió directamente a
purificación por cromatografía flash en columna (CH2Cl2/AcOEt 1:1),
proporcionando el aminocianoacetato de etilo con un 65% de rendimiento. Esta
amina (1.19 g, 11.96 mmol) se disolvió en Et2O y se adicionó benzaldehído (1.21
mL, 11.96 mmol) así como Na2SO4 anhidro como agente desecante a 0oC. Se
mantuvo con agitación constante durante una hora para, finalmente, y mediante un
lavado con H2O, obtener por secado y concentración de las fases orgánicas la imina
deseada 30a.
Rendimiento: 85%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.36 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH2CH3); 4.29-
4.36 (m, 2H, CH2CH3); 5.38 (s, 1H, CH(CO2Et)(CN)); 7.30-7.55 (m, 2H, Carom-H);
7.76-7.92 (m, 2H, Carom-H); 8.06-8.14 (m, 1H, Carom-H); 8.55 (s, 1H, CHN).
Ph N CO2Et
CN
30a
Experimental 224411
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 15.2 (CH2CH3); 53.3 (CH(CO2Et)(CN);
63.0 (CH2CH3); 128.5 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 129.2 (Carom-H); 129.8 (Carom-
H); 132.4 (Carom-H); 133.6 (Carom-C); 166.7 (CHN); 174.5 (CO2Et).
El resto de iminas 30b-e fueron preparadas siguiendo el mismo
procedimiento experimental realizando variaciones en el aldehído empleado.
224422 Capítulo 5
3. CICLOADICIÓN (3+2) ORGANOCATALÍTICA
ENANTIOSELECTIVA
3.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1 y 27 y aldehídos α,β-insaturados
Procedimiento general:
Sobre una disolución de (S)-α,α-difenilprolinol 11 (0.20 mmol) en THF (6
mL) a 0oC se adicionó el aldehído α,β-insaturado (1.00 mmol). Tras someter la
mezcla de reacción a agitación durante un período de 30 minutos a esta
temperatura, se añadieron de una sola vez la imina correspondiente 1 ó 27 (1.30
mmol) y H2O (4.00 mmol). La reacción se agitó a 4oC durante 72 horas, tras lo cual
se evaporó el disolvente y el crudo de reacción se sometió directamente a
purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2),
proporcionando el correspondiente producto de cicloadición 4 ó 28 como un aceite
incoloro.
3.1.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 1a-k y 27a y aldehídos
α,β-insaturados. Síntesis de los aductos 4a-t, 28a-e
Experimental 224433
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4a)
La pirrolidina 4a (208 mg, 0.62 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80 mmol) y la imina 1a
(239 mg, 0.91 mmol).
Rendimiento: 89%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 3H, J=6.8 Hz, CHCH3); 1.29 (t,
6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.92 (dtap, 1H, J=9.2, 2.9 Hz, CHCHO); 3.06 (sa, 1H,
NH); 3.24-3.37 (m, 1H, CHCH3); 4.19-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.11 (d, 1H,
J=9.2 Hz, CH-Ph); 7.18-7.34 (m, 5H, Carom-H); 9.00 (d, 1H, J=2.9 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CHCH3); 14.2 (CO2CH2CH3);
15.1 (CO2CH2CH3); 38.7 (CHCH3); 60.9 (CHCHO); 61.2 (CH-Ph); 61.7
(CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 77.1 (C(CO2Et)2); 127.1 (Carom-H); 127.7
(Carom-H); 128.7 (Carom-H); 140.0 (Carom-C); 169.6 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.4
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3357 (NH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 333 (1, M+), 260 (100), 214 (14), 186 (13), 158 (9), 143
(7), 91 (7).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
4a
224444 Capítulo 5
EMAR: Calculado para C18H23NO5 [M+]: 333.1576. Encontrado: 333.1570.
(3R,4R,5S)-3-Etil-5-fenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4b)
La pirrolidina 4b (221 mg, 0.64 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando
trans-2-pentenal (69 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-
difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80
mmol) y la imina 1a (239 mg, 0.91 mmol).
Rendimiento: 91%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz, CHCH2CH3);
1.16-1.37 (m, 7H, CO2CH2CH3+CHCHaHbCH3); 1.83 (m, 1H, CHCHaHbCH3);
2.92 (m, 1H, CHCHO); 3.02 (sa, 1H, NH); 3.25 (m, 1H, CHCH2CH3); 4.17-4.42
(m, 4H, CO2CH2CH3); 5.15 (d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ph); 7.18-7.57 (m, 5H, Carom-H);
9.06 (d, 1H, J=4.3 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.9 (CHCH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3);
14.2 (CO2CH2CH3); 23.8 (CHCH2CH3); 45.7 (CHCH2CH3); 59.2 (CHCHO); 61.7
(CH-Ph); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-
H); 127.7 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 139.0 (Carom-C); 169.6 (CO2Et); 171.8
(CO2Et); 202.2 (CHO).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
4b
Experimental 224455
IR (Film, cm-1): 3348 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 347 (1, M+), 274 (100), 228 (11), 200 (12), 172 (6), 143
(7), 117 (11), 91 (7).
EMAR: Calculado para C19H25NO5 [M+]: 347.1733. Encontrado: 347.1727.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4c)
La pirrolidina 4c (220 mg, 0.61 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-2-
hexenal (81 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (35 mg,
0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80 mmol) y la imina 1a (239
mg, 0.91 mmol).
Rendimiento: 87%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH2CH2CH3);
1.12-1.37 (m, 9H, CO2CH2CH3+CH2CHaHbCH3); 1.69 (m, 1H, CH2CHaHbCH3);
2.84-2.96 (m, 1H, CHCHO); 3.05 (sa, 1H, NH); 3.31 (m, 1H, CH(CH2)2CH3);
4.15-4.40 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.14 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-Ph); 7.28-7.36 (m,
5H, Carom-H); 9.02 (d, 1H, J=4.2 Hz, CHO).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
4c
224466 Capítulo 5
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 14.2 (CH2CH2CH3); 21.4 (CH2CH2CH3); 33.0 (CH(CH2)2CH3);
43.8 (CH2CH2CH3); 59.6 (CHCHO); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3);
62.0 (CH-Carom); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 128.6 (Carom-
H); 139.0 (Carom-C); 169.6 (CO2Et); 171.8 (CO2Et); 202.1 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3345 (NH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 332 (3, M+-C2H5), 288 (100), 242 (10), 214 (11), 189 (8),
144 (8), 117 (14), 91 (10).
EMAR: Calculado para C20H27NO5 [M+]: 361.1889. Encontrado: 361.1894.
(3R,4R,5S)-3-Butil-5-fenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4d)
La pirrolidina 4d (231 mg, 0.62 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-2-
heptenal (92 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (35 mg,
0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80 mmol) y la imina 1a (239 mg,
0.91 mmol).
Rendimiento: 88%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H
del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78 (t, 3H, J=6.4 Hz,
CH2CH2CH2CH3); 1.16-1.38 (m, 10H, 2xCO2CH2CH3+CH2CH2CH2CH3); 1.68
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
4d
Experimental 224477
(m, 1H, CH2CH2CHaHbCH3); 1.76 (m, 1H, CH2CH2CHaHbCH3); 2.75 (m, 1H,
CHCHO); 2.91 (sa, 1H, NH); 3.42 (m, 1H, CHCH2CH2CH2CH3); 4.15-4.45 (m,
4H, CO2CH2CH3); 5.15 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-Ph); 7.29-7.37 (m, 5H, Carom-H);
9.08 (d, 1H, J=4.5 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.1
(CO2CH2CH3); 14.3 (CH(CH2)3CH3); 22.4 (CHCH2CH2CH2CH3); 27.8, 30.7, 31.8
(CHCH2CH2CH2CH3); 44.0 (CHCHO); 59.6 (CH-Ph); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.0
(CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 128.6 (Carom-
H); 139.0 (Carom-C); 169.7 (CO2Et); 171.9 (CO2Et); 202.2 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3362 (NH); 1725 (CO).
EM (IE) m/z (%): 346 (6, M+-C2H5), 218 (100), 191 (5), 136 (7), 115 (12),
91 (6).
EMAR: Calculado para C21H29NO5 [M+]: 375.2046. Encontrado: 375.2053.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4e)
La pirrolidina 4e (215 mg, 0.60 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-4-
metil-2-pentenal (83 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80 mmol) y la imina 1a
(239 mg, 0.91 mmol).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
4e
224488 Capítulo 5
Rendimiento: 85%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.80 (d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 1.00
(d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 1.25-1.32 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.11 (m, 1H,
CH(CH3)2); 2.89 (sa, 1H, NH); 3.03 (m, 1H, CHCHO); 3.35 (m, 1H,
CHCH(CH3)2); 4.11-4.25 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.27-4.35 (m, 2H, CO2CH2CH3);
5.07 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-Ph); 7.20-7.30 (m, 5H, Carom-H); 9.05 (d, 1H, J=4.5 Hz,
CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 19.3
(CO2CH2CH3); 23.5 (CH(CH3)2); 27.7 (CH(CH3)2); 50.0 (CHCH(CH3)2); 55.8
(CHCHO); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.7 (CH-Ph); 74.8
(C(CO2Et)2); 127.3 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 138.9 (Carom-C);
169.7 (CO2Et); 172.2 (CO2Et); 202.5 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3365 (NH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 361 (1, M+), 288 (100), 214 (7), 189 (7), 144 (9), 117
(10), 91 (7).
EMAR: Calculado para C20H27NO5 [M+]: 361.1889. Encontrado: 361.1890.
Experimental 224499
(3R,4R,5S,1´E)-5-Fenil-4-formil-3-(1-propen-1-il)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (4f)
La pirrolidina 4f (84 mg, 0.23 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando 2,4-
hexadienal (68 µL, 0.58 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(30 mg, 0.12 mmol), H2O (42 µL, 2.32 mmol) y la imina
1a (200 mg, 0.76 mmol).
Rendimiento: 40%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.18-1.42 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.62-
1.78 (m, 3H, CH=CHCH3); 3.08-3.22 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.93 (dd, 1H, J=8.2,
5.1 Hz, CHCH=CH); 4.16-4.54 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.10 (dd, 1H, J=8.6, 4.7 Hz,
CH-Ph); 5.43 (m, 1H, CH=CHCH3); 5.66 (m, 1H, CH=CHCH3); 7.17-7.43 (m, 5H,
Carom-H); 8.97 (d, 1H, J=4.0 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 17.9 (CH=CHCH3); 47.9 (CHCH=CH); 50.0 (CHCHO); 63.4
(CH-Ph); 75.9 (C(CO2Et)2); 126.9 (Carom-H); 124.2 (Carom-H); 128.5 (Carom-H);
131.9 (CH=CH); 142.8 (CH=CH); 169.8 (CO2Et); 170.6 (CO2Et); 199.7 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3340 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 359 (2, M+), 330 (1), 315 (1), 286 (100), 263 (4), 240 (2),
212 (6), 184 (11), 117 (19).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
4f
225500 Capítulo 5
(3S,4R,5S)-3,5-Difenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4g)
La pirrolidina 4g (227 mg, 0.57 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando
cinamaldehído (88 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80 mmol) y la imina 1a
(239 mg, 0.91 mmol).
Rendimiento: 82%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.79 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.30 (sa, 1H, NH); 3.51 (m, 1H, CHCHO);
3.84 (m, 1H, CH-Ph); 4.19-4.41 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.84 (d, 1H, J=7.9 Hz, CH-
Ph); 7.15-7.47 (m, 10H, Carom-H); 9.07 (d, 1H, J=3.2 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.4 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 48.3 (CH-Ph); 60.0 (CHCHO); 61.6 (CH-Ph); 61.8 (CO2CH2CH3);
62.9 (CO2CH2CH3); 76.9 (C(CO2Et)2); 127.1 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 128.4
(Carom-H); 128.6 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 131.3 (CH-Ph); 137.5
(CH-Ph); 169.5 (CO2Et); 171.6 (CO2Et); 200.6 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3345 (NH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 395 (6, M+), 350 (11), 249 (6), 189 (8), 144 (12), 115 (9),
91 (7), 77 (100).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC Ph
4g
Experimental 225511
EMAR: Calculado para C23H25NO5 [M+]: 395.1733. Encontrado: 395.1735.
(3S,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-(p-nitrofenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4h)
La pirrolidina 4h (247 mg, 0.56 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando p-nitrocinamaldehído (124 mg, 0.70 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50
µL, 2.80 mmol) y la imina 1a (239 mg, 0.91 mmol).
Rendimiento: 80%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.81 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.24 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.28 (d, 1H, J=3.6 Hz, NH); 3.61 (m, 2H,
CO2CH2CH3); 3.38-4.04 (m, 2H, CHCHO); 4.14-4.46 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.87
(d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ar); 5.47 (m, 1H, CH-Ph); 7.19-7.44 (m, 5H, Carom-H); 7.55
(d, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H); 8.13 (d, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H); 9.04 (d, 1H, J=1.8 Hz,
CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.5 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 47.7 (CH-Ar); 59.4 (CHCHO); 61.9 (CO2CH2CH3); 62.2
(CO2CH2CH3); 62.3 (CH-Ph); 76.5 (C(CO2Et)2); 123.4 (Carom-H); 127.1 (Carom-H);
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
NO2
4h
225522 Capítulo 5
128.2 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 129.9 (Carom-H); 138.9 (Carom-C); 145.0 (Carom-
C); 147.3 (Carom-N) ; 169.0 (CO2Et); 171.1 (CO2Et); 199.3 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 440 (15, M+), 355 (41), 281 (93), 267 (71), 221 (52), 207
(100), 147 (47), 115 (48), 101 (24), 85 (36), 71 (42).
EMAR: Calculado para C23H24N2O7 [M+]: 440.1584. Encontrado: 440.1596.
(3S,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-(p-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4i)
La pirrolidina 4i (271 mg, 0.64 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando p-
metoxicinamaldehído (113 mg, 0.70 mmol), (S)-α,α-
difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80
mmol) y la imina 1a (239 mg, 0.91 mmol).
Rendimiento: 91%.
endo:exo: 92:8 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.81 (t, 3H, J=7.0 Hz, CO2CH2CH3);
1.26 (t, 3H, J=7.0 Hz, CO2CH2CH3); 3.26 (sa, 1H, NH); 3.44-3.55 (m, 2H,
CO2CH2CH3); 3.74 (s, 3H, CH3O); 3.83-3.99 (m, 2H, CHCHO); 4.14-4.41 (m, 2H,
CO2CH2CH3); 4.73 (d, 1H, J=8.3 Hz, CH-Ar); 5.38 (d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ph);
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
OMe
4i
Experimental 225533
6.81 (d, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H); 7.12-7.48 (m, 7H, Carom-H); 9.03 (d, 1H, J=3.3
Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.5 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 47.7 (CH-Ar); 52.6 (CH3O); 55.3 (CH-Ar); 59.9 (CHCHO); 61.6
(CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.6 (CH-Ph); 76.7 (C(CO2Et); 113.7 (Carom-
H); 127.1 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 129.8 (Carom-H); 130.4
(Carom-C); 139.2 (Carom-C); 159.0 (Carom-O); 169.6 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 200.8
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3355 (NH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 394 (7, M+-C2H5), 274 (53), 223 (38), 201 (100), 139
(26), 112 (11), 91 (31), 77 (10), 69 (36).
EMAR: Calculado para C24H27NO6 [M+]: 425.1838. Encontrado: 425.1846.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-(2-furil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4j)
La pirrolidina 4j (242 mg, 0.63 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
3-(2-furil)acroleína (85 mg, 0.70 mmol), (S)-α,α-
difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µL, 2.80
mmol) y la imina 1a (239 mg, 0.91 mmol).
Rendimiento: 90%.
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC O
4j
225544 Capítulo 5
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.98 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.25 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.25 (sa, 1H, NH); 3.45-3.60 (m, 2H,
CO2CH2CH3); 3.76 (m, 1H, CHCHO); 4.20-4.35 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.87 (d,
1H, J=8.6 Hz, CH-fur); 5.35 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH-Ph); 6.18-6.32 (m, 2H, Carom-
H); 7.02-7.38 (m, 6H, Carom-H); 9.06 (d, 1H, J=2.6 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.7 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 42.4 (CH-Ar); 57.9 (CHCHO); 61.9 (CO2CH2CH3); 62.2
(CO2CH2CH3); 62.5 (CH-Ph); 75.0 (C(CO2Et)2); 108.7 (Carom-H); 110.6 (Carom-H);
127.1 (Carom-H); 127.9 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 142.0 (Carom-H); 145.9 (Carom-
C); 150.8 (Carom-C); 168.9 (CO2Et); 171.1 (CO2Et); 200.0 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3348 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 385 (1, M+), 318 (38), 211 (26), 147 (100), 126 (8), 91
(10), 71 (5), 65 (43).
EMAR: Calculado para C21H23NO6 [M+]: 385.1525. Encontrado: 385.1519.
Experimental 225555
(4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3,3-dimetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4k)
La pirrolidina 4k (77 mg, 0.22 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando 3-metil-2-butenal (58 µL, 0.58 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.12 mmol), H2O (42
µL, 2.32 mmol) y la imina 1a (200 mg, 0.76 mmol).
Rendimiento: 38%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.18-1.46 (m, 12H,
2xCO2CH2CH3+C(CH3)2); 2.91 (dd, 3H, J=8.3, 5.1 Hz, CHCHO); 3.20 (d, 1H,
J=4.7 Hz, NH); 4.16-4.43 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.03 (m, 1H, CH-Ph); 7.16-7.75
(m, 4H, Carom-H); 7.87 (m, 1H, Carom-H); 9.22 (d, 1H, J=5.1 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.1
(CO2CH2CH3); 21.0 (C(CH3)2); 26.1 (C(CH3)2); 47.9 (C(CH3)2); 59.4 (CHCHO);
61.4 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 63.5 (CH-Ph); 77.4 (C(CO2Et)2); 126.8
(Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.3 (Carom-H); 139.4 (Carom-C); 170.5 (CO2Et); 171.0
(CO2Et); 204.2 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3351 (NH); 1729 (CO).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
4k
225566 Capítulo 5
EM (IE) m/z (%): 347 (1, M+), 274 (100), 201 (42), 175 (15), 116 (6), 91
(4).
(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4l)
La pirrolidina 4l (221 mg, 0.64 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1b
(208 mg, 0.75 mmol).
Rendimiento: 91%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 3H, J=7.0 Hz, CHCH3); 1.27 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.21 (s, 3H,
CH3-Carom); 2.77-2.92 (m, 2H, CHCH3+NH); 3.25 (m, 1H, CHCHO); 4.13-4.37
(m, 4H, CO2CH2CH3); 5.27 (d, 1H, J=9.3 Hz, CH-Ar); 6.98-7.20 (m, 3H, Carom-H);
7.65 (d, 1H, J=7.1 Hz, Carom-H); 8.86 (d, 1H, J=4.4 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.0 (CHCH3); 19.4 (CHCH3); 38.9 (Carom-CH3); 57.5 (CHCHO);
59.3 (CH-Ar); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 126.2
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
4l
Experimental 225577
(Carom-H); 126.5 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 130.4 (Carom-H); 134.6 (Carom-C);
137.5 (Carom-C); 169.4 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.2 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 347 (6, M+), 274 (100), 228 (9), 200 (13), 172 (8), 157
(9), 131 (10), 105 (7), 91 (4).
EMAR: Calculado para C19H25NO5 [M+]: 347.1733. Encontrado: 347.1729.
(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(p-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4m)
La pirrolidina 4m (225 mg, 0.62 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando trans-crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50
µl, 2.80 mmol) y la imina 1c (220 mg, 0.75 mmol).
Rendimiento: 88%.
endo:exo: 93:7 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.11 (d, 3H, J=7.0 Hz, CHCH3); 1.28 (t,
6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.88 (dtap, 1H, J=9.4, 3.4 Hz, CHCHO); 3.02 (sa, 1H,
NH); 3.28 (m, 1H, CHCH3); 3.76 (s, 3H, CH3O); 4.15-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3);
5.07 (d, 1H, J=9.4 Hz, CH-Ar); 6.78 (d, 2H, J=8.7 Hz, Carom-H); 7.23 (d, 2H, J=8.7
Hz, Carom-H); 9.02 (d, 1H, J=3.4 Hz, CHO).
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
MeO
4m
225588 Capítulo 5
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.1 (CHCH3); 38.6 (CHCH3); 55.2 (CH3O); 60.6 (CHCHO); 60.9
(CH-Ar); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 114.0 (Carom-
H); 128.2 (Carom-H); 131.9 (Carom-C); 159.1 (Carom-O); 169.6 (CO2Et); 171.7
(CO2Et); 201.6 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1726 (CO).
EM (IE) m/z (%): 363 (1, M+), 290 (100), 218 (47), 135 (13), 91 (6), 77 (7),
63 (9).
EMAR: Calculado para C19H25NO6 [M+]: 363.1682. Encontrado: 363.1679.
(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(o-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4n)
La pirrolidina 4n (218 mg, 0.60 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1d
(205 mg, 0.75 mmol).
Rendimiento: 86%.
endo:exo: 91:9 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.10 (d, 3H, J=7.0 Hz, CHCH3); 1.22-
1.36 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.85-3.04 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.15 (m, 1H,
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
OMe
4n
Experimental 225599
CHCH3); 3.74 (s, 3H, CH3O); 4.18-4.39 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.30 (d, 1H, J=9.0
Hz, CH-Ar); 6.74-6.83 (m, 1H, Carom-H); 6.87-6.99 (m, 1H, Carom-H); 7.15-7.26
(m, 1H, Carom-H); 7.50-7.60 (m, 1H, Carom-H); 8.96 (d, 1H, J=4.6 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CHCH3); 14.2 (CO2CH2CH3);
14.8 (CO2CH2CH3); 38.8 (CHCH3); 55.0 (CH-Ar); 55.6 (CHCHO); 59.4 (CH3O);
61.6 (CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 74.9 (C(CO2Et)2); 109.7 (Carom-H); 120.7
(Carom-H); 127.5 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 128.6 (Carom-C); 155.8 (Carom-O);
169.8 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.7 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1726 (CO).
EM (IE) m/z (%): 363 (1, M+), 290 (100), 219 (15), 206 (15), 188 (12), 172
(12), 149 (12), 132 (15), 91 (12).
EMAR: Calculado para C19H25NO6 [M+]: 363.1682. Encontrado: 363.1671.
(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(3,4-metilendioxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (4o)
La pirrolidina 4o (247 mg, 0.65 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando trans-crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O
(50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1e (230 mg, 0.75
mmol).
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
4o
O
O
226600 Capítulo 5
Rendimiento: 93%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.09 (d, 3H, J=7.0 Hz, CHCH3); 1.21-
1.32 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.84 (dtap, 1H, J=9.3, 3.4 Hz, CHCHO); 3.00 (sa, 1H,
NH); 3.24 (m, 1H, CHCH3); 4.14-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.03 (d, 1H, J=9.3
Hz, CH-Ar); 5.89 (s, 2H, OCH2O); 6.63-6.85 (m, 3H, Carom-H); 9.04 (d, 1H, J=3.4
Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.1 (CHCH3); 38.5 (CHCH3); 60.7 (CHCHO); 60.9 (CH-Ar);
61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 74.0 (C(CO2Et)2); 101.1 (OCH2O); 107.5
(Carom-H); 108.2 (Carom-H); 120.2 (Carom-H); 134.0 (Carom-C); 147.0 (Carom-O);
148.0 (Carom-O); 169.5 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.4 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3342 (NH); 1727 (CO).
EM (IE) m/z (%): 377 (14, M+), 307 (21), 304 (100), 258 (13), 233 (37),
202 (17), 191 (18), 114 (9), 77 (10).
EMAR: Calculado para C19H23NO7 [M+]: 377.1475. Encontrado: 377.1478.
Experimental 226611
(3R,4R,5S)-(3,5-Dimetoxifenil)-4-formil-3-metil-5-pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4p)
La pirrolidina 4p (252 mg, 0.64 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando trans-crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O
(50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1f (242 mg, 0.75
mmol).
Rendimiento: 91%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.09 (d, 3H, J=7.0 Hz, CHCH3); 1.21-
1.31 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.84 (dtap, 1H, J=9.4, 3.6 Hz, CHCHO); 3.03 (sa, 1H,
NH); 3.15-3.31 (m, 1H, CHCH3); 3.70 (s, 6H, CH3O); 4.13-4.35 (m, 4H,
CO2CH2CH3); 4.98 (d, 1H, J=9.4 Hz, CH-Ar); 6.27 (t, 1H, J=2.2 Hz, Carom-H);
6.45 (d, 2H, J=2.2 Hz, Carom-H); 8.99 (d, 1H, J=3.6 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CHCH3); 14.1 (CO2CH2CH3);
14.9 (CO2CH2CH3); 38.6 (CHCH3); 55.3 (CH3O); 60.6 (CHCHO); 61.1 (CH-Ar);
61.6 (CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 99.3 (Carom-H); 104.9
(Carom-H); 142.6 (Carom-C); 161.0 (Carom-O); 169.5 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.2
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3355 (NH); 1727 (CO).
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
MeO
MeO4p
226622 Capítulo 5
EM (IE) m/z (%): 393 (18, M+), 320 (100), 302 (9), 292 (8), 281 (8), 250
(12), 218 (11), 207 (19), 191 (7), 146 (21), 101 (17), 91 (32).
EMAR: Calculado para C20H27NO7 [M+]: 393.1788. Encontrado: 393.1792.
(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4q)
La pirrolidina 4q (182 mg, 0.52 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando trans-crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50
µl, 2.80 mmol) y la imina 1g (211 mg, 0.75 mmol).
Rendimiento: 74%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78 (d, 3H, J=7.0 Hz, CHCH3); 1.28 (t,
6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.89 (dtap, 1H, J=9.4, 3.5 Hz, CHCHO); 3.03 (sa, 1H,
NH); 3.15-3.30 (m, 1H, CHCH3); 4.07-4.32 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.07 (d, 1H,
J=9.4 Hz, CH-Ar); 6.81-6.98 (m, 2H, Carom-H); 7.18-7.30 (m, 2H, Carom-H); 8.98
(d, 1H, J=3.5 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.1 (CHCH3); 38.5 (CHCH3); 53.6 (CHCHO); 60.4 (CH-Ar);
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
F
4q
Experimental 226633
60.7 (CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 115.6 (d, JC-F=21.4 Hz,
Carom-H); 128.7 (d, JC-F=8.0 Hz, Carom-H); 135.7 (d, JC-F=2.7 Hz, Carom-C); 162.5 (d,
JC-F=247.4 Hz, Carom-F); 169.5 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.2 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3342 (NH); 1727 (CO).
EM (IE) m/z (%): 351 (1, M+), 281 (5), 278 (100), 232 (15), 207 (11), 204
(22), 176 (15), 161 (10), 134 (11), 108 (13).
EMAR: Calculado para C18H22FNO5 [M+]: 351.1482. Encontrado:
351.1491.
(3R,4R,5S)-5-(o-Fluorofenil)-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4r)
La pirrolidina 4r (177 mg, 0.50 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80 mmol) y la imina
1h (211 mg, 0.75 mmol).
Rendimiento: 72%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
F4r
226644 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 3H, J=7.1 Hz, CHCH3); 1.27 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.00 (dtap, 1H,
J=3.1, 8.7 Hz, CHCHO); 3.81 (m, 1H, CHCH3); 4.17-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3);
5.37 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-Ar); 6.98 (t, 1H, J=3.3 Hz, Carom-H); 7.12 (t, 1H, J=4.2
Hz, Carom-H); 7.25 (m, 1H, Carom-H); 7.52 (m, 1H, Carom-H); 9.14 (d, 1H, J=3.3 Hz,
CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.1 (CHCH3); 38.6 (CHCH3); 54.2 (CHCHO); 61.7 (CH-Ar);
61.9 (CO2CH2CH3); 62.4 (CO2CH2CH3); 74.8 (C(CO2Et)2); 114.9 (d, JC-F=21.4 Hz,
Carom-H); 124.3 (d, JC-F=2.0 Hz, Carom-C); 124.8 (d, JC-F=8.0 Hz, Carom-H); 128.1 (d,
JC-F=10.4 Hz, Carom-H); 131.2 (d, JC-F=34.0 Hz, Carom-H); 160.2 (d, JC-F=249.7 Hz,
Carom-F); 168.0 (CO2Et); 168.7 (CO2Et); 201.7 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3345 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 351 (1, M+), 278 (100), 232 (19), 207 (23), 204 (19), 176
(14), 149 (15), 135 (10), 109 (15).
EMAR: Calculado para C18H22FNO5 [M+]: 351.1482. Encontrado:
351.1475.
Experimental 226655
(3R,4R,5S)-4-Formil-5-(2-furil)-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4s)
La pirrolidina 4s (190 mg, 0.59 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-
difenilprolinol (35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80
mmol) y la imina 1i (190 mg, 0.75 mmol).
Rendimiento: 84%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.14 (d, 3H, J=6.9 Hz, CHCH3); 1.27 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.99 (m, 1H,
CHCHO); 3.14 (sa, 1H, NH); 3.29 (m, 1H, CHCH3); 4.12-4.40 (m, 4H,
CO2CH2CH3); 5.01 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-fur); 6.15-6.38 (m, 2H, Carom-H); 7.28
(d, 1H, J=11.7 Hz, Carom-H); 9.24 (d, 1H, J=3.1 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 14.6 (CHCH3); 39.0 (CHCH3); 55.4 (CHCHO); 60.6 (CH-fur);
61.8 (CO2CH2CH3); 61.9 (CO2CH2CH3); 74.7 (C(CO2Et)2); 107.9 (Carom-H); 110.3
(Carom-H); 142.4 (Carom-C); 153.6 (Carom-O); 169.9 (CO2Et); 171.3 (CO2Et); 200.3
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3342 (NH); 1727 (CO).
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
O
4s
226666 Capítulo 5
EM (IE) m/z (%): 323 (1, M+), 250 (100), 204 (7), 176 (15), 148 (8), 105
(4), 91 (7).
EMAR: Calculado para C16H21NO6 [M+]: 323.1369. Encontrado: 323.1377.
(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-3-metil-5-(1-propen-1-il)pirrolidina-2,2-
dicarboxilato de dietilo (4t)
La pirrolidina 4t (119 mg, 0.40 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
crotonaldehído (58 µl, 0.70 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(35 mg, 0.14 mmol), H2O (50 µl, 2.80 mmol) y la imina 1j
(171 mg, 0.75 mmol).
Rendimiento: 57%.
endo:exo: 91:9 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.10 (d, 3H, J=6.8 Hz, CHCH3); 1.25 (t,
6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.64 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH3CH=CH); 2.73-2.91 (m,
2H, CHCHO+NH); 3.14 (m, 1H, CHCH3); 4.09-4.30 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.34
(tap, 1H, J=8.4 Hz, CHCH=CH); 5.33 (m, 1H, CH=CHCH3); 5.67 (m, 1H,
CHCH=CH); 9.58 (d, 1H, J=2.7 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 14.1
(CO2CH2CH3); 15.0 (CHCH3); 17.6 (CH3CH=CH); 38.9 (CHCH3); 60.3
(CHCHO); 60.8 (CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 74.7
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
4t
Experimental 226677
(C(CO2Et)2); 128.9 (CH=CHCH3); 129.6 (CHCH=CH); 170.2 (CO2Et); 171.3
(CO2Et); 201.7 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3339 (NH); 1725 (CO).
EM (IE) m/z (%): 297 (4, M+), 224 (100), 178 (9), 150 (16), 122 (12), 107
(8), 95 (8), 80 (11), 55 (7).
EMAR: Calculado para C15H23NO5 [M+]: 297.1576. Encontrado: 297.1574.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dimetilo
(28a)
La pirrolidina 28a (157 mg, 0.51 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando trans-crotonaldehído (55 µl, 0.65 mmol), (S)-
α,α-difenilprolinol (34 mg, 0.13 mmol), H2O (47 µL,
2.60 mmol) y la imina 27 (200 mg, 0.85 mmol).
Rendimiento: 79%.
endo/exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 3H, J=7.4 Hz, CHCH3); 2.92
(dtap, 1H, J=9.4, 3.4 Hz, CHCHO); 3.31 (m, 1H, CHCH3); 3.78 (s, 3H, CO2CH3);
3.81 (s, 3H, CO2CH3); 5.12 (d, 1H, J=9.4 Hz, CH-Ph); 7.25-7.29 (m, 5H, Carom-H);
9.00 (d, 1H, J=3.4 Hz, CHO).
NH
CO2Me
CO2Me
Ph
OHC
28a
226688 Capítulo 5
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.9 (CHCH3); 38.7 (CHCH3); 52.5
(CHCHO); 52.7(CH-Ph); 60.6 (CO2CH3); 61.0 (CO2CH3); 75.0 (C(CO2Me)2);
127.2 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 139.7 (Carom-C); 169.9
(CO2Me); 172.0 (CO2Me); 201.1 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3340 (NH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 305 (M+, 3), 246 (100), 214 (14), 186 (20), 175 (18), 158
(13), 143 (19), 91 (11).
EMAR: Calculado para C16H19NO5 [M+]: 305.1263. Encontrado: 305.1255.
(3R,4R,5S)-3-Etil-5-fenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dimetilo
(28b)
La pirrolidina 28b (130 mg, 0.40 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
2-pentenal (67 µL, 0.65 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (34
mg, 0.13 mmol), H2O (47 µL, 2.60 mmol) y la imina 27
(200 mg, 0.85 mmol).
Rendimiento: 62%.
endo:exo: 94:6 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH2CH3); 1.24
(m, 1H, CHaHbCH3); 1.83 (m, 1H, CHaHbCH3); 2.87-3.03 (m, 2H, CHCHO+NH);
3.23 (m, 1H, CHCH2CH3); 3.79 (s, 3H, CO2CH3); 3.83 (s, 3H, CO2CH3); 5.14 (dd,
NH
CO2Me
CO2Me
OHC
28b
Ph
Experimental 226699
1H, J=9.1, 4.1 Hz, CH-Ph); 7.19-7.39 (m, 5H, Carom-H); 9.05 (d, 1H, J=4.1 Hz,
CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.8 (CHCH2CH3); 23.7 (CHCH2CH3);
45.8 (CHCH2CH3); 52.5 (CO2CH3); 52.9 (CO2CH3); 59.1 (CHCHO); 62.0 (CH-
Ph); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 138.8
(Carom-C); 170.1 (CO2Me); 172.2 (CO2Me); 202.0 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3352 (NH); 1735 (CO).
EM (IE) m/z (%): 319 (3, M+), 290 (6), 260 (100), 235 (14), 200 (15), 175
(21), 143 (19), 116 (12).
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-iso-propil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dimetilo (28c)
La pirrolidina 28c (109 mg, 0.33 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-4-
metil-2-pentenal (80 µL, 0.65 mmol), (S)-α,α-
difenilprolinol (34 mg, 0.13 mmol), H2O (47 µL, 2.60
mmol) y la imina 27 (200 mg, 0.85 mmol).
Rendimiento: 50%.
endo:exo: 92:8 (Calculado por análisis de RMN-1H
del crudo de reacción).
NH
CO2Me
CO2Me
OHC
28c
Ph
227700 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.79 (d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 0.99
(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 2.09 (m, 1H, CHCH(CH3)2); 2.95-3.12 (m, 2H,
CHCHO+NH); 3.36 (dd, 2H, J=7.7, 4.7 Hz, CHCH(CH3)2); 3.81 (s, 3H, CO2CH3);
3.83 (s, 3H, CO2CH3); 5.07 (dd, 1H, J=9.1, 4.7 Hz, CH-Ph); 7.19-7.39 (m, 5H,
Carom-H); 9.05 (d, 1H, J=4.7 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 19.0 (CH(CH3)2); 23.3 (CH(CH3)2); 27.6
(CH(CH3)2); 50.1 (CHCH(CH3)2); 52.8 (CO2CH3); 53.0 (CO2CH3); 55.6
(CHCHO); 62.6 (CH-Ph); 74.6 (C(CO2Me)2); 127.2 (Carom-H); 127.8 (Carom-H);
129.0 (Carom-H); 138.6 (Carom-C); 170.2 (CO2Me); 172.5 (CO2Me); 202.4 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3352 (NH); 1735 (CO).
EM (IE) m/z (%): 333 (1, M+), 304 (4), 290 (4), 274 (100), 235 (8), 175
(16), 143 (17), 91 (13).
(3S,4R,5S)-3,5-Difenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dimetilo (28d)
La pirrolidina 28d (113 mg, 0.31 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando
cinamaldehído (82 µL, 0.65 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(34 mg, 0.13 mmol), H2O (47 µL, 2.60 mmol) y la imina 27
(200 mg, 0.85 mmol).
Rendimiento: 47%.
endo:exo: 95:5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
NH
CO2Me
CO2Me
OHC Ph
28d
Ph
Experimental 227711
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 3.23 (s, 3H, CO2CH3); 3.57 (dtap, 1H,
J=8.4, 3.2 Hz, CHCHO); 3.83 (s, 3H, CO2CH3); 4.82 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-Ph);
5.44 (dd, 1H, J=8.4, 4.6 Hz, CH-Ph); 7.19-7.46 (m, 10H, Carom-H); 9.08 (d, 1H,
J=3.2 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 48.5 (CH-Ph); 52.3 (CO2CH3); 53.0
(CO2CH3); 59.9 (CHCHO); 63.0 (CH-Ph); 77.0 (C(CO2Me)2); 127.1 (Carom-H);
127.7 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 128.8 (Carom-
H); 137.3 (Carom-C); 138.9 (Carom-C); 169.9 (CO2Me); 171.9 (CO2Me); 200.4
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3368 (NH); 1732 (CO).
EM (IE) m/z (%): 367 (2, M+), 338 (1), 308 (100), 290 (4), 248 (7), 220
(14), 176 (7), 131 (16), 116 (22).
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-(2-furil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dimetilo (28e)
La pirrolidina 28e (117 mg, 0.33 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-3-(2-
furil)acroleína (82 mg, 0.65 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(34 mg, 0.13 mmol), H2O (47 µL, 2.60 mmol) y la imina 27
(200 mg, 0.85 mmol).
Rendimiento: 50%.
NH
CO2Me
CO2Me
OHC
28e
Ph
O
227722 Capítulo 5
endo:exo: 93:7 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 3.22 (sa, 1H, NH); 3.47 (s, 3H,
CO2CH3); 2.56 (ddd, 1H, J=8.9, 7.7, 2.6 Hz, CHCHO); 3.81 (s, 3H, CO2CH3); 4.88
(d, 1H, J=7.7 Hz, CH-Ph); 5.36 (d, 1H, J=8.9 Hz, CH-fur); 6.29 (d, 2H, J=1.3 Hz,
Carom-H); 7.20-7.43 (m, 7H, Carom-H); 9.07 (d, 1H, J=2.6 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 42.6 (CH-fur); 53.1 (CO2CH3); 53.1
(CO2CH3); 58.0 (CHCHO); 62.3 (CH-Ph); 74.8 (C(CO2Me)2); 108.8 (Carom-H);
110.7 (Carom-H); 127.1 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 138.7 (Carom-
C); 142.2 (Carom-H); 150.7 (Carom-C); 169.4 (CO2Me); 171.5 (CO2Me); 199.8
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3349 (NH); 1736 (CO).
EM (IE) m/z (%): 357 (4, M+), 328 (2), 298 (100), 248 (8), 235 (79), 210
(19), 175 (63), 143 (25), 116 (29), 106 (24), 90 (17).
3.1.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4a-t, 28a-e. Síntesis de los
alcoholes 5a-t, 29a-e
Procedimiento general:
Se adicionó NaBH4 (4.00 mmol) a una disolución del correspondiente
aducto 4 ó 28 en MeOH (3 mL) a 0oC. Tras agitar durante 30 minutos a esta
temperatura, se añadió una disolución saturada de NH4Claq.. (3 mL) y CH2Cl2 (5
mL) y se mantuvo agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla
se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron con
Experimental 227733
Na2SO4 anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. Los
alcoholes 5 ó 29 fueron obtenidos tras purificación por cromatografía flash en
columna (hexanos:AcOEt 1:1) como aceites incoloros.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5a)
La reducción de 4a (183 mg, 0.55 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (85 mg, 2.20 mmol)
proporcionó el alcohol 5a como un aceite incoloro (171 mg,
0.51 mmol).
Rendimiento: 93%.
ee: 98%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD,
n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S): 12.97 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 15.17 min).
[αααα]D20= −46.2 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.15 (d, 3H, J=7.1 Hz, CHCH3); 1.28 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.16 (m, 1H,
CHCH2OH); 2.94 (m, 1H, CHCH3); 3.00 (sa, 1H, OH o NH); 3.19 (dd, 1H,
J=11.3, 7.3 Hz, CHaHbOH); 3.35 (dd, 1H, J=11.3, 5.3 Hz, CHaHbOH); 4.15-4.36
(m, 4H, CO2CH2CH3); 4.86 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-Ph); 7.16-7.42 (m, 5H, Carom-H).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
HO
5a
227744 Capítulo 5
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.7 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.6 (CHCH2OH); 61.5 (CH2OH);
61.7 (CO2CH2CH3); 61.9 (CH-Ph); 75.0 (C(CO2Et)2); 127.2 (Carom-H); 127.3
(Carom-H); 128.4 (Carom-H); 141.5 (Carom-C); 170.7 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3366 (NH+OH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 335 (1, M+), 289 (5), 262 (12), 245 (46), 216 (67), 172
(62), 156 (52), 143 (27), 129 (85), 117 (100), 106 (17), 91 (48), 77 (14), 55 (10).
Análisis elemental: Calculado para C18H25NO5: C, 64.46; H, 7.51; N, 4.18.
Encontrado: C, 64.42; H, 7.49; N, 4.23.
(3R,4R,5S)-3-Etil-5-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(5b)
La reducción de 4b (203 mg, 0.58 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (90 mg, 2.32
mmol) proporcionó el alcohol 5b como un aceite incoloro
(186 mg, 0.53 mmol).
Rendimiento: 91%.
ee.: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel
OD, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S): 11.52 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 13.87 min).
[αααα]D20= −69.4 (c=1.0, CH2Cl2).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
HO
5b
Experimental 227755
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.06 (t, 3H, J=7.3 Hz, CHCH2CH3);
1.31 (t, 6H, J=7.1 Hz,CO2CH2CH3); 1.43 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 1.67 (m, 1H,
CHCHaHbCH3); 2.30 (m, 1H, CHCH2OH); 2.87 (m, 1H, CHCH2CH3); 3.06 (sa,
1H, OH o NH); 3.18-4.42 (m, 2H, CH2OH); 4.15-4.40 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.88
(d, 1H, J=7.0 Hz, CH-Ph); 7.20-7.48 (m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.0 (CHCH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3);
14.2 (CO2CH2CH3); 23.5 (CHCH2CH3); 46.9 (CHCH2CH3); 49.3 (CHCH2OH);
61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.2 (CH-Ph); 62.5 (CH2OH); 74.7
(C(CO2Et)2); 126.9 (Carom-H); 127.3 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 140.4 (Carom-C);
170.9 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3357 (NH+OH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 349 (3, M+), 259 (16), 230 (100), 216 (14), 186 (29), 156
(35), 143 (37), 117 (46), 106 (7), 91 (22), 77 (6).
Análisis elemental: Calculado para C19H27NO5: C, 65.31; H, 7.79; N, 4.01.
Encontrado: C, 65.38; H, 7.86; N, 3.94.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5c)
La reducción de 4c (200 mg, 0.55 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (85 mg, 2.20
mmol) proporcionó el alcohol 5c como un aceite incoloro
(191 mg, 0.53 mmol).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
HO
5c
227766 Capítulo 5
Rendimiento: 95%.
ee: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 11.64
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 13.55 min).
[αααα]D20= −57.2 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.92 (t, 3H, J=6.3 Hz, CHCH2CH2CH3);
1.17-1.33 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.33-1.60 (m, 4H, CHCH2CH2CH3); 2.17-2.31
(m, 1H, CHCH2OH); 2.84-3.00 (m, 2H, OH o NH+CH(CH2)2CH3); 3.15-3.34 (m,
2H, CH2OH); 4.14-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.84 (d, 1H, J=7.1 Hz, CH-Ph);
7.16-7.44 (m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CH(CH2)2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 14.4 (CO2CH2CH3); 21.5, 32.9 (CHCH2CH2CH3); 44.9
(CH(CH2)2CH3); 49.7 (CHCH2OH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.2
(CH-Ph); 62.4 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 126.9 (Carom-H); 127.2 (Carom-H);
128.4 (Carom-H); 140.5 (Carom-C); 170.9 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3360 (NH+OH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 363 (2, M+), 317 (3), 273 (19), 244 (53), 230 (100), 216
(21), 200 (56), 156 (47), 143 (25), 128 (22), 117 (68), 91 (29).
Análisis elemental: Calculado para C20H29NO5: C, 66.09; H, 8.04; N, 3.85.
Encontrado: C, 66.12; H, 8.11; N, 3.77.
Experimental 227777
(3R,4R,5S)-3-Butil-5-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5d)
La reducción de 4d (223 mg, 0.59 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (91 mg, 2.36
mmol) proporcionó el alcohol 5d como un aceite incoloro
(208 mg, 0.55 mmol).
Rendimiento: 93%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel
OD, n-hexano:2-propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el
isómero mayoritario (3R,4R,5S): 11.21 min; tR para el isómero minoritario
(3S,4S,5R): 12.46 min).
[αααα]D20= −62.5 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (t, 3H, J=6.4 Hz, CH(CH2)3CH3);
1.20-1.37 (m, 10H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2(CH2)2CH3); 1.38-1.49 (m, 2H,
CHCH2(CH2)2CH3); 1.56 (m, 1H, OH o NH); 2.27 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 2.88-
3.00 (m, 2H, CHCH2OH+OH o NH); 3.18-3.36 (m, 2H, CH2OH); 4.14-4.36 (m,
4H, CO2CH2CH3); 4.86 (d, 1H, J=7.0 Hz, CH-Ph); 7.18-7.45 (m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.1
(CO2CH2CH3); 14.2 (CH(CH2)3CH3); 22.6, 28.1, 30.7 (CH(CH2)3CH3); 45.2
(CH(CH2)3CH3); 49.8 (CHCH2OH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.3 (CO2CH2CH3); 62.3
(CH-Ph); 62.4 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 126.9 (Carom-H); 127.3 (Carom-H);
128.5 (Carom-H); 140.5 (Carom-C); 170.9 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
HO
5d
227788 Capítulo 5
IR (Film, cm-1): 3440 (NH+OH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 359 (1, M+-H2O), 206 (100), 189 (15), 147 (33), 117 (12),
91 (21).
Análisis elemental: Calculado para C21H31NO5: C, 66.82; H, 8.28; N, 3.71.
Encontrado: C, 66.77; H, 8.34; N, 3.65.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5e)
La reducción de 4e (207 mg, 0.57 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (88 mg, 2.28
mmol) proporcionó el alcohol 5e como un aceite incoloro
(185 mg, 0.51 mmol).
Rendimiento: 89%.
ee: 95%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel
OD, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S): 8.50 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 10.32 min).
[αααα]D20= −74.7 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.92 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.06
(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.25-1.40 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.61 (sa, 1H, OH o
NH); 2.26 (m, 1H, CH(CH3)2); 2.40 (m, 1H, CHCH2OH); 2.96-3.04 (m+sa, 2H,
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
HO
5e
Experimental 227799
CHCH(CH3)2+OH o NH); 3.34 (d, 2H, J=5.4 Hz, CH2OH); 4.17-4.39 (m, 4H,
CO2CH2CH3); 4.82 (d, 1H, J=7.1 Hz, CH-Ph); 7.20-7.49 (m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 17.7 (CH(CH3));
23.7 (CH(CH3)2); 27.1 (2CH(CH3)2); 45.3 (CHCH(CH3)2); 51.0 (CHCH2OH); 61.7
(CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 63.5 (CH-Ph); 63.6 (CH2OH); 74.0
(C(CO2Et)2); 126.8 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 140.2 (Carom-C);
170.6 (CO2Et); 172.6 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3437 (NH+OH); 1726 (CO).
EM (IE) m/z (%): 363 (1, M+), 272 (7), 230 (100), 216 (11), 200 (11), 156
(32), 143 (16), 117 (26), 91 (12).
Análisis elemental: Calculado para C20H29NO5: C, 66.09; H, 8.04; N, 3.85.
Encontrado: C, 65.97; H, 8.11; N, 3.91.
(3S,4R,5S)-3,5-Difenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(5g)
La reducción de 4g (205 mg, 0.52 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (80 mg, 2.08
mmol) proporcionó el alcohol 5g como un aceite incoloro
(181 mg, 0.46 mmol).
Rendimiento: 88%.
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
Ph
5g
HO
228800 Capítulo 5
ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3S,4R,5S): 21.18
min; tR para el isómero minoritario (3R,4S,5R): 24.38 min).
[αααα]D20= −37.6 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.77 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.24 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.98 (m, 1H, CH-Ph); 3.07-3.38 (m, 3H,
CHCH2OH+NH+OH); 3.49 (m, 1H, CHaHbOH); 3.87 (m, 1H, CHaHbOH); 4.16-
4.40 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.17 (d, 1H, J=8.1 Hz, CH-Ph); 7.15-7.50 (m, 10H,
Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 19.8
(CO2CH2CH3); 50.5 (CH-Ph); 61.5 (CHCH2OH); 61.6 (CH-Ph); 62.0
(CO2CH2CH3); 63.0 (CH2OH); 76.6 (C(CO2Et)2); 127.1 (Carom-H); 127.2 (Carom-
H); 127.4 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 138.7
(Carom-C); 141.1 (Carom-C); 170.2 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3368 (NH+OH); 1726 (CO).
EM (IE) m/z (%): 351 (5, M+-EtOH), 307 (18), 278 (19), 234 (41), 218 (16),
191 (36), 129 (23), 117 (100), 91 (21).
Análisis elemental: Calculado para C23H27NO5: C, 69.50; H, 6.85; N, 3.52.
Encontrado: C, 69.43; H, 6.83; N, 3.44.
Experimental 228811
(3S,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-(p-nitrofenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5h)
La reducción de 4h (231 mg, 0.53 mmol) según
el procedimiento general utilizando NaBH4 (82 mg, 2.12
mmol) proporcionó el alcohol 5j como un aceite
incoloro (202 mg, 0.46 mmol).
Rendimiento: 87%.
ee: 94%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero minoritario (3R,4S,5R): 24.75
min; tR para el isómero mayoritario (3S,4R,5S): 27.52 min).
[αααα]D20= −27.7 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.79 (t, 3H, J=8.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.27 (t, 3H, J=8.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.96 (m, 1H, CHCH2OH); 3.15 (sa, 1H, OH o
NH); 3.27 (m+sa, 2H, CH-Ar+OH o NH); 3.54 (m, 1H, CHaHbOH); 3.94 (m, 1H,
CHaHbOH); 4.14-4.39 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.15 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-Ph);
7.20-7.47 (m, 5H, Carom-H); 7.55 (d, 2H, J=7.2 Hz, Carom-H); 8.14 (d, 2H, J=7.2
Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.5 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 50.2 (CH-Ar); 50.4 (CHCH2OH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.8
(CO2CH2CH3); 62.0 (CH-Ph); 62.7 (CH2OH); 76.5 (C(CO2Et)2); 123.3 (Carom-H);
127.2 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 129.9 (Carom-H); 140.8 (Carom-
C); 146.5 (Carom-C); 147.1 (Carom-N); 169.8 (CO2Et); 171.4 (CO2Et).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
HO
NO2
5h
228822 Capítulo 5
IR (Film, cm-1): 3364 (NH+OH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 442 (1, M+), 400 (15), 355 (40), 341 (24), 281 (79), 267
(29), 219 (100), 207 (92), 191 (25), 155 (20), 149 (42), 127 (29); 115 (38); 97 (23),
88 (28), 73 (62).
Análisis elemental: Calculado para C23H26N2O7: C, 62.43; H, 5.92; N, 6.33.
Encontrado: C, 62.41; H, 6.04; N, 6.28.
(3S,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-(p-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5i)
La reducción de 4i (177 mg, 0.42 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (65 mg, 1.68
mmol) proporcionó el alcohol 5i como un aceite incoloro
(160 mg, 0.37 mmol).
Rendimiento: 90%.
ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero minoritario (3R,4S,5R): 34.91
min; tR para el isómero mayoritario (3S,4R,5S): 39.76 min).
[αααα]D20= −45.8 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.83 (t, 3H, J=7.1, Hz CO2CH2CH3);
1.25 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.94 (m, 1H, CHCH2OH); 3.10-3.37 (m, 3H,
CH-Ar+NH+OH); 3.56 (m, 1H, CHaHbOH); 3.79 (s, 3H, CH3O); 3.92 (m, 1H,
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
HO
OMe
5i
Experimental 228833
CHaHbOH); 4.05-4.40 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.14 (d, 1H, J=8.2 Hz, CH-Ph); 6.82
(d, 2H, J=8.7 Hz, Carom-H); 7.20-7.49 (m, 7H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.5 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 49.7 (CH-Ar); 50.4 (CHCH2OH); 55.3 (CH3O); 61.5
(CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.0 (CH2OH); 62.8 (CH-Ph); 76.6
(C(CO2Et)2); 113.7 (Carom-H); 127.2 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.5 (Carom-H);
129.8 (Carom-H); 130.4 (Carom-C); 141.4 (Carom-C); 158.8 (Carom-O); 170.3 (CO2Et);
172.1 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3364 (NH+OH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 427 (20, M+), 400 (17), 354 (85), 341 (31), 281 (97), 266
(35), 263 (61), 221 (46), 207 (100), 189 (39), 155 (30), 147 (63); 141 (30), 117
(43), 111 (37), 91 (22), 71 (46).
Análisis elemental: Calculado para C24H29NO6: C, 67.43; H, 6.84; N, 3.28.
Encontrado: C, 67.55; H, 6.86; N, 3.36.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-3-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5j)
La reducción de 4j (225 mg, 0.58 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (90 mg, 2.20
mmol) proporcionó el alcohol 5j como un aceite incoloro
(204 mg, 0.53 mmol). NH
CO2Et
CO2Et
Ph
HO O
5j
228844 Capítulo 5
Rendimiento: 91%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 14.53
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 17.34 min).
[αααα]D20= −7.9 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.98 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.92 (m, 1H, CHCH2OH); 3.10-3.40 (m, 3H
CH-fur+OH+NH); 3.79 (m, 1H, CHaHbOH); 4.02 (m, 1H, CHaHbOH); 4.15-4.40
(m, 4H, CO2CH2CH3); 5.11 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-Ph); 6.21-6.35 (m, 2H, Carom-H);
7.20-7.46 (m, 6H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.7 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 44.7 (CH-fur); 49.0 (CHCH2OH); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.8
(CO2CH2CH3); 62.1 (CH-Ph); 62.5 (CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 108.3 (Carom-H);
110.5 (Carom-H); 127.1 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 140.8 (Carom-
H); 141.7 (Carom-C); 152.3 (Carom-C); 169.9 (CO2Et); 171.5 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3368 (NH+OH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 341 (21, M+-EtOH), 297 (42), 268 (12), 224 (19), 209
(10), 181 (20), 157 (25), 153 (11), 117 (100), 107 (24), 91 (14), 77 (12).
Análisis elemental: Calculado para C21H25NO6: C, 65.10; H, 6.50; N, 3.62.
Encontrado: C, 65.04; H, 6.63; N, 3.57.
Experimental 228855
(4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3,3-dimetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5k)
La reducción de 4k (77 mg, 0.22 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (10 mg, 0.27
mmol) proporcionó el alcohol 5k como un aceite
incoloro (42 mg, 0.12 mmol).
Rendimiento: 54%.
ee: 62%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak ADH, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (4R,5S): 40.21
min; tR para el isómero minoritario (4S,5R): 31.61 min).
[αααα]D20= −19.8 (c=0.5, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.14 (s, 3H, C(CH3)2); 1.23-1.39 (m,
9H, 2xCO2CH2CH3+C(CH3)2); 2.66-2.82 (m, 2H, CHCH2OH+OH o NH); 3.22-
3.43 (m, 2H, CH2OH); 3.70 (sa, 1H, OH o NH); 4.14-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3);
4.87 (m, 1H, CH-Ph); 7.18-7.44 (m, 4H, Carom-H); 7.51 (d, 1H, J=7.3 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 19.6 (C(CH3)2);
20.6 (C(CH3)2); 53.1 (C(CH3)2); 58.0 (CHCH2OH); 60.4 (CH2OH); 61.1
(CO2CH2CH3); 61.3 (CO2CH2CH3); 63.6 (CH-Carom); 77.2 (C(CO2Et)2); 127.4
(Carom-H); 128.3 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 170.7 (CO2Et); 171.0 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3368 (NH+OH); 1731 (CO).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
HO
5k
228866 Capítulo 5
EM (IE) m/z (%): 349 (1, M+), 276 (100), 259 (7), 244 (8), 230 (8), 189 (9),
172 (9), 143 (10), 117 (43), 91 (10), 77 (4).
(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5l)
La reducción de 4l (207 mg, 0.60 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (91 mg, 2.40
mmol) proporcionó el alcohol 5l como un aceite incoloro
(189 mg, 0.54 mmol).
Rendimiento: 91%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 16.64
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 19.14 min).
[αααα]D20= −71.7 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.17 (d, 3H, J=7.2 Hz, CHCH3); 1.29 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.48 (sa, 1H,
OH o NH); 2.20-2.36 (m, 4H, Carom-CH3+CHCH2OH); 2.84 (sa, 1H, OH o NH);
3.02 (m, 1H, CHCH3); 3.20 (m, 2H, CH2OH); 4.14-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3);
5.05 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH-Ar); 7.05-7.23 (m, 3H, Carom-H); 7.66 (d, 1H, J=7.5 Hz,
Carom-H).
NH
CO2Et
CO2Et
5l
HO
Experimental 228877
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 16.7 (CHCH3); 19.4 (Carom-CH3); 40.2 (CHCH3); 49.7
(CHCH2OH); 58.2 (CH-Ar); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.3
(CH2OH); 74.4 (C(CO2Et)2); 126.0 (Carom-H); 126.4 (Carom-H); 126.9 (Carom-H);
130.2 (Carom-H); 135.2 (Carom-C); 138.8 (Carom-C); 170.7 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3355 (NH+OH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 349 (2, M+), 276 (100), 230 (7), 203 (12), 184 (10), 170
(5), 157 (9), 131 (14), 105 (9), 91 (6).
Análisis elemental: Calculado para C19H27NO5: C, 65.31; H, 7.79; N, 4.01.
Encontrado: C, 65.23; H, 7.75; N, 3.96.
(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(p-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5m)
La reducción de 4m (198 mg, 0.53 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4 (80
mg, 2.12 mmol) proporcionó el alcohol 5m como un
aceite incoloro (182 mg, 0.50 mmol).
Rendimiento: 95%.
ee: 84%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJ, n-hexano:2-propanol
80:20, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 8.80 min; tR
para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 10.94 min).
NH
CO2Et
CO2Et
MeO5m
HO
228888 Capítulo 5
[αααα]D20= −38.2 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.13 (d, 3H, J=7.1 Hz, CHCH3); 1.28 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.23 (m, 1H
CHCH2OH); 2.88 (m, 1H, CHCH3); 3.00 (sa, 1H, OH o NH); 3.15-3.41 (m, 2H,
CH2OH); 3.78 (s, 3H, CH3O); 4.14-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.81 (d, 1H, J=8.2
Hz, CH-Ar); 6.87 (d, 2H, J=8.2 Hz, Carom-H); 7.21 (d, 2H, J=8.2 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.6 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.4 (CHCH2OH); 55.2 (CH3O);
61.3 (CH-Ar); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CH2OH); 74.9
(C(CO2Et)2); 113.8 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 133.4 (Carom-C); 158.8 (Carom-O);
170.7 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3355 (NH+OH); 1727 (CO).
EM (IE) m/z (%): 319 (13), 275 (39), 260 (23), 246 (22), 201 (40), 186 (30),
161 (17), 154 (16), 146 (100), 135 (34), 121 (30), 91 (19), 77 (11).
Análisis elemental: Calculado para C19H27NO6: C, 62.45; H, 7.45; N, 3.83.
Encontrado: C, 62.41; H, 7.37; N, 3.88.
Experimental 228899
(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(o-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5n)
La reducción de 4n (195 mg, 0.54 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (82 mg, 2.16
mmol) proporcionó el alcohol 5n como un aceite incoloro
(176 mg, 0.48 mmol).
Rendimiento: 90%.
ee: 93%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel
OJ, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S: 11.79 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 13.57 min).
[αααα]D20= −33.7 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.13 (d, 3H, J=7.0 Hz, CHCH3); 1.28 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.13 (sa, 1H,
OH o NH); 2.42 (m, 1H, CHCH2OH); 2.85 (m, 1H, CHCH3); 3.03 (sa, 1H, OH o
NH); 3.11 (m, 1H, CHaHbOH); 3.30 (m, 1H, CHaHbOH); 3.82 (s, 3H, CH3O);
4.13-4.39 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.17 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-Ar); 6.81-7.02 (m,
2H, Carom-H); 7.23 (m, 1H, Carom-H); 7.48 (m, 1H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.5 (CHCH3); 39.1 (CHCH3); 50.8 (CHCH2OH); 55.5 (CH3O);
55.7 (CH-Ar); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.1 (CH2OH); 74.9
(C(CO2Et)2); 110.2 (Carom-H); 121.1 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 128.2 (Carom-H);
130.2 (Carom-C); 156.0 (Carom-O); 170.8 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).
NH
CO2Et
CO2EtHO
OMe
5n
229900 Capítulo 5
IR (Film, cm-1): 3350 (NH+OH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 319 (15, M+-EtOH), 275 (99), 260 (85), 246 (49), 202
(67), 186 (41), 172 (20), 147 (100), 134 (20), 121 (26), 91 (49).
Análisis elemental: Calculado para C19H27NO6: C, 62.45; H, 7.45; N, 3.83.
Encontrado: C, 62.37; H, 7.38; N, 3.79.
(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(3,4-metilenodioxifenil)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (5o)
La reducción de 4o (215 mg, 0.57 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4 (86
mg, 2.28 mmol) proporcionó el alcohol 5o como un
aceite incoloro (199 mg, 0.52 mmol).
Rendimiento: 92%.
ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJ, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 31.96
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 37.47 min).
[αααα]D20= −25.9 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.10 (d, 3H, J=7.0 Hz, CHCH3); 1.25 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.45 (sa, 1H,
OH o NH); 2.18 (m, 1H CHCH2OH); 2.85 (m, 1H, CHCH3); 2.97 (sa, 1H, OH o
NH); 3.18 (dd, 1H, J=11.2, 7.3 CHaHbOH); 3.33 (dd, 1H, J=11.2, 5.1 CHaHbOH);
NH
CO2Et
CO2EtHO
5o
O
O
Experimental 229911
4.10-4.35 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.75 (d, 1H, J=8.1 Hz, CH-Ar); 5.89 (s, 2H,
OCH2O); 6.64-6.91 (m, 3H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.6 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.4 (CHCH2OH); 61.4 (CH2OH);
61.5 (CH-Ar); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 74.9 (C(CO2Et)2); 101.0
(OCH2O); 107.8 (Carom-H); 108.0 (Carom-H); 120.1 (Carom-H); 135.6 (Carom-C);
146.6 (Carom-O); 147.7 (Carom-O); 170.6 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3350 (NH+OH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 379 (3, M+), 306 (100), 242 (14), 233 (26), 214 (12), 201
(10), 193 (37), 187 (13), 159 (26), 148 (10), 134 (16), 130 (6).
Análisis elemental: Calculado para C19H25NO7: C, 60.15; H, 6.64; N, 3.69.
Encontrado: C, 60.05; H, 6.71; N, 3.62.
(3R,4R,5S)-5-(3,5-Dimetoxifenil)-4-hidroximetil-3-metil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (5p)
La reducción de 4p (200 mg, 0.51 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4
(77 mg, 2.04 mmol) proporcionó el alcohol 5p como
un aceite incoloro (187 mg, 0.47 mmol).
Rendimiento: 93%.
ee: 94%, calculado por HPLC (Columna
Chiralcel OJ, n-hexano:2-propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero
NH
CO2Et
CO2EtHO
MeO
MeO 5p
229922 Capítulo 5
minoritario (3S,4R,5R): 46.07 min; tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S):
54.39 min).
[αααα]D20= −33.4 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.10 (d, 3H, J=7.1 Hz, CHCH3); 1.25 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.46 (sa, 1H,
OH o NH); 2.18 (m, 1H, CHCH3); 2.89 (m, 1H, CHCH2OH); 3.00 (sa, 1H, OH o
NH); 3.21 (dd, 1H, J=11.6, 6.9 CHaHbOH); 3.55 (dd, 1H, J=11.6, 5.3 CHaHbOH);
3.76 (s, 6H, CH3O); 4.11-4.31 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.76 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-
Ar); 6.31 (m, 1H, Carom-H); 6.48-6.52 (m, 2H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.6 (CHCH3); 39.4 (CHCH3); 51.5 (CHCH2OH); 55.2 (CH3O);
61.4 (CO2CH2CH3); 61.5 (CH2OH); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.0 (CH-Ar); 74.9
(C(CO2Et)2); 99.0 (Carom-H); 105.0 (Carom-H); 144.3 (Carom-C); 160.8 (Carom-O);
170.6 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3348 (NH+OH); 1726 (CO).
EM (IE) m/z (%): 349 (9, M+-EtOH), 302 (7), 276 (9), 232 (14), 216 (9),
203 (7), 176 (100), 164 (7), 151 (6), 91 (7), 77 (9).
Análisis elemental: Calculado para C20H29NO7: C, 60.74; H, 7.39; N, 3.54.
Encontrado: C, 60.79; H, 7.32; N, 3.61.
Experimental 229933
(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5q)
La reducción de 4q (147 mg, 0.42 mmol) según
el procedimiento general utilizando NaBH4 (64 mg,
1.68 mmol) proporcionó el alcohol 5q como un aceite
incoloro (132 mg, 0.37 mmol).
Rendimiento: 89%.
ee: 98%, calculado por HPLC (Columna
Chiralcel OJ, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero
mayoritario (3R,4R,5S): 17.53 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R):
22.95 min).
[αααα]D20= −51.3 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 3H, J=7.2 Hz, CHCH3); 1.27 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.23 (m, 1H
CHCH2OH); 2.89 (m, 1H, CHCH3); 3.05 (sa, 1H, OH o NH); 3.11 (dd, 1H,
J=11.5, 6.5 Hz, CHaHbOH); 3.33 (dd, 1H, J=11.5, 5.6 Hz, CHaHbOH); 4.13-4.37
(m, 4H, CO2CH2CH3); 4.84 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-Ar); 6.98 (tap, 2H, J=8.5 Hz,
Carom-H); 7.32 (dd, 2H, J=8.5, 5.6 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.7 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.4 (CHCH2OH); 61.2 (CH-Ar);
61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CH2OH); 61.8 (CO2CH2CH3); 74.9 (C(CO2Et)2); 115.2
NH
CO2Et
CO2EtHO
F
5q
229944 Capítulo 5
(d, JC-F=21.2 Hz, Carom-H); 128.8 (d, JC-F=7.9 Hz, Carom-H); 137.1 (JC-F=2.9 Hz,
Carom-C); 161.8 (d, JC-F=247.4 Hz, Carom-F); 170.6 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3350 (NH+OH); 1726 (CO).
EM (IE) m/z (%): 307 (5, M+-EtOH), 280 (28), 263 (63), 248 (38), 234 (58),
217 (10), 189 (50), 174 (43), 161 (23), 154 (16), 135 (100), 129 (29), 108 (54), 55
(13).
Análisis elemental: Calculado para C18H24FNO5: C, 61.18; H, 6.85; N,
3.96. Encontrado: C, 61.23; H, 6.77; N, 4.04.
(3R,4R,5S)-5-(o-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5r)
La reducción de 4r (151 mg, 0.43 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (65 mg, 1.73
mmol) proporcionó el alcohol 5r como un aceite incoloro
(134 mg, 0.38 mmol).
Rendimiento: 88%.
ee: 93%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel
OJ, n-hexano:2-propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S): 24.38 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 29.18 min).
[αααα]D20= −34.9 (c=1.0, CHCl3).
NH
CO2Et
CO2EtHO
F5r
Experimental 229955
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.17 (d, 3H, J=7.1 Hz, CHCH3); 1.29 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.30 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.48 (sa, 1H,
OH o NH); 2.37 (m, 1H, CHCH2OH); 2.93 (sa, 1H, OH o NH); 3.06 (m, 1H,
CHCH3); 3.20 (dd, 1H, J=11.5, 6.0 Hz, CHaHbOH); 3.33 (m, 1H, J=11.5, 6.6 Hz,
CHaHbOH); 4.15-4.39 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.13 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-Ar); 7.00
(m, 1H, Carom-H); 7.11 (t, 1H, Carom-H); 7.21 (m, 1H, Carom-H); 7.56 (t, 1H, Carom-
H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.3
(CO2CH2CH3); 16.1 (CHCH3); 39.6 (CHCH3); 50.5 (CHCH2OH); 55.2 (CH-Ar);
61.6 (CH2OH); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 76.8 (C(CO2Et)2); 114.8
(d, JC-F=21.8 Hz, Carom-H); 124.1 (d, JC-F=3.2 Hz, Carom-H); 124.2 (d, JC-F=9.7 Hz,
Carom-H); 128.5 (d, JC-F=7.9 Hz, Carom-H); 131.6 (d, JC-F=37.5 Hz, Carom-C); 159.4
(d, JC-F=237.2 Hz, Carom-F); 170.7 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3348 (NH+OH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 307 (5, M+-EtOH), 246 (13), 263 (92), 248 (66), 234 (93),
206 (10), 190 (90), 174 (59), 161 (31), 154 (34), 149 (28), 135 (100), 124 (25), 109
(68), 83 (11), 55 (15).
Análisis elemental: Calculado para C18H24FNO5: C, 61.18; H, 6.85; N,
3.96. Encontrado: C, 61.13; H, 6.91; N, 4.92.
229966 Capítulo 5
(3R,4R,5S)-5-(2-Furil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5s)
La reducción de 4s (173 mg, 0.54 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (82 mg, 2.16
mmol) proporcionó el alcohol 5s como un aceite incoloro
(157 mg, 0.48 mmol).
Rendimiento: 90%.
ee: 98%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 85:15, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 7.50
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 11.93 min).
[αααα]D20= −11.2 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.10 (d, 3H, J=8.1 Hz, CHCH3); 1.25 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.45 (sa, 1H,
OH o NH); 2.19 (m, 1H, CHCH2OH); 2.85 (m, 1H, CHCH3); 2.97 (sa, 1H, OH o
NH); 3.19 (dd, 1H, J=11.3, 7.1 Hz, CHaHbOH); 3.32 (dd, 1H, J=11.3, 5.4 Hz,
CHaHbOH); 4.08-4.34 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.75 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-fur);
5.84-5.92 (m, 2H, Carom-H); 6.65-6.90 (m, 2H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 14.6 (CHCH3); 39.5 (CHCH3); 51.3 (CHCH2OH); 56.7
(CO2CH2CH3); 61.6 (CH-fur); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.9 (CH2OH); 75.0
(C(CO2Et)2); 107.3 (Carom-H); 110.4 (Carom-H); 141.9 (Carom-H); 156.0 (Carom-C);
170.8 (CO2Et); 171.8 (CO2Et).
NH
CO2Et
CO2Et
5s
HO
O
Experimental 229977
IR (Film, cm-1): 3350 (NH+OH); 1727 (CO).
EM (IE) m/z (%): 325 (2, M+), 252 (100), 206 (8), 188 (36), 161 (29), 139
(30), 107 (16), 81 (12).
Análisis elemental: Calculado para C16H23NO6: C, 59.06; H, 7.13; N, 4.31.
Encontrado: C, 58.97; H, 7.08; N, 4.26.
(3R,4R,5R,1’E)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(1-propen-1-il)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (5t)
La reducción de 4t (97 mg, 0.33 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (50 mg, 1.32
mmol) proporcionó el alcohol 5t como un aceite incoloro
(86 mg, 0.29 mmol).
Rendimiento: 88%.
ee: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5R,1’E):
9.18 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1’E): 11.06 min).
[αααα]D20= −12.5 (c=1.0, CHCl3).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.11 (d, 3H, J=6.9 Hz, CHCH3); 1.25 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.69 (d, 3H,
J=6.1 Hz, CH3CH=CH); 1.87 (sa, 1H, OH o NH); 2.10 (m, 1H, CHCH2OH); 2.74
(m+sa, 2H, CHCH3+OH o NH); 3.55-3.73 (m, 2H, CH2OH); 4.09 (tap, 1H, J=7.9
NH
CO2Et
CO2EtHO
5t
229988 Capítulo 5
Hz, CHCH=CH); 4.12-4.33 (m, 4H, CO2CH2CH3); 5.50 (m, 1H, CH=CHCH3);
5.68 (m, 1H, CH=CHCH3).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.5 (CHCH3); 17.8 (CH3CH=CH); 40.1 (CHCH3); 51.0
(CHCH2OH); 61.0 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.9
(CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 128.1 (CH=CHCH3); 130.7 (CH=CHCH3); 171.0
(CO2Et); 171.7 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3353 (NH+OH); 1724 (CO).
EM (IE) m/z (%): 299 (2, M+), 253 (4), 226 (100), 194 (7), 180 (14), 154
(11), 134 (14), 120 (10), 95 (9), 55 (6).
Análisis elemental: Calculado para C15H25NO5: C, 60.18; H, 8.42; N, 4.68.
Encontrado: C, 60.23; H, 8.47; N, 4.59.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dimetilo (29a)
La reducción de la pirrolidina 28a (157 mg, 0.51
mmol) según el procedimiento general utilizando NaBH4
(24 mg, 0.61 mmol) proporcionó el alcohol 29a como un
aceite incoloro (150 mg, 0.49 mmol).
Rendimiento: 96%.
NH
CO2Me
CO2Me
Ph
HO
29a
Experimental 229999
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 40.80
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 45.39 min).
[αααα]D20= −21.2 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 3H, J=7.1 Hz, CHCH3); 2.27
(m, 1H, CHCH3); 2.93 (m, 1H, CHCH2OH); 3.08 (sa, 1H, OH o NH); 3.21 (dd,
1H, J=11.5, 7.1 Hz, CHaHbOH); 3.36 (dd, 1H, J=11.5, 4.9 Hz, CHaHbOH); 3.79 (s,
3H, CO2CH3); 3.80 (s, 3H, CO2CH3); 4.85 (d, 1H, J=8.2 Hz, CH-Ph); 7.27-7.40
(m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 15.6 (CHCH3); 39.8 (CHCH3); 51.4
(CHCH2OH); 52.5 (CH2OH); 52.8 (CH-Ph); 61.6 (CO2CH3); 61.9 (CO2CH3); 75.1
(C(CO2Me)2); 127.2 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 141.4 (Carom-C);
171.1 (CO2Me); 172.6 (CO2Me).
IR (Film, cm-1): 3353 (NH+OH); 1724 (CO).
EM (IE) m/z (%): 289 (M+-18, 2), 248 (100), 216 (14), 175 (16), 170 (15),
149 (15), 117 (10), 91 (13).
Análisis elemental: Calculado para C16H21NO5: C, 62.53; H, 6.89; N, 4.56.
Encontrado: C, 62.49; H, 6.91; N, 4.50.
330000 Capítulo 5
(3R,4R,5S)-3-Etil-5-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dimetilo (29b)
La reducción de 28b (130 mg, 0.40 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (19 mg, 0.49
mmol) proporcionó el alcohol 29b como un aceite incoloro
(85 mg, 0.26 mmol).
Rendimiento: 65%.
ee: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak
IA, n-hexano:2-propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S): 12.89 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 13.92 min).
[αααα]D20= −96.4 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.03 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH2CH3); 1.29-
1.46 (m, 2H, CH2CH3); 1.61 (m, 1H, OH o NH); 2.28 (m, 1H, CHCH2OH); 2.83-
3.00 (m+sa, 2H, CHCH2CH3+OH o NH); 3.21-3.39 (m, 2H, CH2OH); 3.78 (s, 3H,
CO2CH3); 3.80 (s, 3H, CO2CH3); 4.87 (dd, 1H, J=6.8, 4.4 Hz, CH-Ph); 7.21-7.44
(m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.9 (CHCH2CH3); 23.6 (CHCH2CH3);
47.2 (CHCH2CH3); 49.3 (CHCH2OH); 52.4 (CO2CH3); 52.9 (CO2CH3); 62.3 (CH-
Ph); 62.5 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Me)2); 126.9 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.5
(Carom-H); 140.2 (Carom-C); 171.3 (CO2Me); 172.6 (CO2Me).
IR (Film, cm-1): 3354-2954 (NH+OH); 1734 (CO).
NH
CO2Me
CO2Me
29b
Ph
HO
Experimental 330011
EM (IE) m/z (%): 289 (2, M+-MeOH), 262 (100), 245 (17), 230 (23), 216
(76), 202 (86), 156 (43), 117 (57), 91 (36).
Análisis elemental: Calculado para C17H23NO5: C, 63.54; H, 7.21; N, 4.36.
Encontrado: C, 63.34; H, 7.12; N, 4.16.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-iso-propil-pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dimetilo (29c)
La reducción de 28c (109 mg, 0.33 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (15 mg, 0.39
mmol) proporcionó el alcohol 29c como un aceite incoloro
(62 mg, 0.19 mmol).
Rendimiento: 57%.
ee: 96%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak
IA, n-hexano:2-propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S): 12.60 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 20.11 min).
[αααα]D20= −70.6 (c=0.5, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.88 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.04
(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.33 (m, 1H, OH o NH); 2.23 (m, 1H, CH(CH3)2);
2.41 (m, 1H, CHCH2OH); 2.92-3.03 (m, 2H, CHCH(CH3)2+OH o NH); 3.33 (tap,
2H, J=5.6 Hz, CH2OH); 3.79 (s, 6H, CO2CH3); 4.80 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-Ph);
7.22-7.50 (m, 5H, Carom-H).
NH
CO2Me
CO2Me
29c
Ph
HO
330022 Capítulo 5
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 17.5 (CH(CH3)2); 23.6 (CH(CH3)2); 27.2
(CH(CH3)2); 45.3 (CHCH(CH3)2); 51.3 (CHCH2OH); 52.8 (CO2CH3); 52.9
(CO2CH3); 63.4 (CH-Ph); 63.6 (CH2OH); 74.0 (C(CO2Me)2); 126.8 (Carom-H);
127.4 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 140.1 (Carom-C); 171.0 (CO2Me); 172.9
(CO2Me).
IR (Film, cm-1): 3315 (NH+OH); 1733 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 336 (90, M++H), 318 (10), 305 (11), 304 (56), 276 (100),
216 (23), 149 (13), 143 (9), 117 (6).
EMAR: Calculado para C18H25NO5 [M+1]+: 335.1733. Encontrado:
336.1809.
(3S,4R,5S)-3,5-Difenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dimetilo
(29d)
La reducción de 28d (113 mg, 0.31 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (14 mg, 0.37
mmol) proporcionó el alcohol 29d como un aceite incoloro
(98 mg, 0.26 mmol).
Rendimiento: 86%.
ee: 96%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 85:15, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S):
15.37 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 21.41 min).
NH
CO2Me
CO2Me
Ph
29d
Ph
HO
Experimental 330033
[αααα]D20= +24.4 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 2.99 (m, 1H, CHCH2OH); 3.24 (s, 3H,
CO2CH3); 3.15-3.36 (m, 2H, CH2OH); 3.80 (s, 3H, CO2CH3); 4.23 (d, 1H, J=8.7
Hz, CH-Ph); 5.18 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-Ph); 7.19-7.49 (m, 10H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 50.4 (CH-Ph); 50.8 (CHCH2OH); 52.2
(CO2CH3); 52.9 (CO2CH3); 62.0 (CH2OH); 63.0 (CH-Ph); 76.8 (C(CO2Me)2);
127.2 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 128.6 (Carom-
H); 128.7 (Carom-H); 138.4 (Carom-C); 141.1 (Carom-C); 170.7 (CO2Me); 172.3
(CO2Me).
IR (Film, cm-1): 3369 (NH); 1734 (CO).
EM (IE) m/z (%): 370 (100, M++H), 339 (15), 311 (19), 310 (86), 293 (20),
235 (23), 149 (13), 117 (16).
Análisis elemental: Calculado para C21H23NO5: C, 68.28; H, 6.28; N, 3.79.
Encontrado: C, 67.90; H, 6.67; N, 3.28.
330044 Capítulo 5
(3R,4R,5S)-5-Fenil-3-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dimetilo (29e)
La reducción de 28e (117 mg, 0.33 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (15 mg, 0.39
mmol) proporcionó el alcohol 29e como un aceite
incoloro (95 mg, 0.26 mmol).
Rendimiento: 81%.
ee: 92%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel
OD, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S): 24.11 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 29.79 min).
[αααα]D20= +4.0 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 2.95 (m, 1H, CHCH2OH); 3.16-3.28
(m, 2H, CHaHbOH+OH o NH); 3.28-3.33 (m, 1H, CHaHbOH); 3.49 (s, 3H,
CO2CH3); 3.81 (s, 3H, CO2CH3); 4.35 (d, 1H, J=8.2 Hz, CH-fur); 5.11 (dd, 1H,
J=7.8, 5.6 Hz, CH-Ph); 6.26-6.34 (m, 2H, Carom-H); 7.22-7.45 (m, 7H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 44.9 (CH-fur); 48.8 (CHCH2OH); 53.0
(CO2CH3); 53.0 (CO2CH3); 61.7 (CH2OH); 62.5 (CH-Ph); 74.7 (C(CO2Me)2);
108.4 (Carom-H); 110.6 (Carom-H); 127.1 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 128.5 (Carom-
H); 140.8 (Carom-C); 141.9 (Carom-H); 152.1 (Carom-C); 170.3 (CO2Me); 171.9
(CO2Me).
IR (Film, cm-1): 3362 (NH+OH); 1735 (CO).
NH
CO2Me
CO2Me
29e
Ph
O
HO
Experimental 330055
EM (IE) m/z (%): 359 (1, M+), 327 (12), 300 (76), 283 (34), 235 (25), 224
(11), 175 (21), 156 (15), 117 (100), 107 (30), 91 (19), 77 (15).
Análisis elemental: Calculado para C19H21NO6: C, 63.50; H, 5.89; N, 3.90.
Encontrado: C, 63.21; H, 6.02; N, 3.48.
3.2. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30 y aldehídos α,β-insaturados
3.2.1. Cicloadición (3+2) entre las iminas 30a-e y aldehídos α,β-
insaturados. Síntesis de los aductos 31a-j
Procedimiento general:
Sobre una disolución de (S)-α,α-difenilprolinol (0.20 mmol) en THF (6 mL)
a 0oC se adicionó el correspondiente aldehído α,β-insaturado (1.00 mmol). Tras
someter la mezcla de reacción a agitación durante un período de 30 minutos a esta
temperatura, se añadieron de una sola vez la imina 30 (4.00 mmol) y H2O (4.00
mmol). La reacción se agitó a 4oC durante 72 horas, tras lo cual se evaporó el
disolvente y el crudo de reacción se sometió directamente a purificación por
cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el
correspondiente producto de cicloadición 31 como un aceite salvo que se indique lo
contrario.
330066 Capítulo 5
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2-carboxilato de
etilo (31a)
La pirrolidina 31a (78 mg, 0.27 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general como un sólido
amarillo utilizando trans-crotonaldehído (29 µl, 0.35
mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (18 mg, 0.07 mmol), H2O
(25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a (300 mg, 1.39 mmol).
Rendimiento: 78%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
P.f.: 51-53oC (hexanos:AcOEt).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.33 (d, 3H, J=6.5 Hz, CHCH3); 1.41 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.92 (d, 1H, J=4.2 Hz, NH); 3.06 (m, 1H, J=16.6, 2.2
Hz, CHCHO); 3.10 (m, 1H, CHCH3); 4.32-4.46 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.99 (dd,
1H, J=9.3, 4.2 Hz, CH-Ph); 7.29-7.41 (m, 5H, Carom-H); 9.04 (d, 1H, J=2.2 Hz,
CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CHCH3); 15.0 (CO2CH2CH3);
41.3 (CHCH3); 60.0 (CHCHO); 61.4 (CH-Ph); 63.5 (CO2CH2CH3); 67.8
(C(CO2Et)(CN)); 117.1 (CN); 127.3 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 129.0 (Carom-H);
137.6 (Carom-C); 166.4 (CO2Et); 199.2 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3340 (NH); 2250 (CN); 1750 (CO).
NH
CO2Et
CN
Ph
OHC
31a
Experimental 330077
EM (IE) m/z (%): 287 (42, M++H), 260 (21), 216 (100), 213 (61), 142 (59),
131 (12), 91 (20).
EMAR: Calculado para C16H18N2O3 [M+]: 286.1317. Encontrado: 286.1320.
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-3-etil-5-fenil-4-formilpirrolidina-2-carboxilato de etilo
(31b)
La pirrolidina 31b (80 mg, 0.27 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
2-pentenal (36 µl, 0.35 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (18
mg, 0.07 mmol), H2O (25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a
(300 mg, 1.39 mmol).
Rendimiento: 77%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.94 (t, 3H, J=7.5 Hz, CHCH2CH3);
1.39 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.71 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 1.87 (m, 1H,
CHCHaHbCH3); 2.85 (d, 1H, J=4.4 Hz, NH); 2.91-3.14 (m, 2H,
CHCHO+CHCH2CH3); 4.31-4.44 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.94 (dd, 1H, J=9.4, 4.4
Hz, CH-Ph); 7.28-7.45 (m, 5H, Carom-H); 9.06 (d, 1H, J=2.8 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.3 (CHCH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3);
24.6 (CHCH2CH3); 47.5 (CHCH2CH3); 58.7 (CHCHO); 62.2 (CH-Ph); 63.5
NH
CO2Et
CN
Ph
OHC
31b
330088 Capítulo 5
(CO2CH2CH3); 67.3 (C(CO2Et)(CN)); 117.1 (CN); 126.5 (Carom-H); 127.3 (Carom-
H); 128.5 (Carom-H); 129.0 (Carom-H); 136.6 (Carom-C); 166.5 (CO2Et); 199.7
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3331 (NH); 2275 (CN); 1725 (CO).
EM (IE) m/z (%): 274 (100, M+-CN), 244 (8), 217 (11), 216 (6).
EMAR: Calculado para C17H22N2O3 [M+-CN]: 274.1443. Encontrado:
274.1455.
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-formil-3-iso-propilpirrolidina-2-carboxilato
de etilo (31c)
La pirrolidina 31c (81 mg, 0.26 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-4-
metil-2-pentenal (42 µl, 0.35 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(18 mg, 0.07 mmol), H2O (25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a
(300 mg, 1.39 mmol).
Rendimiento: 74%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.00
(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.38 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.00 (m, 1H,
CH(CH3)2); 2.79 (d, 1H, J=3.9 Hz, NH); 2.94-3.05 (m, 1H, CHCHO); 3.10 (dd,
NH
CO2Et
CN
Ph
OHC
31c
Experimental 330099
1H, J=10.5, 6.8 Hz, CHCH(CH3)2); 4.38 (q, 2H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.92 (dd,
1H, J=9.2, 3.4 Hz, CH-Ph); 7.23-7.43 (m, 5H, Carom-H); 9.08 (d, 1H, J=3.4 Hz,
CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 21.3 (CH(CH3)2);
21.5 (CH(CH3)2); 31.3 (CH(CH3)2); 52.5 (CHCH(CH3)2); 57.7 (CHCHO); 63.2
(CH-Ph); 63.5 (CO2CH2CH3); 67.3 (C(CO2Et)(CN)); 117.3 (CN); 127.3 (Carom-H);
128.5 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 135.9 (Carom-C); 166.7 (CO2Et); 199.9 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3317 (NH); 2350 (CN); 1726 (CO).
EM (IE) m/z (%): 288 (100, M+-CN), 217 (12), 216 (8).
EMAR: Calculado para C18H22N2O3 [M+-CN]: 288.1600. Encontrado:
288.1612.
(2S,3S,4R,5S)-2-Ciano-3,5-difenil-4-formilpirrolidina-2-carboxilato de etilo
(31d)
La pirrolidina 31d (92 mg, 0.26 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando
cinamaldehído (44 µl, 0.35 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(18 mg, 0.07 mmol), H2O (25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a
(300 mg, 1.39 mmol).
Rendimiento: 76%.
NH
CO2Et
CN
Ph
OHC Ph
31d
331100 Capítulo 5
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
3.05 (d, 1H, J=4.7 Hz, NH); 3.81 (dtap, 1H, J=9.8, 2.3 Hz, CHCHO); 4.20-4.40 (m,
2H, CO2CH2CH3); 4.44 (d, 1H, J=9.8 Hz, CH-Ph); 5.22 (dd, 1H, J=9.8, 4.7 Hz,
CH-Ph); 7.28-7.54 (m, 10H, Carom-H); 9.03 (d, 1H, J=2.3 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 51.5 (CH-Ph); 58.3
(CHCHO); 62.1 (CH-Ph); 63.6 (CO2CH2CH3); 68.9 (C(CO2Et)(CN)); 117.3 (CN);
127.2 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 128.8 (Carom-H); 128.9 (Carom-
H); 129.1 (Carom-H); 133.8 (Carom-C); 137.2 (Carom-C); 166.2 (CO2Et); 198.5
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3330 (NH); 2375 (CN); 1750 (CO).
EM (IE) m/z (%): 322 (100), 293 (20), 217 (18), 133 (14).
EMAR: Calculado para C21H22N2O3 [M+-CN]: 322.1443. Encontrado:
322.1427.
Experimental 331111
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-formil-3-(2-furil)pirrolidina-2-carboxilato de
etilo (31e)
La pirrolidina 31e (91 mg, 0.27 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-3-(2-
furil)acroleína (44 µg, 0.35 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (18
mg, 0.07 mmol), H2O (25 µl, 1.39 mmol) y la imina 30a (300
mg, 1.39 mmol).
Rendimiento: 78%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.37 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
3.00 (d, 1H, J=4.7 Hz, NH); 3.80 (dtap, 1H, J=9.6, 1.9 Hz, CHCHO); 4.31-4.47 (m,
2H, CO2CH2CH3); 4.57 (d, 1H, J=8.9 Hz, CH-fur); 5.18 (dd, 1H, J=9.7, 4.7 Hz,
CH-Ph); 6.36 (s, 1H, Carom-H); 7.27-7.53 (m, 7H, Carom-H); 9.05 (d, 1H, J=1.9 Hz,
CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 45.2 (CH-fur); 56.5
(CHCHO); 62.0 (CH-Ph); 63.7 (CO2CH2CH3); 67.2 (C(CO2Et)(CN)); 109.2
(Carom-H); 110.7 (Carom-H); 116.8 (CN); 127.4 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 129.1
(Carom-H); 136.6 (Carom-C); 143.0 (Carom-H); 148.3 (Carom-C); 165.8 (CO2Et); 198.0
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3332 (NH); 2305 (CN); 1747 (CO).
NH
CO2Et
CN
Ph
OHC
31e
O
331122 Capítulo 5
EM (IE) m/z (%):312 (100), 217 (27), 206 (32), 123 (17).
EMAR: Calculado para C19H18N2O4 [M+-CN]: 312.1236. Encontrado:
312.1239.
(2S,3S,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-formil-3-(p-metoxifenil)
pirrolidina-2-carboxilato de etilo (31f)
La pirrolidina 31f (57 mg, 0.15 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando 4-metoxicinamaldehído (58 µg, 0.35 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (18 mg, 0.07 mmol), H2O (25
µl, 1.39 mmol) y la imina 30a (300 mg, 1.39 mmol).
Rendimiento: 43%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de
RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.28 (t, 3H, J=7.2 Hz, CO2CH2CH3);
3.04 (d, 1H, J=4.7 Hz, NH); 3.70-3.87 (m, 4H, CHCHO+CH3O); 4.24-4.46 (m,
3H, CH-Ar+CO2CH2CH3); 5.19 (dd, 1H, J=9.9, 4.7 Hz, CH-Ph); 6.89 (d, 2H,
J=8.7 Hz, Carom-H); 7.30-7.53 (m, 7H, Carom-H); 9.01 (d, 1H, J=2.4 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 51.0 (CH-Ar); 55.2
(CHCHO); 58.4 (CH3O); 62.0 (CH-Ph); 63.5 (CO2CH2CH3); 69.1
(C(CO2Et)(CN)); 114.2 (Carom-H); 117.4 (CN); 125.4 (Carom-C); 127.4 (Carom-H);
NH
CO2Et
CN
Ph
OHC
31f
OMe
Experimental 331133
128.7 (Carom-H); 129.1 (Carom-H); 130.0 (Carom-H); 137.3 (Carom-C); 159.9 (Carom-
O); 166.3 (CO2Et); 198.7 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3340 (NH); 2275 (CN); 1750 (CO).
EM (IE) m/z (%): 272 (9), 245 (2), 227 (3), 199 (100), 183 (19), 134 (81),
119 (12), 91 (12), 77 (9).
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-formil-3-metil-5-(p-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxilato
de etilo (31g)
La pirrolidina 31g (77 mg, 0.25 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general utilizando trans-
crotonaldehído (27 µl, 0.33 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol
(17 mg, 0.06 mmol), H2O (23 µl, 1.30 mmol) y la imina
30b (300 mg, 1.30 mmol).
Rendimiento: 79%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
Dada su inestabilidad, la pirrolidina fue reducida directamente empleando el
procedimiento general de reducción.
NH
CO2Et
CN
OHC
31g
331144 Capítulo 5
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-formil-3-metil-5-(p-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxilato
de etilo (31h)
La pirrolidina 31h (77 mg, 0.24 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando trans-crotonaldehído (26 µl, 0.30
mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (16 mg, 0.06
mmol), H2O (22 µl, 1.22 mmol) y la imina 30c
(300 mg, 1.22 mmol).
Rendimiento: 80%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.33 (d, 3H, J=6.6 Hz, CHCH3); 1.39 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.86 (d, 1H, J=4.5 Hz, NH); 2.96-3.15 (m, 2H,
CHCHO+CHCH3); 3.79 (s, 3H, CH3O); 4.32-4.46 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.95 (dd,
1H, J=9.5, 4.5 Hz, CH-Ar); 6.84-6.90 (m, 2H, Carom-H); 7.25-7.31 (m, 2H, Carom-
H); 9.07 (d, 1H, J=2.1 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CHCH3); 15.0 (CO2CH2CH3);
41.3 (CHCH3); 55.3 (CH3O); 60.1 (CHCHO); 60.9 (CH-Ar); 67.7 (CO2CH2CH3);
67.7 (C(CO2Et)(CN)); 114.4 (Carom-H); 117.1 (CN); 128.5 (Carom-H); 129.5 (Carom-
C); 159.5 (Carom-O); 166.2 (CO2Et); 199.3 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3337 (NH); 2350 (CN); 1749 (CO).
NH
CO2Et
CN
OHC
31hMeO
Experimental 331155
EM (IE) m/z (%): 317 (12, M+), 290 (100), 260 (16), 163 (11), 135 (12),
109 (13), 108 (8)
EMAR: Calculado para C17H21N2O4 [M+]: 317.1501. Encontrado: 317.1512.
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-(3,5-dimetoxi)fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2-
carboxilato de etilo (31i)
La pirrolidina 31i (71 mg, 0.20 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando trans-crotonaldehído (23 µl, 0.27 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (14 mg, 0.05 mmol), H2O
(20 µl, 1.09 mmol) y la imina 30d (300 mg, 1.09
mmol).
Rendimiento: 75%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.32 (d, 3H, J=6.5 Hz, CHCH3); 1.39 (t,
3H, J=8.4 Hz, CO2CH2CH3); 2.89 (d, 1H, J=4.2 Hz, NH); 2.94-3.12 (m, 2H,
CHCHO+CHCH3); 3.76 (s, 6H, CH3O); 4.32-4.44 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.90 (dd,
1H, J=9.3, 4.2 Hz, CH-Ar); 6.36 (s, 1H, Carom-H); 6.53 (s, 2H, Carom-H); 9.07 (d,
1H, J=2.1 Hz, CHO).
NH
CO2Et
CN
OHC
31i
MeO
MeO
331166 Capítulo 5
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CHCH3); 14.9 (CO2CH2CH3);
41.2 (CHCH3); 59.9 (CHCHO); 61.4 (CH-Ar); 63.5 (CO2CH2CH3); 67.8
(C(CO2Et)(CN)); 105.1 (Carom-H); 100.1 (Carom-H); 117.1 (CN); 140.2 (Carom-C);
161.3 (Carom-O); 166.4 (CO2Et); 199.0 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3333 (NH); 2350 (CN); 1749 (CO).
EM (IE) m/z (%): 320 (100, M+-CN), 302 (12), 291 (22).
EMAR: Calculado para C18H22N2O5 [M+-CN]: 320.1498. Encontrado:
320.1496.
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-formil-3-metil-5-(p-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxilato
de etilo (31j)
La pirrolidina 31j (49 mg, 0.15 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando trans-crotonaldehído (24 µl, 0.29 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (15 mg, 0.06 mmol), H2O (21
µl, 1.15 mmol) y la imina 30e (300 mg, 1.15 mmol).
Rendimiento: 51%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
Dada su inestabilidad la, pirrolidina fue reducida directamente empleando el
procedimiento general de reducción.
NH
CO2Et
CN
OHC
31jO
O
Experimental 331177
3.2.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 31a-j. Síntesis de los
alcoholes 32a-j
Procedimiento general:
Se adicionó NaBH4 (1.20 mmol) a una disolución del correspondiente
aducto 31 en MeOH (3 mL) a 0oC. Tras agitar durante 30 minutos a esta
temperatura, se añadió una disolución saturada de NH4Claq. (3 mL) y CH2Cl2 (5
mL) y se mantuvo agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla
se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron con
Na2SO4 anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. Los
alcoholes 32 fueron obtenidos tras purificación por cromatografía flash en columna
(hexanos:AcOEt 1:1).
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2-carboxilato
de etilo (32a)
La reducción de 31a (78 mg, 0.27 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (12 mg, 0.32
mmol) proporcionó el alcohol 32a como un aceite incoloro
(30 mg, 0.10 mmol).
Rendimiento: 39%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3R,4R,5S):
31.62 min; tR para el isómero minoritario (2R,3S,4S,5R): 46.05 min).
NH
CO2Et
CN
Ph
32a
HO
331188 Capítulo 5
[αααα]D20= −32.4 (c=0.25, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.38 (m, 6H, CHCH3+CO2CH2CH3);
2.37 (m, 1H, CHCH2OH); 2.53 (m, 1H, CHCH3); 2.83 (sa, 1H, OH o NH); 3.35
(m, 2H, CH2OH); 4.30-4.45 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.73 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-
Ph); 7.26-7.49 (m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CHCH3); 15.0 (CO2CH2CH3);
43.1 (CHCH3); 50.7 (CHCH2OH); 61.4 (CH2OH); 62.0 (CH-Ph); 63.2
(CO2CH2CH3); 67.8 (C(CO2Et)(CN)); 117.8 (CN); 127.4 (Carom-H); 128.0 (Carom-
H); 128.8 (Carom-H); 139.8 (Carom-C); 167.4 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3335 (NH+OH); 2240 (CN); 1747 (CO).
EM (IE) m/z (%): 261 (6, M+-HCN), 85 (58), 85 (37), 83 (100), 71 (47), 57
(56).
EMAR: Calculado para C16H20N2O3 [M+-HCN]: 261.1365. Encontrado:
261.1373.
Experimental 331199
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-3-etil-5-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2-carboxilato de
etilo (32b)
La reducción de 31b (80 mg, 0.27 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (12 mg, 0.32
mmol) proporcionó el alcohol 32b como un aceite
incoloro (31 mg, 0.10 mmol).
Rendimiento: 38%.
ee: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJH, n-hexano:2-
propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3R,4R,5S):
22.17 min; tR para el isómero minoritario (2R,3S,4S,5R): 14.11 min).
[αααα]D20= −36.8 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.02 (t, 3H, J=7.5 Hz, CHCH2CH3);
1.32-1.43 (m, 3H, CO2CH2CH3); 1.74-1.95 (m, 2H, CHCH2CH3); 2.28 (m, 1H,
CHCH2OH); 2.50 (m, 1H, CHCH2CH3); 2.76 (d, 1H, J=4.3 Hz, NH); 3.34 (tap, 2H,
J=5.3 Hz, CH2OH); 4.29-4.43 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.71 (dd, 1H, J=8.1, 4.3 Hz,
CH-Ph); 7.24-7.53 (m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.5 (CHCH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3);
25.1 (CHCH2CH3); 49.5 (CHCH2CH3); 49.9 (CHCH2OH); 62.4 (CH2OH); 62.6
(CH-Ph); 63.3 (CO2CH2CH3); 67.2 (C(CO2Et)(CN)); 117.8 (CN); 126.7 (Carom-H);
127.1 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 138.6 (Carom-C); 167.5 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3328 (NH+OH); 2240 (CN); 1743 (CO).
NH
CO2Et
CN
Ph
32b
HO
332200 Capítulo 5
EM (IE) m/z (%): 276 (100, M+-CN), 274 (6), 230 (22).
EMAR: Calculado para C17H22N2O3 [M+-CN]: 276.1600. Encontrado:
276.1606.
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-hidroximetil-3-iso-propilpirrolidina-2-carboxilato
de etilo (32c)
La reducción de 31c (81 mg, 0.26 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (12 mg, 0.31
mmol) proporcionó el alcohol 32c como un aceite incoloro
(34 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 42%.
ee: 94%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3R,4R,5S):
28.95 min; tR para el isómero minoritario (2R,3S,4S,5R): 22.77 min).
[αααα]D20= −52.0 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.02 (d, 3H, J=6.5 Hz, CH(CH3)2); 1.09
(d, 3H, J=6.5 Hz, CH(CH3)2); 1.37 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.10 (m, 1H,
CH(CH3)2); 2.29-2.39 (m, 2H, CHCH(CH3)2+CHCH2OH); 2.69 (d, 1H, J=3.2 Hz,
OH); 3.29 (m, 1H, CHaHbOH); 3.46 (m, 1H, CHaHbOH); 4.29-4.42 (m, 2H,
CO2CH2CH3); 4.72 (dd, 1H, J=6.7, 3.9 Hz, CH-Ph); 7.27-7.51 (m, 5H, Carom-H).
NH
CO2Et
CN
Ph
32c
HO
Experimental 332211
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 21.4 (CH(CH3)2);
21.7 (CH(CH3)2); 31.1 (CH(CH3)2); 47.9 (CHCH(CH3)2); 55.1 (CHCH2OH); 63.3
(CH2OH); 63.4 (CH-Ph); 63.5 (CO2CH2CH3); 66.9 (C(CO2Et)(CN)); 118.0 (CN);
127.0 (Carom-H); 128.1 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 137.5 (Carom-C); 167.3 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3315 (NH+OH); 2250 (CN); 1745 (CO).
EM (IE) m/z (%): 290 (100, M+-CN), 258 (10), 272 (9).
EMAR: Calculado para C18H24N2O3 [M+-CN]: 290.1756. Encontrado:
290.1765.
(2S,3S,4R,5S)-2-Ciano-3,5-difenil-4-hidroximetilpirrolidina-2-carboxilato de
etilo (32d)
La reducción de 31d (92 mg, 0.26 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (12 mg, 0.32
mmol) proporcionó el alcohol 32d como un aceite incoloro
(31 mg, 0.09 mmol).
Rendimiento: 34%.
ee: 98%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3S,4R,5S):
19.60 min; tR para el isómero minoritario (2R,3R,4S,5R): 34.19 min).
[αααα]D20= +11.5 (c=1.0, CH2Cl2).
NH
CO2Et
CN
Ph
Ph
32d
HO
332222 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.57 (sa, 1H, OH); 3.00 (d, 1H, J=4.6 Hz, NH); 3.29-3.46 (m, 2H, CH2OH); 3.35
(m, 1H, CHCH2OH); 3.77 (d, 1H, J=10.7 Hz, CH-Ph); 4.23-4.38 (m, 2H,
CO2CH2CH3); 4.99 (dd, 1H, J=8.3, 4.6 Hz, CH-Ph); 7.30-7.53 (m, 8H, Carom-H);
7.58 (d, 2H, J=7.1 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 48.8 (CH-Ph); 53.7
(CHCH2OH); 61.1 (CH2OH); 62.0 (CH-Ph); 63.3 (CO2CH2CH3); 69.0
(C(CO2Et)(CN)); 118.0 (CN); 127.6 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 128.6 (Carom-H);
128.7 (Carom-H); 128.8 (Carom-H); 129.1 (Carom-H); 134.3 (Carom-C); 139.9 (Carom-
C); 167.0 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3361 (NH+OH); 2350 (CN); 1742 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 351 (82, M++H), 324 (100), 324 (20), 216 (23).
EMAR: Calculado para C21H22N2O3 [M+H]+: 351.1709. Encontrado:
351.1755.
Experimental 332233
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-3-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2-carboxilato
de etilo (32e)
La reducción de 31e (91 mg, 0.27 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (12 mg, 0.32
mmol) proporcionó el alcohol 31e como un aceite incoloro
(33 mg, 0.10 mmol).
Rendimiento: 36%.
ee: 91%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel
OJH, n-hexano:2-propanol 85:15, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(2S,3R,4R,5S): 60.30 min; tR para el isómero minoritario (2R,3S,4S,5R): 37.95
min).
[αααα]D20= −2.3 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.34 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
2.94 (d, 1H, J=4.5 Hz, NH); 3.17 (m, 1H, CHCH2OH); 3.23-3.48 (m, 2H,
CH2OH); 3.93 (d, 1H, J=10.2 Hz, CH-fur); 4.23-4.45 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.93
(dd, 1H, J=9.0, 4.5 Hz, CH-Ph); 6.41 (dd, 2H, J=12.1, 2.5 Hz, Carom-H); 7.27-7.60
(m, 6H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 47.5 (CHCHO);
47.8 (CH-fur); 61.3 (CO2CH2CH3); 62.0 (CH-Ph); 63.4 (CH2OH); 67.4
(C(CO2Et)(CN)); 108.9 (Carom-H); 110.7 (Carom-H); 117.5 (CN); 127.5 (Carom-H);
128.3 (Carom-H); 128.8 (Cfarom-H); 139.2 (Carom-C); 142.9 (Carom-H); 149.4 (Carom-
C); 166.7 (CO2Et).
NH
CO2Et
CN
Ph
32e
HO
O
332244 Capítulo 5
IR (Film, cm-1): 3335 (NH+OH); 2235 (CN); 1745 (CO).
EM (IE) m/z (%): 314 (100, M+), 268 (13), 313 (13).
EMAR: Calculado para C19H20N2O4 [M+-CN]: 314.1392. Encontrado:
314.1393.
(2S,3S,4R,5S)-2-Ciano-5-fenil-4-hidroximetil-3-(p-metoxifenil)
pirrolidina-2-carboxilato de etilo (32f)
La reducción de 31f (57 mg, 0.15 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (7 mg, 0.18
mmol) proporcionó el alcohol 32f como un aceite
incoloro (23 mg, 0.06 mmol).
Rendimiento: 41%.
ee: 83%, calculado por HPLC (Columna
Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol 80:20, flujo 1.00
mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3S,4R,5S): 13.52 min; tR para el
isómero minoritario (2R,3R,4S,5R): 16.32 min).
[αααα]D20= −7.3 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
2.99 (d, 1H, J=4.1 Hz, NH); 3.09-3.26 (m, 2H, CHCH2OH+CHaHbOH); 3.33 (m,
1H, CHaHbOH); 3.71 (d, 1H, J=10.9 Hz, CH-Ar); 3.80 (s, 3H, CH3O); 4.20-3.36
NH
CO2Et
CN
Ph
32f
OMe
HO
Experimental 332255
(m, 2H, CO2CH2CH3); 4.96 (dd, 1H, J=8.4, 4.1 Hz, CH-Ph); 6.90 (m, 1H, Carom-
H); 7.28-7.61 (m, 8H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 48.9 (CH-Ar); 53.1
(CHCH2OH); 55.3 (CH3O); 61.1 (CH2OH); 61.9 (CH-Ph); 63.3 (CO2CH2CH3);
69.1 (C(CO2Et)(CN)); 114.1 (Carom-H); 118.1 (CN); 126.0 (Carom-C); 127.6 (Carom-
H); 128.1 (Carom-H); 128.8 (Carom-H); 130.1 (Carom-H); 140.1 (Carom-C); 159.8
(Carom-O); 167.2 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3332 (NH+OH); 2241 (CN); 1742 (CO).
EM (IE) m/z (%): 353 (47), 322 (100), 276 (19), 249 (57), 223 (33), 189
(13), 146 (28), 117 (79), 90 (32), 65 (7).
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-hidroximetil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2-carboxilato
de etilo (32g)
La reducción de 31g (77 mg, 0.25 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (12 mg, 0.31
mmol) proporcionó el alcohol 32g como un aceite
incoloro (21 mg, 0.07 mmol).
Rendimiento: 27%.
ee: 98%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3R,4R,5S):
11.38 min; tR para el isómero minoritario (2R,3S,4S,5R): 18.00 min).
NH
CO2Et
CN
32g
HO
332266 Capítulo 5
[αααα]D20= −28.6 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.31-1.44 (m, 6H,
CHCH3+CO2CH2CH3); 2.36 (m+sa, 4H, Carom-CH3+NH); 2.49-2.66 (m, 2H,
CHCH3+CHCH2OH); 3.20-3.32 (m, 2H, CH2OH); 4.30-4.44 (m, 2H,
CO2CH2CH3); 4.88 (d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ar); 7.14-7.25 (m, 3H, Carom-H); 7.64-
7.71 (m, 1H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CHCH3); 16.0 (CO2CH2CH3);
19.5 (Carom-CH3); 43.7 (CHCH3); 48.3 (CHCH2OH); 58.1 (CH-Ar); 62.2
(CH2OH); 63.1 (CO2CH2CH3); 67.5 (C(CO2Et)(CN)); 117.7 (CN); 126.3 (Carom-
H); 126.4 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 130.6 (Carom-H); 135.6 (Carom-C); 137.0
(Carom-C); 166.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3331 (NH+OH); 2350 (CN); 1746 (CO).
EM (IE) m/z (%): 275 (58, M+-HCN), 246 (59), 203 (100), 170 (32), 130
(65), 103 (31).
Análisis elemental: Calculado para C17H22N2O3: C, 67.53; H, 7.33; N, 9.26.
Encontrado: C, 67.75; H, 7.69; N, 8.99.
Experimental 332277
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-hidroximetil-3-metil-5-(p-metoxifenil)
pirrolidina-2-carboxilato de etilo (32h)
La reducción de 31h (77 mg, 0.24 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4
(11 mg, 0.29 mmol) proporcionó el alcohol 32h
como un aceite incoloro (30 mg, 0.10 mmol).
Rendimiento: 39%.
ee: 90%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3R,4R,5S):
22.45 min; tR para el isómero minoritario (2R,3S,4S,5R): 53.93 min).
[αααα]D20= −16.2 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.31-1.42 (m, 6H,
CHCH3+CO2CH2CH3); 2.33 (m, 1H, CHCH2OH); 2.51 (m, 1H, CHCH3); 2.78 (d,
1H, J=4.0 Hz, NH); 3.36 (dd, 1H, J=11.8, 6.6 Hz, CHaHbOH); 3.37 (dd, 1H,
J=11.8, 4.4 Hz, CHaHbOH); 3.80 (s, 3H, CH3O); 4.30-4.44 (m, 2H, CO2CH2CH3);
4.69 (dd, 1H, J=8.7, 4.0 Hz, CH-Ar); 6.90 (d, 2H, J=8.7 Hz, Carom-H); 7.36 (d, 2H,
J=8.7 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CHCH3); 14.9 (CO2CH2CH3);
43.1 (CHCH3); 50.7 (CHCH2OH); 55.3 (CH3O); 61.4 (CH2OH); 61.5 (CH-Ar);
63.2 (CO2CH2CH3); 67.9 (C(CO2Et)(CN)); 114.1 (Carom-H); 117.8 (CN); 128.5
(Carom-H); 131.7 (Carom-C); 159.4 (Carom-O); 167.9 (CO2Et).
NH
CO2Et
CN
32hMeO
HO
332288 Capítulo 5
IR (Film, cm-1): 3326 (NH+OH); 2364 (CN); 1745 (CO).
EM (IE) m/z (%): 293 (17), 292 (100), 274 (14), 260 (21), 245 (20).
Análisis elemental: Calculado para C17H22N2O4: C, 64.13; H, 6.97; N, 8.80.
Encontrado: C, 64.49; H, 6.72; N, 8.69.
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-5-(3,5-dimetoxifenil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-
2-carboxilato de etilo (32i)
La reducción de 31i (70 mg, 0.20 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4
(9 mg, 0.24 mmol) proporcionó el alcohol 32i
como un aceite incoloro (33 mg, 0.09 mmol).
Rendimiento: 47%.
ee: 92%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3R,4R,5S):
22.20 min; tR para el isómero minoritario (2R,3S,4S,5R): 39.57 min).
[αααα]D20= −6.40 (c=0.7, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.30-1.48 (m, 6H,
CO2CH2CH3+CHCH3); 2.38 (m, 1H, CHCH3); 2.55 (m, 1H, CHCH2OH); 2.81 (d,
1H, J=4.2 Hz, NH); 3.32-3.55 (m, 2H, CH2OH); 3.78 (s, 6H, CH3O); 4.31-4.44 (m,
2H, CO2CH2CH3); 4.65 (dd, 1H, J=8.8, 4.2 Hz, CH-Ar); 6.35-6.41 (m, 1H, Carom-
H); 6.63 (d, 1H, J=2.3 Hz, Carom-H).
NH
CO2Et
CN
32i
MeO
MeO
HO
Experimental 332299
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CHCH3); 14.7 (CO2CH2CH3);
42.8 (CHCH3); 50.8 (CHCH2OH); 55.4 (CH3O); 55.5 (CH3O); 61.1 (CH2OH);
62.2 (CH-Ar); 63.3 (CO2CH2CH3); 68.0 (C(CO2Et)(CN)); 99.7 (Carom-H); 105.2
(Carom-H); 117.8 (CN); 142.7 (Carom-O); 161.1 (Carom-C); 167.4 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3362 (NH+OH), 2400 (CN), 1743 (CO).
EM (IE) m/z (%): 321 (42, M+-HCN), 303 (9), 290 (20), 275 (16), 248 (12),
230 (35), 218 (50), 176 (41), 129 (100).
Análisis elemental: Calculado para C18H24N2O5: C, 62.05; H, 6.94; N, 8.04.
Encontrado: C, 61.78; H, 6.88; N, 8.34.
(2S,3R,4R,5S)-2-Ciano-4-hidroximetil-5-(3,4-metilendioxifenil)
pirrolidina-2-carboxilato de etilo (32j)
La reducción de 31j (49 mg, 0.15 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (7 mg, 0.18
mmol) proporcionó el alcohol 32j como un aceite
incoloro (20 mg, 0.06 mmol).
Rendimiento: 40%.
ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (2S,3S,4R,5S):
28.53 min; tR para el isómero minoritario (2R,3R,4S,5R): 73.36 min).
[αααα]D20= −3.5 (c=0.4, CH2Cl2).
NH
CO2Et
CN
32j
HO
O
O
333300 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.20-1.50 (m, 6H,
CHCH3+CO2CH2CH3); 2.25-2.39 (m, 1H, CHCH3); 2.43-2.58 (m, 1H,
CHCH2OH); 2.78 (d, 1H, J=4.0 Hz, NH); 3.29-3.53 (m, 2H, CH2OH); 4.29-4.44
(m, 2H, CO2CH2CH3); 4.65 (dd, 1H, J=8.9, 4.0 Hz, CH-Ar); 5.96 (s, 2H, OCH2O);
6.72-7.04 (m, 3H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CHCH3); 14.9 (CO2CH2CH3);
43.1 (CHCH3); 50.6 (CHCH2OH); 61.4 (CH2OH); 61.8 (CH-Ar); 63.3
(CO2CH2CH3); 67.9 (C(CO2Et)(CN)); 101.2 (OCH2O); 107.9 (Carom-H); 108.4
(Carom-H); 117.8 (CN); 120.5 (Carom-H); 133.8 (Carom-C); 147.3 (Carom-O); 148.1
(Carom-O); 167.4 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3342 (NH+OH); 2230 (CN); 1750 (CO).
EM (IE) m/z (%): 305 (41, M+-HCN), 274 (67), 259 (64), 201 (50), 160
(100), 134 (30).
Experimental 333311
3.3. Intentos de cicloadición (3+2) con inales
(2’S,3R,5R,E)-4-[2-difenil(trimetilsililoxi)metil]-1’-pirrolidinil]fenilmetiliden-5
-(p-fluorofenil)-3-hidroxipirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (24).
Sobre una disolución de (S)-2-
difenil(trimetilsililoxi)metilpirolidina 13 (26 mg,
0.08 mmol) y ácido benzoico (10 mg, 0.08 mmol)
en DMF (6 mL) a -30oC se adicionó el 3-fenil-2-
propinal (50 µL, 0.39 mmol). Tras someter la
mezcla de reacción a agitación durante un período
de 30 minutos a esta temperatura, se añadió de una
sola vez la imina correspondiente 1g (134 mg, 0.51
mmol). La reacción se agitó a -30oC durante 4 horas, tras lo cual se evaporó el
disolvente y el crudo de reacción se sometió directamente a purificación por
cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el producto
24 (23 mg, 0.03 mmol) como un aceite.
Rendimiento: 8%.
[αααα]D20= -87.8 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): -0.15 (s, 9H, (CH3)3); 1.02 (t, 3H, J=7.1
Hz, CO2CH2CH3); 1.12 (m, 1H, CHaHbCHN); 1.20 (t, 3H, J=7.1 Hz,
CO2CH2CH3); 1.73 (m, 1H, CHaHbCHN); 1.96-2.13 (m, 2H, CH2CH2CH2); 2.25
(m, 1H, NCHaHb); 2.50 (m, 1H, NCHaHb); 3.54 (m, 1H, CO2CHaHbCH3); 3.69 (m,
NH
OH
24
CO2Et
CO2Et
Ph
N
Ph OTMSPh
F
333322 Capítulo 5
1H, CO2CHaHbCH3); 4.09 (q, 2H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 4.85 (dd, 1H, J=8.8,
5.2 Hz, CH(Ph)2OTMS); 5.98 (s, 1H, CH-Ar); 6.10 (s, 1H, CHOH); 6.95 (t, 2H,
J=8.8 Hz, Carom-H); 7.12-7.22 (m, 6H, Carom-H); 7.25-7.33 (m, 6H, Carom-H); 7.44-
7.51 (m, 4H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 1.77 (CH3)3); 13.7 (CO2CH2CH3); 14.1
(CO2CH2CH3); 23.8 (CH2CHN); 27.8 (NCH2CH2CH2); 56.4 (NCH2CH2CH2); 59.7
(CH-Ar); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 71.6 (CH(Ph)2OTMS); 84.0
(C(CO2Et)2); 97.6 (CHOH); 114.7 (d, JC-F=21.1 Hz, Carom-H); 125.1 (Carom-H);
126.9 (Carom-H); 127.0 (C=CN); 127.7 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.0 (Carom-H);
129.2 (C=CN); 134.6 (d, JC-F=8.2 Hz, Carom-H); 136.4 (Carom-C); 146.4 (d, JC-
F=243.8 Hz, Carom-F); 165.3 (CO2Et); 167.6 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3415 (NH+OH); 1727 (CO).
EM (IE) m/z (%): 256 (2), 241 (2), 2182 (62), 167 (4), 152 (5), 126 (1), 105
(100), 77 (52), 51 (15).
2-amino-2-[(1E,3E)-1-fenil-3-(2-tosilhidrazono)-1-propenil]malonato de dietilo
(26).
Sobre una disolución de (S)-2-
difenil(trimetilsililoxi)metilpirolidina 13 (26 mg,
0.08 mmol) y ácido benzoico (10 mg, 0.08 mmol)
en DMF (6 mL) a -30oC se adicionó el 3-fenil-2-
propinal (50 µL, 0.39 mmol). Tras someter la
mezcla de reacción a agitación durante un período de 30 minutos a esta
26
NNTs
H H
H
Ph
NH2
CO2EtCO2Et
Experimental 333333
temperatura, se añadió de una sola vez la imina correspondiente 1g (134 mg, 0.51
mmol). La reacción se agitó a -30oC durante 4 horas, tras lo cual se evaporó el
disolvente y el crudo de reacción se sometió directamente a purificación por
cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el aldehído
25 (50 mg, 0.16 mmol). Este aldehído 25 (50 mg, 0.16 mmol) fue tratado con
tosilhidrazina (21 mg, 0.11 mmol) en tolueno a temperatura ambiente durante 12
horas. El producto 26 (16 mg, 0.03 mmol) fue aislado por cromatografía en
columna (hexanos:AcOEt 1:1).
Rendimiento: 12% (2 pasos).
[αααα]D20= 5.17 (c=0.3, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.16 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
2.19 (sa, 1H, NH); 2.43 (s, 3H, Carom-CH3); 4.03-4.24 (m, 4H, CO2CH2CH3); 6.67
(d, 1H, J=9.4 Hz, CH=C-Carom); 7.04 (d, 1H, J=9.4 Hz, N=CH); 7.17-7.24 (m, 2H,
Carom-H); 7.28-7.34 (m, 5H, Carom-H); 7.52 (s, 1H, NH); 7.76 (d, 2H, J=8.3 Hz,
Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8 (CO2CH2CH3); 21.6 (Carom-CH3);
62.4 (CO2CH2CH3); 71.1 (C(CO2Et)2NH2); 127.0 (CH=C); 129.7 (Carom-H); 128.0
(Carom-H); 128.3 (Carom-H); 129.7 (Carom-H); 130.0 (Carom-H); 135.2 (Carom-C);
135.6 (CH=C-Ph); 144.3 (Carom-C); 146.3 (N=CH); 147.8 (Carom-S); 170.1
(CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3410 (NH); 1730 (CO).
333344 Capítulo 5
EM (IE) m/z (%): 289 (6), 243 (3), 216 (65), 187 (2), 170 (8), 142 (100),
127 (2), 115 (49), 77 (1).
3.4. Cicloadición (3+2) one-pot.
3.4.1. Cicloadición (3+2) one-pot con aldehídos α,β-insaturados. Síntesis de
los aductos 4t, 38a-i
Procedimiento general:
Sobre una disolución de aminomalonato de dietilo (1.00 mmol) en THF (4
mL) a 0oC se adicionó el correspondiente aldehído α,β-insaturado (4.00 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (0.20 mmol) y H2O (4.00 mmol). La reacción se agitó a 4oC
durante el tiempo indicado en cada caso, tras lo cual se evaporó el disolvente y el
crudo de de reacción se sometió directamente a purificación por cromatografía
flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2 ó 19:1), proporcionando los
correspondientes productos de cicloadición 38 como aceites.
(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-3-metil-5-(1-propen-1-il)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4t)
La pirrolidina 4t (224 mg, 0.75 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general tras 1 día de
reacción utilizando aminomalonato de dietilo (200 mg,
1.14 mmol), trans-crotonaldehído (38 µl, 4.57 mmol), (S)-
α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y H2O (83 µl, 4.57
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
4t
Experimental 333355
mmol) (hexanos:AcOEt 8:2).
Rendimiento: 66%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 4t obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1j
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol.
(3R,4R,5R,1’E)-5-(1-Buten-1-il)-3-etil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (38a)
La pirrolidina 38a (164 mg, 0.50 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general tras 1
día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo (200
mg, 1.14 mmol), trans-2-pentenal (0.47 mL, 4.57 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y H2O (83
µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 8:2).
Rendimiento: 44%.
endo:exo: 92:8 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.84-0.97 (m, 6H,
CHCH2CH3+CH3CH2CH=CH); 1.21-1.30 (m, 7H, 2x
CO2CH2CH3+CHCHaHbCH3); 1.75 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 1.92-2.05 (m, 2H,
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
38a
333366 Capítulo 5
CH2CH=CH); 2.70-2.80 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.11 (m, 1H, CHCH2CH3); 4.12-
4.32 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.36 (dd, 1H, J=8.0, 6.4 Hz, CHCH=CH); 5.35 (m,
1H, CH2CH=CH); 5.73 (m, 1H, CH2CH=CH); 9.59 (d, 1H, J=4.1 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.9 (CHCH2CH3); 13.3
(CHCHCH2CH3); 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3); 23.6 (CHCH2CH3);
25.2 (CH2CH=CH); 46.0 (CHCH2CH3); 59.3 (CHCHO); 61.2 (CHCH=CH); 61.6
(CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 126.5 (CH2CH=CH); 136.0
(CH2CH=CH); 170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.6 (CHO).
IR (Film, cm-1): 2968 (NH); 1727 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 326 (100, M++H), 252 (35), 242 (8).
EMAR: Calculado para C17H27NO5 [M+H]+: 326.1967. Encontrado:
326.1963.
(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-5-(1-penten-1-il)-3-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (38b)
La pirrolidina 38b (226 mg, 0.64 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general tras
1 día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo
(200 mg, 1.14 mmol), trans-2-hexenal (0.56 mL,
4.57 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23
mmol) y H2O (83 µl, 4.57 mmol)
(hexanos:AcOEt 19:1).
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
38b
Experimental 333377
Rendimiento: 56%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.92-0.74 (m, 6H,
CH3(CH2)2CH=CH+CH(CH2)2CH3); 1.16-1.40 (m, 12H,
2xCO2CH2CH3+CH3CH2CH2CH=CH+CH(CH2)2CH3); 1.64 (m, 1H, NH); 1.95
(dd, 2H, J=14.2, 7.0 Hz, CH3CH2CH2CH); 2.67-2.84 (m, 2H, CHCHO); 3.12-3.24
(m, 1H, CH(CH2)2CH3); 4.10-4.33 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.38 (tap, 1H, J=8.3 Hz,
CHCH=CH); 5.35 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.67 (m, 1H, CH2CH=CH); 9.57 (d, 1H,
J=4.1 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6, 13.9, 14.0, 14.1
(CH3(CH2)2CH=CH, CH(CH2)2CH3, 2xCO2CH2CH3); 21.5, 22.2, 32.9, 34.4
(CH(CH2)2CH3), (CH2)2CH=CH); 44.2 (CHCH2CH3); 59.7 (CHCHO); 61.3
(CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 127.7
(CH2CH=CH); 134.3 (CH2CH=CH); 171.4 (CO2Et); 170.0 (CO2Et); 202.5 (CHO).
IR (Film, cm-1): 2960 (NH); 1730 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 354 (100, M++H), 353 (11), 352 (16), 281 (12), 280 (73).
EMAR: Calculado para C19H31NO5 [M+H]+: 354.2280. Encontrado:
354.2292.
333388 Capítulo 5
(3R,4R,5R,1’E)-3-Butil-4-formil-5-(1-hexen-1-il)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (38c)
La pirrolidina 38c (274 mg, 0.72 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
tras 2 días de reacción utilizando aminomalonato
de dietilo (200 mg, 1.14 mmol), trans-2-heptenal
(0.62 mL, 4.57 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59
mg, 0.23 mmol) y H2O (83 µl, 4.57 mmol)
(hexanos:AcOEt 19:1).
Rendimiento: 63%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.77-0.95 (m, 6H,
CH(CH2)3CH3+CH3(CH2)3CH=CH); 0.77-9.95 (m, 16H,
2xCO2CH2CH3+CH(CH2)3CH3+CH3(CH2)2CH2CH=CH); 1.60-1.75 (sa, 1H, NH);
1.91-2.03 (m, 2H, CH3(CH2)2CH2CH=CH); 2.74 (m, 1H, CHCHO); 3.15 (m, 1H,
CH(CH2)3CH3); 4.11-4.31 (m, 4H, COCH2CH3); 4.37 (tap, 1H, J=8.4 Hz,
CHCH=CH); 5.34 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.67 (m, 1H, CH2CH=CH); 9.57 (d, 1H,
J=4.1 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.7, 13.8, 13.9, 14.1
(CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3, 2xCO2CH2CH3); 22.1, 22.6, 30.3, 30.4, 31.1,
31.8 (CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3); 44.3 (CH(CH2)3CH3); 59.7 (CHCHO);
61.3 (CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2);
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
38c
Experimental 333399
127.5 (CH2CH=CH); 134.5 (CH2CH=CH); 170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.5
(CHO).
IR (Film, cm-1): 2957 (NH); 1731 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 382 (100, M++H), 380 (22), 309 (16), 308 (79), 270 (18).
EMAR: Calculado para C21H35NO5 [M+H]+: 382.2593. Encontrado:
382.2587.
(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-5-(1-heptenil)-3-pentilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (38d)
La pirrolidina 38d (182 mg, 0.44 mmol)
se preparó de acuerdo con el procedimiento
general tras 1 día de reacción utilizando
aminomalonato de dietilo (200 mg, 1.14
mmol), trans-2-octenal (0.73 mL, 4.57 mmol),
(S)-α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y
H2O (83 µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 19:1).
Rendimiento: 39%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.77-0.91 (m, 6H,
CH(CH2)4CH3+CH3(CH2)4CH=CH); 1.13-1.36 (m, 20H,
NH
CO2Et
CH2O2Et
OHC nC5H11
38d
nC5H11
334400 Capítulo 5
2xCO2CH2CH3+CH(CH2)4CH3+CH3(CH2)3CH2CH=CH); 1.67 (sa, 1H, NH); 1.91-
2.01 (m, 2H, CH3(CH2)3CH2CH=CH); 2.74 (tdap, 1H, J=8.2, 4.1 Hz, CHCHO);
3.17 (m, 1H, CH(CH2)4CH3); 4.11-4.31 (m, 4H, COCH2CH3); 4.36 (tap, 1H, J=8.2
Hz, CHCH=CH); 5.35 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.67 (m, 1H, CH2CH=CH); 9.57 (d,
1H, J=4.1 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8, 13.9, 14.0, 14.1 (CH(CH2)4CH3,
CH3(CH2)4CH=CH, 2xCO2CH2CH3); 22.3, 22.4, 27.9, 28.7, 30.7, 31.3, 31.8, 32.8
(CH(CH2)4CH3, CH3(CH2)4CH=CH); 44.4 (CH(CH2)4CH3); 59.7 (CHCHO); 61.4
(CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.5
(CH2CH=CH); 134.6 (CH2CH=CH); 170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.5 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3354 (NH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 409 (2, M+), 380 (1), 336 (100), 262 (4), 234 (3).
Análisis elemental: Calculado para C23H39NO5: C, 67.45; H, 9.60; N, 3.42.
Encontrado: C, 67.72; H, 9.64; N, 3.80.
(3R,4R,5R,1’E)-4-Formil-3-hexil-5-(1-octen-1-il)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (38e)
La pirrolidina 38e (360 mg, 0.82 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
tras 1 día de reacción utilizando aminomalonato de
dietilo (200 mg, 1.14 mmol), trans-2-nonenal (0.78
mL, 4.57 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59 mg,
NH
CO2Et
CO2Et
OHC nC6H13
38e
nC6H13
Experimental 334411
0.23 mmol) y H2O (83 µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 19:1).
Rendimiento: 72%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.80-0.91 (m, 6H,
CH(CH2)5CH3+CH3(CH2)5CH=CH); 1.17-1.34 (m, 24H,
2xCO2CH2CH3+CH(CH2)5CH3+CH3(CH2)4CH2CH=CH); 1.92-2.11 (m, 2H,
CH3(CH2)4CH2CH=CH); 2.70-2.80 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.18 (m, 1H,
CH(CH2)5CH3); 4.13-4.33 (m, 4H, COCH2CH3); 4.38 (tap, 1H, J=8.3 Hz,
CHCH=CH); 5.35 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.68 (m, 1H, CH2CH=CH); 9.58 (d, 1H,
J=4.2 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 14.0 (CH3(CH2)5CH=CH); 14.1 (CH(CH2)5CH3); 22.5, 22.6, 28.3,
28.8, 29.0, 29.3, 30.8, 31.6, 31.7, 32.2 (CH(CH2)5CH3, CH3(CH2)5CH=CH); 44.4
(CH(CH2)5CH3); 59.8 (CHCHO); 61.4 (CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7
(CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.5 (CH2CH=CH); 134.6 (CH2CH=CH);
170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.5 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3353 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 437 (1, M+), 408 (1), 364 (100), 352 (5), 336 (3), 262 (2).
Análisis elemental: Calculado paraC25H43NO5: C, 68.61; H, 9.90; N, 3.20.
Encontrado: C, 68.24; H, 9.75; N, 3.23.
334422 Capítulo 5
(3R,4R,5R,1’E,5’Z,3’’Z)-4-Formil-3-(hex-3-enil)-5-(octa-1,5-dienil)pirrolidina-
2,2-dicarboxilato de dietilo (38f)
La pirrolidina 38f (250 mg, 0.57
mmol) se preparó de acuerdo con el
procedimiento general tras 1 día de
reacción utilizando aminomalonato de
dietilo (200 mg, 1.14 mmol), trans-2-cis-6-
nonadienal (0.77 mL, 4.57 mmol), (S)-α,α-
difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y H2O
(83 µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 19:1).
Rendimiento: 50%.
endo:exo: 92:8 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.93 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH(C5H8)CH3);
0.93 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH3(C5H8)CH=CH); 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.75 (m, 1H, CHCHaHb); 1.92-2.11 (m, 11H,
CH3CH2CH=CH2CH2CH=CH+CHCHaHbCH2CH=CHCH2CH3); 2.73-2.83 (m,
2H, CHCHO+NH); 3.20 (m, 1H, CH(C5H8)CH3); 4.14-4.35 (m, 4H, COCH2CH3);
4.39 (tap, 1H, CHCH=CH); 5.19-5.31 (m, 2H, CH2CH=CH); 5.31-5.45 (m, 3H,
CH2CH=CH+CHCH=CH); 5.71 (m, 1H, CHCH=CH); 9.58 (d, 1H, J=4.1 Hz,
CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0, 14.1, 14.2, 14.3
(CH3(C5H8)CH=CH, CH(C5H8)CH3, 2xCO2CH2CH3); 20.5, 20.6, 25.8, 26.6, 30.8,
32.2 (CH3CH2CH=CH(CH2)2CH=CH, CH(CH2)2CH=CHCH2CH3); 44.0
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
38f
C2H5
C2H5
Experimental 334433
(CH(CH2)5CH3); 59.6 (CHCHO); 61.3 (CHCH=CH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7
(CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 127.7, 127.9, 128.0, 132.2, 132.6, 133.8
(3xCH=CH); 169.9 (CO2Et); 171.3 (CO2Et); 202.3 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3353 (NH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 433 (20, M++H), 415 (19), 339 (24), 390 (100), 388 (11).
Análisis elemental: Calculado para C25H39NO5: C, 69.25; H, 9.07; N, 3.23.
Encontrado: C, 69.04; H, 9.58; N, 3.50.
(3R,4R,5R,1’E)-5-(1-Decenil)-4-formil-3-octilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (38g)
La pirrolidina 38g (169 mg, 0.34 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
tras 1 día de reacción utilizando aminomalonato de
dietilo (200 mg, 1.14 mmol), trans-2-undecenal
(0.95 mL, 4.57 mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59
mg, 0.23 mmol) y H2O (83 µl, 4.57 mmol)
(hexanos:AcOEt 19:1).
Rendimiento: 30%.
endo:exo: 90:10 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.82-0.92 (m, 6H,
CH(CH2)7CH3+CH3(CH2)7CH=CH); 1.18-1.34 (m, 32H,
NH
CO2Et
CO2Et
OHC nC8H17
38g
nC8H17
334444 Capítulo 5
2xCO2CH2CH3+CH(CH2)7CH3+CH3(CH2)6CH2CH=CH); 1.91-2.03 (m, 2H,
CH3(CH2)6CH2CH=CH); 2.69-2.82 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.18 (m, 1H,
CH(CH2)7CH3); 4.15-4.34 (m, 4H, COCH2CH3); 4.38 (tap, 1H, J=8.2 Hz,
CHCH=CH); 5.36 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.69 (m, 1H, CH2CH=CH); 9.59 (d, 1H,
J=4.2 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2
(CH3(CH2)7CH=CH, CH(CH2)7CH3, 2xCO2CH2CH3); 22.6, 22.7, 28.3, 29.0, 29.1,
29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.7, 30.8, 31.8, 31.9, 32.2 (CH3(CH2)7CH=CH,
CH(CH2)7CH3); 44.4 (CH(CH2)7CH3); 59.8 (CHCHO); 61.4 (CHCH=CH); 61.6
(CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.5 (CH2CH=CH); 134.6
(CH2CH=CH); 170.0 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 202.6 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3355 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 150 (8), 135 (8), 121 (24), 111 (16), 97 (26), 83 (76), 70
(100), 57 (75)
(3S,4R,5R,1’E)-5-Estiril-3-fenil-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (38i)
La pirrolidina 38i (448 mg, 1.03 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general tras 1
día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo
(200 mg, 1.14 mmol), cinamaldehído (0.58 mL, 4.57
mmol), (S)-α,α-difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol) y
H2O (83 µl, 4.57 mmol) (hexanos:AcOEt 8:2).
NH
CO2Et
CO2Et
OHC Ph
38i
Ph
Experimental 334455
Rendimiento: 90%.
endo:exo: 90:10 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.75 (t, 3H, J=7.1, CO2CH2CH3); 1.27
(t, 3H, J=7.1, CO2CH2CH3); 3.38-3.58 (m, 2H, CHCHO+CO2CHaHbCH3); 3.76-
3.91 (m, 1H, CO2CHaHbCH3); 4.16-4.40 (m, 3H, CO2CH2CH3+NH); 4.78-4.89 (m,
2H, CHCH=CH+CH-Ph); 6.20 (dd, 1H, J=15.7, 7.5, Ph-CH=CH); 6.71 (d, 1H,
J=15.7, Ph-CH=CH); 7.19-7.44 (m, 10H, Carom-H); 9.68 (d, 1H, J=3.0, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 48.8 (CH-Ph); 60.7 (CHCHO); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.0
(CHCH=CH); 62.1 (CO2CH2CH3); 76.9 (C(CO2Et)2); 126.6 (Carom-H); 127.1
(Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 128.6 (Carom-H);
128.8 (Ph-CH=CH); 132.9 (Ph-CH=CH); 136.2 (Carom-C); 137.5 (Carom-C); 170.0
(CO2Et); 171.0 (CO2Et); 200.5 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3343 (NH); 1727 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 422 (100, M++H), 404 (21), 349 (13), 348 (50), 290 (56).
EMAR: Calculado para C25H27NO5 [M+H]+: 422.1967. Encontrado:
422.1953.
334466 Capítulo 5
3.4.2. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4t, 38a-i. Síntesis de los alcoholes
5t, 39a-i
Procedimiento general:
Se adicionó NaBH4 (1.20 mmol) a una disolución del correspondiente
aducto 38 en MeOH (3 mL) a 0oC. Tras agitar durante 30 minutos a esta
temperatura, se añadió una disolución saturada de NH4Claq. (3 mL) y CH2Cl2 (5
mL) y se mantuvo agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla
se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron con
Na2SO4 anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. Los
alcoholes 39 fueron obtenidos como aceites tras purificación por cromatografía
flash en columna (hexanos:AcOEt 1:1 ó 7:3).
(3R,4R,5R,1’E)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(1-propen-1-il)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (5t)
La reducción de 4t (224 mg, 0.75 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (35 mg, 0.90
mmol) proporcionó el alcohol 5t (197 mg, 0.66 mmol)
(hexanos:AcOEt 1:1).
Rendimiento: 88%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel
NH
CO2Et
CO2EtHO
5t
Experimental 334477
OD, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5R,1’E): 9.18 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1’E): 11.06
min).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 4t obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1j
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol y posterior reducción con NaBH4.
(3R,4R,5R,1’E)-5-(1-Buten-1-il)-3-etil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-
dicarboxilato de dietilo (39a)
La reducción de 38a (164 mg, 0.50 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4 (23
mg, 0.60 mmol) proporcionó el alcohol 39a (120 mg,
0.37 mmol) (hexanos:AcOEt 1:1).
Rendimiento: 73%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJH, n-hexano:2-
propanol 99:1, flujo 0.70 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5R,1’E):
17.31 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1’E): 20.70 min).
[αααα]D20= −23.2 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.96 (t, 6H, J=7.5 Hz, 2xCO2CH2CH3);
1.17-1.33 (m, 8H, CHCH2CH3+CH3CH2CH=CH); 1.58 (m, 1H, CHCH2OH); 1.94-
2.10 (m, 3H, CH3CH2CH=CH+OH o NH); 2.33 (sa, 1H, OH o NH); 2.72 (dt, 1H,
NH
CO2Et
CO2Et
39a
HO
334488 Capítulo 5
J=9.8, 4.8 Hz, CHCH2CH3); 3.50-3.73 (m, 2H, CH2OH); 4.03-4.31 (m, 5H,
CO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.47 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.74 (m, 1H,
CH2CH=CH).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.0 (CHCH2CH3); 13.5
(CH=CHCH2CH3); 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0 (CO2CH2CH3); 23.5 (CHCH2CH3);
25.4 (CH2CH=CH); 47.2 (CHCH2CH3); 48.7 (CHCH2OH); 61.3 (CHCH=CH);
61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.9 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 127.7
(CH2CH=CH); 135.4 (CH2CH=CH); 170.87 (CO2Et); 171.87 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3359 (NH+OH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 281 (5, M+-EtOH), 237 (8), 208 (100), 180 (14), 152 (12),
134 (28), 95 (25).
Análisis elemental: Calculado para C17H29NO5: C, 62.36; H, 8.93; N, 4.28.
Encontrado: C, 62.09; H, 8.68; N, 4.50.
(3R,4R,5R,1’E)-4-Hidroximetil-5-(1-penten-1-il)-3-propil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (39b)
La reducción de 38b (226 mg, 0.64 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4
(30 mg, 0.77 mmol) proporcionó el alcohol 39b (148
mg, 0.42 mmol). (hexanos:AcOEt 1:1)
Rendimiento: 65%.
NH
CO2Et
CO2Et
39b
HO
Experimental 334499
ee: 93%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5R,1´E):
15.19 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1´E): 11.57 min).
[αααα]D20= −21.0 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.83-0.96 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.17-
1.55 (m, 12H, CH3(CH2)2CH=CH+CHCH2CH2CH3); 1.94-2.12 (m, 2H,
CH2CH=CH); 2.24 (sa, 1H, OH o NH); 2.72 (sa, 1H, OH o NH); 2.82 (m, 1H,
CHCH2OH); 3.52-3.75 (m, 2H, CH2OH); 4.05-4.34 (m, 6H,
2xCO2CH2CH3+CHCH=CH+CH(CH2)2CH3); 5.51 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.71 (m,
1H, CH2CH=CH).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6, 13.9, 14.0, 14.1
(CH3(CH2)2CH=CH+CH(CH2)2CH3+2xCO2CH2CH3); 21.6 (CHCH2CH2CH3);
22.3 (CH2CH2CH=CH); 33.0 (CHCH2CH2CH3); 34.4 (CH2CH=CH); 45.3
(CH(CH2)2CH3); 49.2 (CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6
(CO2CH2CH3); 62.8 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 127.9 (CH2CH=CH); 133.6
(CH2CH=CH); 170.9 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3359 (NH+OH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 355 (2, M+), 309 (3), 282 (100), 265 (5), 236 (24), 222
(31), 192 (14).
Análisis elemental: Calculado para C19H33NO5: C, 64.20; H, 9.36; N, 3.94.
Encontrado: C, 64.12; H, 8.93; N, 3.20.
335500 Capítulo 5
(3R,4R,5R,1’E)-3-Butil-5-(1-hexen-1-il)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilat
o de dietilo (39c)
La reducción de 38c (274 mg, 0.72
mmol) según el procedimiento general
utilizando NaBH4 (33 mg, 0.86 mmol)
proporcionó el alcohol 39c (226 mg, 0.59 mmol)
(hexanos:AcOEt 7:3).
Rendimiento: 82%
[αααα]D20= −22.1 (c=1.0, CH2Cl2).
ee: 92%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5R,1´E):
13.46 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1´E): 9.84 min).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.79-0.92 (m, 6H, 2xCO2CH2CH3);
1.14-1.42 (m, 16H, CHCH2(CH2)2CH3+CH3(CH2)3CH=CH); 1.52 (m, 1H, OH o
NH); 1.94-2.12 (m, 3H, CHCH2(CH2)2CH3+OH o NH); 2.78 (m, 1H,
CHCH2OH2); 3.51-3.75 (m, 2H, CH2OH); 4.05-4.34 (m, 6H,
2xCOCH2CH3+CH(CH2)3CH3+CHCH=CH); 5.48 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.68 (m,
1H, CH2CH=CH).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8, 13.9, 14.0, 14.1 (CH(CH2)3CH3,
CH3(CH2)3CH=CH, 2xCO2CH2CH3); 22.2, 22.8, 30.4, 30.6, 31.4, 32.0
(CH(CH2)3CH3, CH3(CH2)3CH=CH); 45.5 (CH(CH2)3CH3); 49.2 (CHCH2OH);
61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.8 (CH2OH); 74.8
NH
CO2Et
CO2Et
39c
HO
Experimental 335511
(C(CO2Et)2); 128.6 (CH2CH=CH); 133.9 (CH2CH=CH); 170.9 (CO2Et); 171.9
(CO2Et).
IR (Film, cm-1): 2957 (NH+OH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 383 (1, M+), 337 (4), 310 (100), 264 (20), 236 (53), 220
(50).
Análisis elemental: Calculado para C21H37NO5: C, 65.77; H, 9.72; N, 3.65.
Encontrado: C, 65.92; H, 9.80; N, 3.89.
(3R,4R,5R,1’E)-5-(1-Heptenil)-4-hidroximetil-3-pentilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (39d)
La reducción de 38d (182 mg, 0.44 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4
(21 mg, 0.53 mmol) proporcionó el alcohol 39d
(150 mg, 0.36 mmol) (hexanos:AcOEt 7:3).
Rendimiento: 82%.
ee: 98%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5R,1´E):
11.54 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1´E): 8.92 min).
[αααα]D20= −23.5 (c=1.0, CH2Cl2).
NH
CO2Et
CO2Et
nC5H11
39d
nC5H11
HO
335522 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.86 (t, 6H, J=6.6 Hz, CO2CH2CH3);
1.18-1.45 (m, 20H, CHCH2(CH2)3CH3+CH3(CH2)4CH=CH); 1.50 (m, 1H, OH o
NH); 1.96-2.11 (m, 3H, CHCH2(CH2)3CH3); 2.27 (sa, 1H, OH o NH); 2.79 (m,
1H, CHCH2OH); 3.52-3.70 (m, 2H, CH2OH); 4.06-4.31 (m, 5H,
CHCH=CH+2xCOCH2CH3); 5.48 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.70 (m, 1H,
CH2CH=CH).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2
(CH3(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH3, 2xCO2CH2CH3); 22.4, 22.5, 28.1, 28.9, 30.7,
31.4, 32.0, 32.3 (CH3(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH3); 45.6 (CH(CH2)4CH3); 49.2
(CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.9
(CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 128.6 (CH2CH=CH); 134.0 (CH2CH=CH); 170.9
(CO2Et); 171.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3357 (NH+OH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 411 (1, M+), 366 (3), 338 (100), 308 (4), 264 (18), 248
(44).
Análisis elemental: Calculado para C23H41NO5: C, 67.12; H, 10.04; N,
3.40. Encontrado: C, 67.45; H, 9.99; N, 3.60.
Experimental 335533
(3R,4R,5R,1’E)-3-Hexil-4-hidroximetil-5-(1-octil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (39e)
La reducción de 38e (360 mg, 0.82 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4
(38 mg, 0.99 mmol) proporcionó el alcohol 39e
(299 mg, 0.68 mmol) (hexanos:AcOEt 7:3).
Rendimiento: 83%.
ee: 98%, calculado por HPLC (Columna
Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero
mayoritario (3R,4R,5R,1´E): 10.61 min; tR para el isómero minoritario
(3S,4S,5S,1´E): 8.47 min).
[αααα]D20= −23.9 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.82-0.92 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.20-
1.39 (m, 24H, CH(CH2)5CH3+CH3(CH2)4CH2CH=CH); 1.53 (m, 1H, OH o NH);
1.97-2.11 (m, 2H, CH3(CH2)4CH2CH=CH+CH(CH2)5CH3); 2.25 (sa, 1H, OH o
NH); 2.80 (m, 1H, CHCH2OH); 3.52-3.72 (m, 2H, CHCH2OH); 4.05-4.32 (m, 5H,
2xCOCH2CH3+CHCH=CH); 5.50 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.70 (m, 1H,
CH2CH=CH).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2
(CH3(CH2)5CH=CH, CH(CH2)5CH3, 2xCO2CH2CH3); 22.6, 22.7, 28.4, 28.8, 29.2,
29.4, 30.8, 31.6, 31.7, 32.4 (CH3(CH2)5CH=CH, CH(CH2)5CH3); 45.6
(CH(CH2)5CH3); 49.2 (CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CH2CH=CH); 61.6
NH
CO2Et
CO2Et
nC6H13
39e
HO
nC6H13
335544 Capítulo 5
(CO2CH2CH); 62.9 (CO2CH2CH3); 62.9 (CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 128.6
(CH2CH=CH); 134.1 (CH2CH=CH); 170.9 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 2925 (NH+OH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 438 (1, M+-H), 393 (5), 366 (100), 334 (7), 292 (8), 276
(98), 264 (81).
Análisis elemental: Calculado para C25H45NO5: C, 68.30; H, 10.32; N,
3.19. Encontrado: C, 68.46; H, 9.74; N, 3.40.
(3R,4R,5R,1’E,5’Z,3’’Z)-3-(Hex-3-enil)-4-hidroximetil-5-(octa-1,5-dienil)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (39f)
La reducción de 38f (250 mg, 0.57
mmol) según el procedimiento general
utilizando NaBH4 (27 mg, 0.69 mmol)
proporcionó el alcohol 39f como un aceite
incoloro (103 mg, 0.24 mmol)
(hexanos:AcOEt 7:3).
Rendimiento: 41%.
ee: 97%, calculado por HPLC
(Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el
isómero mayoritario (3R,4R,5R,1’E,5’Z,3’’Z): 12.74 min; tR para el isómero
minoritario (3S,4S,5S,1’E,5’Z,3’’Z): 10.00 min).
NH
CO2Et
CO2Et
39f
C2H5
HO
C2H5
Experimental 335555
[αααα]D20= −14.0 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.87-0.97 (t, 6H, J=7.5 Hz,
CO2CH2CH3); 1.24 (t, 3H, J=7.1 Hz, CH3(C5H8)CH=CH); 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz,
CH(C5H8)CH3); 1.57 (m, 1H, OH o NH); 1.93-2.16 (m, 13H,
CH3CH2CH=CH(CH2)2CH=CH+CH(CH2)2CH=CHCH2CH3); 2.80 (dt, 2H, J=9.9,
4.9 Hz, CHCH2OH); 3.53-3.70 (m, 2H, CH2OH); 4.06-4.31 (m, 5H,
2xCOCH2CH3+CHCH=CH); 5.22-5.44 (m, 4H, CH=CH); 5.50 (m, 1H,
CH2CH=CH); 5.68 (m, 1H, CH2CH=CH).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.1, 14.3, 14.4 (CH3CH2CH=CH,
CH=CHCH2CH3, CO2CH2CH3); 20.5, 20.6, 26.0, 26.7, 30.9, 32.4
(CH3CH2CH=CH(CH2)2CH, CH(CH2)2CH=CHCH2CH3); 45.3
(CH(CH2)2CH=CH); 49.3 (CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5 (CO2CH2CH3);
61.6 (CO2CH2CH3); 62.6 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 128.1, 128.2, 129.2, 132.3,
132.4, 133.2 (3xCH=CH); 170.8 (CO2Et); 171.8 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3354 (NH+OH); 1730 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 436 (20, M++H), 418 (19), 391 (24), 390 (100), 388 (11),
362 (26), 262 (11).
Análisis elemental: Calculado para C25H41NO5: C, 68.93; H, 9.49; N, 3.22.
Encontrado: C, 68.67; H, 8.97; N, 3.67.
335566 Capítulo 5
(3R,4R,5R,1’E)-5--(1-Decenil)-4-hidroximetil-3-octilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (39g)
La reducción de 38g (169 mg, 0.34 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4
(16 mg, 0.41 mmol) proporcionó el alcohol 39g
como un aceite incoloro (104 mg, 0.21 mmol)
(hexanos:AcOEt 7:3).
Rendimiento: 61%.
ee: 92%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5R,1´E):
8.92 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5S,1´E): 7.18 min).
[αααα]D20= −26.0 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.86 (t, 6H, J=6.5 Hz, CO2CH2CH3);
1.20-1.46 (m, 32H, CH(CH2)7CH3+CH3(CH2)6CH2CH=CH); 1.96-2.13 (m, 3H,
OH o NH+CHCH2OH); 2.79 (sa+dt, 2H, J=8.8, 4.2 Hz, CH(CH2)7CH3+OH o
NH); 3.52-3.73 (m, 2H, CH2OH); 4.07-4.32 (m, 5H, 2xCOCH2CH3+CHCH=CH);
5.48 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.71 (m, 1H, CH2CH=CH).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2
(CH3(CH2)7CH=CH, CH(CH2)7CH3, CO2CH2CH3); 22.6, 28.5, 29.1, 29.2, 29.4,
29.5, 29.8, 30.8, 31.6, 31.7, 31.8, 31.9, 32.0, 32.4 (CH3(CH2)7CH=CH,
CH(CH2)7CH3); 45.6 (CH(CH2)7CH3); 49.2 (CHCH2OH); 61.4 (CHCH=CH); 61.5
NH
CO2Et
CO2Et
nC8H17
39g
nC8H17
HO
Experimental 335577
(CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.9 (CH2OH); 74.9 (C(CO2Et)2); 128.6
(CH2CH=CH); 134.0 (CH2CH=CH); 170.9 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3362 (NH+OH); 1732 (CO).
EM (IE) m/z (%): 494 (1, M+-H), 449 (1), 422 (100), 376 (8), 332 (34), 292
(38), 252 (21).
Análisis elemental: Calculado para C29H53NO5: C, 70.26; H, 10.78; N,
2.83. Encontrado: C, 70.39; H, 10.48; N, 2.68.
(3S,4R,5R,1’E)-5-Estiril-3-fenil-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (39i)
La reducción de 38i (448 mg, 1.03 mmol) según
el procedimiento general utilizando NaBH4 (48 mg,
1.23 mmol) proporcionó el alcohol 39i como un aceite
incoloro (370 mg, 0.87 mmol) (hexanos:AcOEt 1:1).
Rendimiento: 85%.
ee: 98%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IC, n-hexano:2-
propanol 90:10, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3S,4R,5R,1´E):
18.81 min; tR para el isómero minoritario (3R,4S,5S,1´E): 30.56 min).
[αααα]D20= +29.7 (c=1.0, CH2Cl2).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
39i
HO
Ph
335588 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.74 (t, J=7.1, 3H, CO2CH2CH3); 1.25
(t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 2.90 (m, 1H, CHCH2OH); 3.42 (m, 1H,
CHaHbOH); 3.60-3.70 (m, 2H, CH-Ph+OH o NH); 3.81 (m, 1H, CHaHbOH); 4.15-
4.38 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.57 (tap, 1H, J=7.4 Hz, CHCH=CH); 6.33 (dd, 1H,
J=15.8, 7.4 Hz, Ph-CH=CH); 6.66 (d, 1H, J=15.8 Hz, Ph-CH=CH); 7.18-7.45 (m,
10H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 50.8 (CH-Ph); 51.1 (CHCH2OH); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.8
(CO2CH2CH3); 62.1 (CHCH=CH); 62.2 (CH2OH); 76.9 (C(CO2Et)2); 126.5 (Carom-
H); 127.3 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 128.3 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 128.6
(Carom-H); 128.8 (Ph-CH=CH); 132.0 (Ph-CH=CH); 136.7 (Carom-C); 138.6 (Carom-
C); 170.8 (CO2Et); 171.3 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3354 (NH+OH); 1728 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 452 (18), 425 (28), 424 (100, M++H), 423 (19), 379 (22),
378 (90), 350 (49), 320 (16).
Análisis elemental: Calculado para C26H31NO5: C, 71.37; H, 7.14; N, 3.20.
Encontrado: C, 71.78; H, 7.45; N, 2.99.
Experimental 335599
3.4.3. Cicloadición (3+2) one-pot cruzada. Síntesis de los aductos 4a, 4l, 4n,
4q, 4s, 4v-ac
Procedimiento general:
Sobre una suspensión de aminomalonato de dietilo (1.00 mmol) en una
disolución sat. de NaCl a temperatura ambiente se adicionó el correspondiente
aldehído (2.00 mmol). Tras agitar la mezcla de reacción durante un período de 30
minutos a esta temperatura, se añadieron de una sola vez el aldehído α,β-insaturado
(1.00 mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (0.20 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante el período de tiempo indicado en cada caso, tras lo
cual la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas
combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se evaporó el disolvente y el crudo de
reacción se sometió a purificación por cromatografía flash en columna
(hexanos:AcOEt 19:1), proporcionando el correspondiente producto de
cicloadición 4 como un aceite.
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (4a)
La pirrolidina 4a (103 mg, 0.31 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general tras 1 día de reacción
utilizando aminomalonato de dietilo (100 mg, 0.57 mmol),
benzaldehído (0.12 mL, 1.14 mmol), trans-crotonaldehído (48
µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 54%.
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
OHC
4a
336600 Capítulo 5
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 4a obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1a
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol.
(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4l)
La pirrolidina 4l (115 mg, 0.33 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general tras 3 días de
reacción utilizando aminomalonato de dietilo (100 mg,
0.57 mmol), o-tolualdehído (0.14 mL, 1.14 mmol),
trans-crotonaldehído (48 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-
difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 58%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 4l obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1b
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol.
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
4l
Experimental 336611
(3R,4R,5S)-3-Butil-4-formil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4v)
La pirrolidina 4v (58 mg, 0.15 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
tras 3 días de reacción utilizando aminomalonato de
dietilo (100 mg, 0.57 mmol), o-tolualdehído (0.14
mL, 1.14 mmol), trans-2-heptenal (78 µL, 0.57
mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11
mmol).
Rendimiento: 36%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.86 (t, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH2)3CH3);
1.31 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.79 (m, 1H,
CH(CH2)2CHaHbCH3); 2.26 (s, 3H, Carom-CH3); 2.81 (d, 1H, J=3.9 Hz, NH); 2.90
(m, 1H, CHCHO); 3.24 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 4.19-4.41 (m, 4H, CO2CH2CH3);
5.32 (d, 1H, J=3.9 Hz, CH-Ar); 7.06-7.22 (m, 3H, Carom-H); 7.70 (d, 1H, J=6.8 Hz,
Carom-H); 8.95 (d, J=4.9 Hz, 1H, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 14.2 (CH(CH2)3CH3); 19.4 (Carom-CH3); 22.7, 30.1, 30.7
(CH(CH2)3CH3); 44.3 (CH(CH2)3CH3); 57.8 (CHCHO); 58.4 (CH-Ar); 61.7
(CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 126.0 (Carom-H); 126.3 (Carom-H); 127.4 (Carom-
NH
CO2Et
OHC
4v
CO2Et
336622 Capítulo 5
H); 130.5 (Carom-H); 134.9 (Carom-C); 136.7 (Carom-C); 169.6 (CO2Et); 171.9
(CO2Et); 201.6 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3375 (NH); 1734 (CO).
EM (IE) m/z (%): 389 (4, M+), 360 (2), 316 (100), 298 (4), 277 (8), 242 (8),
203 (15), 131 (19).
(3R,4R,5S)-4-Formil-3-iso-propil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4w)
La pirrolidina 4w (103 mg, 0.27 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general tras 3 días de
reacción utilizando aminomalonato de dietilo (100 mg,
0.57 mmol), o-tolualdehído (0.14 mL, 1.14 mmol), trans-
4-metil-2-pentenal (70 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-
difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 48%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.82 (d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 1.00
(d, J=6.7 Hz, 3H, CH(CH3)2); 1.31 (t, J=7.1 Hz, 6H, COCH2CH3); 2.12 (m, 1H,
CH(CH3)2); 2.27 (s, 3H, Carom-CH3); 2.85 (d, 3H, J=3.3 Hz, NH); 3.03 (ddd, 1H,
J=8.8, 7.5, 5.0 Hz, CHCHO); 3.31 (dd, 1H, J=7.5, 5.0 Hz, CHCH(CH3)2); 4.16-
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
4w
Experimental 336633
4.42 (m, 4H, COCH2CH3); 5.19 (dd, 1H, J=8.8, 3.3 Hz, CH-Ar); 7.08-7.21 (m, 3H,
Carom-H); 7.60-7.73 (m, 1H, Carom-H); 8.99 (d, 1H, J=5.0 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 19.3 (CH(CH3)2);
19.4 (CH(CH3)2); 23.4 (Carom-CH3); 27.8 (CH(CH3)2); 50.3 (CHCH(CH3)2); 53.8
(CHCHO); 59.2 (CH-Ar); 61.8 (CO2CH2CH3); 61.9 (CO2CH2CH3); 74.5
(C(CO2Et)2); 126.0 (Carom-H); 126.2 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 130.5 (Carom-H);
135.0 (Carom-C); 136.6 (Carom-C); 170.0 (CO2Et); 172.2 (CO2Et); 202.0 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3344 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 375 (1, M+), 346 (1), 302 (100), 277 (8), 256 (5), 228 (7),
203 (11), 131 (16).
(3S,4R,5S)-3-Fenil-4-formil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4x)
La pirrolidina 4x (61 mg, 0.15 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general tras 3
días de reacción utilizando aminomalonato de dietilo
(100 mg, 0.57 mmol), o-tolualdehído (0.14 mL, 1.14
mmol), cinamaldehído (73 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-
difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 26%.
NH
CO2Et
CO2Et
OHC Ph
4x
336644 Capítulo 5
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3);
1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3); 2.39 (s, 3H, Carom-CH3); 3.09 (d, 1H, J=4.8 Hz,
NH); 3.42-3.58 (m, 2H, COCH2CH3); 3.80-3.94 (m, 1H, CHCHO); 4.20-4.43 (m,
2H, COCH2CH3); 4.82 (d, 1H, J=6.7 Hz, CH-Ph); 5.59 (dd, 1H, J=8.4, 4.8 Hz,
CH-Ar); 7.09-7.40 (m, 8H, Carom-H); 7.70 (d, 1H, J=7.1 Hz, Carom-H); 9.04 (d, 1H,
J=3.6 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 19.5 (Carom-CH3); 48.6 (CH-Ph); 58.3 (CHCHO); 59.8 (CH-Ar);
61.6 (CO2CH2CH3); 61.9 (CO2CH2CH3); 76.7 (C(CO2Et)2); 126.3 (Carom-H); 127.6
(Carom-H); 128.4 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 130.6 (Carom-H); 134.9 (Carom-C);
136.7 (Carom-C); 137.8 (Carom-C); 169.4 (CO2Et); 171.6 (CO2Et); 200.4 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3374 (NH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 409 (1, M+), 336 (100), 318 (9), 272 (8), 234 (10), 203
(12), 131 (35), 77 (10).
Experimental 336655
(3R,4R,5S)-4-Formil-3-metil-5-(o-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4n)
La pirrolidina 4n (76 mg, 0.23 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general tras 3 días de
reacción utilizando aminomalonato de dietilo (100 mg,
0.57 mmol), o-metoxibenzaldehído (0.12 mL µL, 1.14
mmol), trans-crotonaldehído (48 µL, 0.57 mmol) y (S)-
α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 41%.
endo:exo: 84:16 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 4n obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1d
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol.
(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-formil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4q)
La pirrolidina 4q (80 mg, 0.23 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
tras 1 día de reacción utilizando aminomalonato de
dietilo (100 mg, 0.57 mmol), p-fluorobenzaldehído
(0.12 mL, 1.14 mmol), cinamaldehído (73 µL, 0.57
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
4nOMe
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
4q
F
336666 Capítulo 5
mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 40%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 4q obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1g
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol.
(3R,4R,5S)-3-Butil-5-(p-fluorofenil)-4-formilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4y)
La pirrolidina 4y (97 mg, 0.25 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
tras 1 día de reacción utilizando aminomalonato de
dietilo (100 mg, 0.57 mmol), p-fluorobenzaldehído
(0.12 mL, 1.14 mmol), trans-2-heptenal (78 µL,
0.57 mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11
mmol).
Rendimiento: 43%.
endo:exo: 92:8 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.86 (t, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH2)3CH3);
1.18-1.38 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.75 (m, 1H,
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
4yF
Experimental 336677
CH(CH2)2CHaHbCH3); 2.88 (m, 1H, CHCHO); 2.98 (d, 1H, J=4.5 Hz, NH); 3.29
(m, 1H, CH(CH2)3CH3); 4.17-4.41 (m, 4H, COCH2CH3); 5.13 (dd, 1H, J=8.7, 4.5
Hz, CH-Ar); 6.93-7.05 (t, 2H, Carom-H); 7.27-7.37 (m, 2H, Carom-H); 9.04 (d, 1H,
J=4.3 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 14.2 (CH(CH2)3CH3); 22.7, 30.2, 30.4 (CH(CH2)3CH3); 43.9
(CH(CH2)3CH3); 59.5 (CHCHO); 61.3 (CH-Ar); 61.8 (CO2CH2CH3); 61.8
(CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2); 115.5 (d, JC-F=21.4 Hz, Carom-H); 128.7 (d, JC-
F=8.0 Hz, Carom-H); 134.7 (Carom-C); 163.9 (Carom-F); 170.0 (CO2Et); 171.8
(CO2Et); 202.0 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3352 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 393 (4, M+), 364 (4), 320 (100), 302 (6), 274 (12), 246
(13), 207 (12), 135 (16).
(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-formil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (4z)
La pirrolidina 4z (108 mg, 0.28 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
tras 1 día de reacción utilizando aminomalonato de
dietilo (100 mg, 0.57 mmol), p-fluorobenzaldehído
(0.12 mL, 1.14 mmol), trans-4-metil-2-pentenal
(70 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-difenilprolinol
(30 mg, 0.11 mmol).
NH
CO2Et
OHC
4z
CO2Et
F
336688 Capítulo 5
Rendimiento: 50%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78 (d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 0.98
(d, J=6.7 Hz, 3H, CH(CH3)2); 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3); 1.29 (t, 3H,
J=7.1 Hz, COCH2CH3); 2.08 (m, 1H, CHCH(CH3)2); 2.94-3.07 (m, 2H,
CHCHO+NH); 3.32 (dd, 1H, J=7.8, 5.2 Hz, CHCH(CH3)2); 4.13-4.46 (m, 4H,
COCH2CH3); 5.04 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-Ar); 6.92-7.04 (m, 2H, Carom-H); 7.26-
7.41 (m, 2H, Carom-H); 9.03 (d, 1H, J=4.6 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 19.2 (CH(CH3)2);
23.6 (CH(CH3)2); 27.6 (CH(CH3)2); 49.9 (CHCH(CH3)2); 55.7 (CHCHO); 61.8
(CO2CH2CH3); 61.9 (CH-Ar); 62.0 (CO2CH2CH3); 74.6 (C(CO2Et)2); 115.4 (d, JC-
F=21.4 Hz, Carom-H); 128.8 (d, JC-F=8.1 Hz, Carom-H); 134.6 (Carom-C); 162.2 (d, JC-
F=190.5 Hz, Carom-F); 169.6 (CO2Et); 172.1 (CO2Et); 202.5 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3347 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 379 (2, M+), 350 (4), 306 (100), 281 (6), 260 (8), 232
(10), 207 (10), 190 (7), 162 (15), 135 (17).
Experimental 336699
(3R,4R,5S)-4-Formil-5-(2-furil)-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4s)
La pirrolidina 4s (76 mg, 0.23 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general tras 1 día de
reacción utilizando aminomalonato de dietilo (100 mg,
0.57 mmol), furaldehído (96 µL, 1.14 mmol), trans-
crotonaldehído (48 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-
difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 41%.
endo:exo: >95:<5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de
reacción).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 4s obtenido en la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1i
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol.
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
O4s
337700 Capítulo 5
(3R,4R,5S)-3-Butil-4-formil-5-(2-furil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4aa)
La pirrolidina 4aa (88 mg, 0.24 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general tras
1 día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo
(100 mg, 0.57 mmol), furaldehído (96 µL, 1.14
mmol), trans-2-heptenal (78 µL, 0.57 mmol) y (S)-
α,α-difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 42%.
endo:exo: 85:15 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.83 (t, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH2)3CH3);
1.15-1.35 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.61-1.77 (m, 1H,
CH(CH2)2CHaHbCH3); 2.94 (dtap, 1H, J=13.0, 6.5 Hz, CHCHO); 3.08 (sa, 1H,
NH); 3.30 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 4.13-4.33 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.99 (d, 1H,
J=8.7 Hz, CH-fur); 6.18-6.30 (m, 2H, Carom-H); 7.30 (s, 1H, Carom-H); 9.21 (d,
J=4.1 Hz, 1H, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8 (CO2CH2CH3); 13.9
(CO2CH2CH3); 14.1 (CH(CH2)3CH3); 22.7, 30.2, 30.3 (CH(CH2)3CH3); 44.4
(CH(CH2)3CH3); 56.2 (CHCHO); 59.6 (CH-fur); 61.8 (CO2CH2CH3); 61.9
(CO2CH2CH3); 75.0 (C(CO2Et)2); 108.0 (Carom-H); 110.3 (Carom-H); 142.4 (Carom-
H); 152.8 (Carom-C); 169.7 (CO2Et); 171.4 (CO2Et); 201.1 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3355 (NH); 1728 (CO).
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
O4aa
Experimental 337711
EM (IE) m/z (%): 365 (7, M+), 336 (4), 308 (1); 292 (100), 274 (7), 246
(17), 218 (24), 179 (21), 137 (25).
(3R,4R,5S)-4-Formil-5-(2-furil)-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (4ab)
La pirrolidina 4ab (108 mg, 0.31 mmol) se preparó
de acuerdo con el procedimiento general tras 1 día de
reacción utilizando aminomalonato de dietilo (100 mg,
0.57 mmol), furaldehído (96 µL, 1.14 mmol), trans-4-
metil-2-pentenal (70 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-
difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 54%.
endo:exo: 95:5 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.75 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 0.97
(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.19-1.36 (m, 6H, COCH2CH3); 2.06 (m, 1H,
CH(CH3)2); 2.97-3.16 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.33 (dd, 1H, J=8.7, 4.9 Hz,
CHCH(CH3)2); 4.10-4.36 (m, 4H, COCH2CH3); 4.94 (tap, 1H, J=8.7 Hz, CH-fur);
6.14-6.32 (m, 2H, Carom-H); 7.30 (m, 1H, Carom-H); 9.21 (d, 1H, J=4.3 Hz, CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 19.1 (CH(CH3)2);
23.4 (CH(CH3)2); 27.4 (CHCH(CH3)2); 50.2 (CHCHO); 55.7 (CH-fur); 61.8
(CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 74.6 (C(CO2Et)2); 108.0 (Carom-H); 110.3
NH
CO2Et
CO2Et
OHC
O4ab
337722 Capítulo 5
(Carom-H); 142.4 (Carom-H); 152.7 (Carom-C); 170.0 (CO2Et); 171.7 (CO2Et); 201.5
(CHO).
IR (Film, cm-1): 3351(NH); 1732 (CO).
EM (IE) m/z (%): 351 (2, M+), 322 (2), 308 (2), 278 (100), 253 (6), 232
(11), 204 (13), 179 (16), 137 (20).
(3S,4R,5S)-3-Fenil-4-formil-5-(2-furil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo
(4ac)
La pirrolidina 4ac (101 mg, 0.26 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general tras 1
día de reacción utilizando aminomalonato de dietilo (100
mg, 0.57 mmol), furaldehído (96 µL, 1.14 mmol),
cinamaldehído (73 µL, 0.57 mmol) y (S)-α,α-
difenilprolinol (30 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 46%.
endo:exo: 92:8 (Calculado por análisis de RMN-1H del crudo de reacción).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.75 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3);
1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3); 3.35-3.61 (m, 2H, CHCHO+NH); 3.67 (m,
1H, COCHaHbCH3); 3.83 (m, 1H, COCHaHbCH3); 4.15-4.38 (m, 2H, COCH2CH3);
4.85 (d, 1H, J=10.1 Hz, CH-Ph); 5.22 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-fur); 6.25-6.35 (m,
2H, Carom-H); 7.18-7.40 (m, 6H, Carom-H); 9.29 (d, 1H, J=3.1 Hz, CHO).
NH
CO2Et
CO2Et
OHC Ph
O4ac
Experimental 337733
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 13.9
(CO2CH2CH3); 48.8 (CH-Ph); 56.5 (CHCHO); 59.5 (CH-fur); 61.8 (CO2CH2CH3);
61.9 (CO2CH2CH3); 76.6 (C(CO2Et)2); 108.4 (Carom-H); 110.4 (Carom-H); 127.6
(Carom-H); 128.3 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 136.4 (Carom-C); 142.4 (Carom-H);
153.1 (Carom-C); 169.8 (CO2Et); 170.9 (CO2Et); 199.3 (CHO).
IR (Film, cm-1): 3351 (NH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 385 (2, M+), 312 (100), 294 (3), 266 (13), 238 (27), 210
(15), 180 (17), 131 (17).
(7R*,8aS*)-7-Metildihidro-4H-pirrolo[2,1-d][1,3,5]dioxazina-6,6(7H)-1,2-
dicarboxilato de dietilo (40)
El producto 40 (52 mg, 0.18 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento experimental tras 1 día de
reacción empleando aminomalonato de dietilo (200 mg, 1.14
mmol), formaldehído acuoso (0.10 mL, 1.37 mmol), trans-
trans-crotonaldehído (96 µL, 1.14 mmol) y (S)-α,α-
difenilprolinol (59 mg, 0.23 mmol).
Rendimiento: 16%.
ee: 0%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol
95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (7R,8aS): 7.16 min; tR para
el isómero minoritario (7S,8aR): 9.76 min).
N
40
CO2EtO
O
CO2Et
337744 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 1H, J=6.2 Hz, CHCH3); 1.23 (t,
3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.51 (m, 1H,
CHCHaHbCH); 1.64 (m, 1H, CHCHaHbCH); 3.51 (m, 1H, CHCH3); 4.10 (d, 1H,
J=8.3 Hz, NCHaHbO); 4.15-4.30 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.54 (d, 1H, J=11.3 Hz,
OCHaHbO); 4.77 (d, 1H, J=8.8 Hz, NCHaHbO); 4.91 (dd, 1H, J=9.9, 4.3 Hz,
OCHN); 5.07 (d, 1H, J=11.3 Hz, OCHaHbO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 21.5 (CHCH3); 37.1 (CHCH2CH); 61.9 (CO2CH2CH3); 62.5
(CO2CH2CH3); 69.4 (C(CO2Et)2); 70.8 (CHCH3); 72.0 (NCH2O); 76.0 (OCH2O);
90.0 (CHOCH2); 169.2 (CO2Et); 169.6 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 1725 (CO).
EM (IE) m/z (%): 286 (4, M+-1), 272 (4), 230 (6), 214 (100), 184 (7), 170
(9), 142 (85), 127 (6), 96 (10), 70 (35).
3.4.4. Reducción de los cicloaductos obtenidos 4. Síntesis de los aductos 5a,
5l, 5n, 5q, 5s, 5v-ac
Procedimiento general:
Se adicionó NaBH4 (1.20 mmol) a una disolución del correspondiente
aducto 4 en MeOH (3 mL) a 0oC. Tras agitar durante 30 minutos a esta
temperatura, se añadió una disolución saturada de NH4Claq. (3 mL) y CH2Cl2 (5
mL) y se mantuvo agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla
se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron con
Experimental 337755
Na2SO4 anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. Los
alcoholes 5 fueron obtenidos tras purificación por cromatografía flash en columna
(hexanos:AcOEt 1:1).
(3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5a)
La reducción de 4a (103 mg, 0.31 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (14 mg, 0.37
mmol) proporcionó el alcohol 5a como un aceite
incoloro (97 mg, 0.29 mmol).
Rendimiento: 93%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 12.97
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 15.17 min).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 5a obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1a
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol y posterior reducción con NaBH4.
NH
CO2Et
CO2Et
5a
HO
337766 Capítulo 5
(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5l)
La reducción de 4l (115 mg, 0.33 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (15 mg, 0.40
mmol) proporcionó el alcohol 5l como un aceite
incoloro (105 mg, 0.30 mmol).
Rendimiento: 91%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 16.64
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 19.14 min).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 5l obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1b
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol y posterior reducción con NaBH4.
NH
CO2Et
CO2Et
5l
HO
Experimental 337777
(3R,4R,5S)-3-Butil-4-hidroximetil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5v)
La reducción de 4v (58 mg, 0.15 mmol) según
el procedimiento general utilizando NaBH4 (10 mg,
0.25 mmol) proporcionó el alcohol 5v como un aceite
incoloro (52 mg, 0.13 mmol).
Rendimiento: 65%.
ee: 97%, calculado por HPLC (Columna
Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol 98:2, flujo 1.00
mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 21.22 min; tR para el isómero
minoritario (3S,4S,5R): 18.56 min).
[αααα]D20= −98.9 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.91 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH(CH2)3CH3);
1.30 (t, 3H, J=7.1, 1.0 Hz, CO2CH2CH3); 1.31 (t, 3H, J=7.1, 1.0 Hz, CO2CH2CH3);
1.35-1.52 (m, 5H, CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.62 (m, 1H, CH(CH2)2CHaHbCH3); 2.32
(s, 3H, Carom-CH3); 2.37 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 2.80 (sa, 1H, OH o NH); 2.93
(m, 1H, CHCH2OH); 3.15-3.31 (m, 2H, CH2OH); 4.16-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3);
5.02 (d, 1H, J=5.6 Hz, CH-Ar); 7.09-7.24 (m, 3H, Carom-H); 7.71 (d, 1H, J=8.4 Hz,
Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CH(CH2)3CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 14.2 (CO2CH2CH3); 19.3 (Carom-CH3); 22.8, 30.6, 30.8
(CH(CH2)3CH3); 45.4 (CH(CH2)3CH3); 47.1 (CHCH2OH); 58.9 (CH-Ar); 61.6
NH
CO2Et
CO2Et
5v
HO
337788 Capítulo 5
(CHCH2OH); 62.9 (CO2CH2CH3); 74.2 (C(CO2Et)2); 126.0 (Carom-H); 126.1
(Carom-H); 127.0 (Carom-H); 130.3 (Carom-H); 135.3 (Carom-C); 138.1 (Carom-C);
170.9 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3352 (NH+OH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 345 (4, M+-EtOH), 318 (100), 300 (8), 286 (9), 272 (19),
244 (55), 228 (56), 203 (29), 170 (36).
Análisis elemental: Calculado para C22H33NO5: C, 67.49; H, 8.50; N, 3.58.
Encontrado: C, 67.73; H, 8.21; N, 3.54.
(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-iso-propil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5w)
La reducción de 4w (103 mg, 0.27 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (13 mg, 0.33
mmol) proporcionó el alcohol 5w como un aceite incoloro
(96 mg, 0.26 mmol).
Rendimiento: 93%.
ee: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak
IA, n-hexano:2-propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario
(3R,4R,5S): 21.81 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 19.61 min).
[αααα]D20= −93.8 (c=1.0, CH2Cl2).
NH
CO2Et
CO2Et
5w
HO
Experimental 337799
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.92 (d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 1.06
(d, 3H, J=6.7 Hz, CH(CH3)2); 1.22-1.37 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.19-2.37 (m, 4H,
Carom-CH3+CH(CH3)2); 2.46 (m, 1H, CHCH2OH); 2.86 (sa, 1H, OH o NH); 3.00
(tap, J=3.3 Hz, 1H, CHCH(CH3)2); 3.14-3.42 (m, 2H, CH2OH); 4.15-4.37 (m, 4H,
CO2CH2CH3); 4.85 (d, J=6.5 Hz, 1H, CH-Ar); 7.09-7.25 (m, 3H, Carom-H); 7.71 (d,
J=7.8 Hz, 1H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 17.7
(CHCH(CH3)2); 19.4 (CHCH(CH3)2); 23.6 (Carom-CH3); 27.4 (CHCH(CH3)2); 42.4
(CHCH(CH3)2); 51.2 (CHCH2OH); 60.4 (CH-Ar); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.9
(CO2CH2CH3); 63.9 (CH2OH); 73.5 (C(CO2Et)2); 125.6 (Carom-H); 126.1 (Carom-
H); 127.1 (Carom-H); 130.3 (Carom-H); 135.3 (Carom-C); 138.1 (Carom-C); 170.6
(CO2Et); 172.5 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3570 (NH+OH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 331 (1, M+-EtOH), 304 (100), 272 (7), 244 (45), 203 (15),
170 (23), 131 (24), 105 (14).
Análisis elemental: Calculado para C21H31NO5: C, 66.82; H, 8.28; N, 3.71.
Encontrado: C, 66.42; H, 8.40; N, 3.39.
338800 Capítulo 5
(3S,4R,5S)-3-Fenil-4-hidroximetil-5-(o-tolil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5x)
La reducción de 4x (61 mg, 0.15 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (7 mg, 0.18
mmol) proporcionó el alcohol 5x como un aceite
incoloro (45 mg, 0.11 mmol).
Rendimiento: 74%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 16.32
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 20.59 min).
[αααα]D20= −3.4 (c=0.5, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.75 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3);
1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz, COCH2CH3); 2.40 (s, 3H, Carom-CH3); 2.90 (m, 1H, CH-Ph);
3.03 (d, 1H, J=4.2 Hz, NH); 3.26-3.37 (m, 2H, CHCH2OH+OH); 3.43 (m, 1H,
CHaHbOH); 3.82 (m, 1H, CHaHbOH); 4.18-4.40 (m, 4H, COCH2CH3); 5.42 (dd,
1H, J=7.2, 4.2 Hz, CH-Ar); 7.14-7.38 (m, 6H, Carom-H); 7.38 (d, 2H, J=7.2 Hz,
Carom-H); 7.74 (d, 1H, J=7.2 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 19.5 (Carom-CH3); 49.5 (CH-Ph); 51.7 (CHCH2OH); 60.3 (CH-Ar);
61.4 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 63.0 (CH2OH); 76.2 (C(CO2Et)2); 126.0
(Carom-H); 126.2 (Carom-H); 127.1 (Carom-H); 127.2 (Carom-H); 128.4 (Carom-H);
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
5x
HO
Experimental 338811
128.8 (Carom-H); 130.4 (Carom-H); 135.3 (Carom-CH3); 138.3 (CH-Carom); 140.5
(Carom-C); 170.0 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3395 (NH+OH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 365 (7, M+-EtOH), 338 (60), 292 (14), 277 (10), 248 (25),
232 (56), 191 (60), 131 (100).
Análisis elemental: Calculado para C24H29NO5: C, 70.05; H, 7.10; N, 3.40.
Encontrado: C, 70.38; H, 7.37; N, 3.20.
(3R,4R,5S)-4-Hidroximetil-3-metil-5-(o-metoxifenil)pirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5n).
La reducción de 4n (76 mg, 0.23 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (11 mg, 0.28
mmol) proporcionó el alcohol 5n como un aceite
incoloro (76 mg, 0.21 mmol).
Rendimiento: 90%.
ee: >99%, calculado por HPLC (Columna
Chiralcel OJ, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero
mayoritario (3R,4R,5S: 11.79 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 13.57
min).
NH
CO2Et
CO2Et
5n
HO
OMe
338822 Capítulo 5
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 5n obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1d
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol y posterior reducción con NaBH4.
(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5q)
La reducción de 4q (80 mg, 0.23 mmol) según
el procedimiento general utilizando NaBH4 (11 mg,
0.27 mmol) proporcionó el alcohol 5q como un aceite
incoloro (72 mg, 0.20 mmol).
Rendimiento: 89%.
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna
Chiralcel OJ, n-hexano:2-propanol 98:2, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero
mayoritario (3R,4R,5S): 17.53 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R):
22.95 min).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 5p obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1f
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol y posterior reducción con NaBH4.
NH
CO2Et
CO2Et
5q
F
HO
Experimental 338833
(3R,4R,5S)-3-Butil-5-(p-fluorofenil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5y)
La reducción de 4y (97 mg, 0.25 mmol)
según el procedimiento general utilizando NaBH4
(11 mg, 0.29 mmol) proporcionó el alcohol 5y como
un aceite incoloro (52 mg, 0.13 mmol).
Rendimiento: 54%.
ee: 96%, calculado por HPLC (Columna
Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00
mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 18.10 min; tR para el isómero
minoritario (3S,4S,5R): 15.60 min).
[αααα]D20= −81.2 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.92 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH(CH2)3CH3);
1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.30 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.23-
1.45 (m, 6H, CH(CH2)3CH3); 2.26 (m, 1H, CHCH2OH); 2.87-3.01 (m, 2H,
CH(CH2)3CH3+OH o NH); 3.26 (m, 1H, CH2OH); 4.15-4.36 (m, 4H,
COCH2CH3); 4.84 (tap, 1H, J=5.3 Hz, CH-Ar); 7.02 (t, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H);
7.37 (dd, 2H, J=8.6, 5.3 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CH(CH2)3CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 14.1 (CO2CH2CH3); 22.8, 30.3, 30.5 (CH(CH2)3CH3); 45.0
(CH(CH2)3CH3); 49.7 (CHCH2OH); 61.6 (CH-Ar); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.7
(CO2CH2CH3); 62.2 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 115.2 (d, JC-F=21.3 Hz, Carom-H);
NH
CO2Et
CO2Et
5yF
HO
338844 Capítulo 5
128.4 (d, JC-F=7.8 Hz, Carom-H); 136.1 (d, JC-F=2.9 Hz, Carom-C); 162.0 (d,
JC-F=245.6 Hz, Carom-F); 170.9 (CO2Et); 172.1 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3354 (NH+OH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 349 (4, M+-EtOH), 322 (100), 305 (13), 276 (24), 248
(75), 232 (86), 174 (42), 135 (88).
Análisis elemental: Calculado para C21H30NO5F: C, 63.78; H, 7.65; N,
3.54. Encontrado: C, 63.64; H, 7.93; N, 3.56.
(3R,4R,5S)-5-(p-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5z)
La reducción de 4z (108 mg, 0.28 mmol) según
el procedimiento general utilizando NaBH4 (13 mg,
0.34 mmol) proporcionó el alcohol 5z como un aceite
incoloro (78 mg, 0.20 mmol).
Rendimiento: 72%.
ee: >99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OJ, n-hexano:2-
propanol 99:1, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 22.20
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 33.00 min).
[αααα]D20= −74.2 (c=1.0, CH2Cl2).
NH
CO2Et
CO2Et
5zF
HO
Experimental 338855
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.88 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.03
(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 1.22-1.35 (m, 6H, COCH2CH3); 2.25 (m, 1H,
CHCH(CH3)2); 2.36 (m, 1H, CHCH(CH3)2); 2.98 (m, 2H, CHCH2OH+OH o NH);
3.17-3.37 (m, 2H, CH2OH); 4.13-4.38 (m, 4H, COCH2CH3); 4.76 (d, 1H, J=7.1
Hz, CH-Ar); 6.95-7.07 (m, 2H Carom-H); 7.32-7.42 (m, 2H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 17.6 (CH(CH3)2);
23.6 (CH(CH3)2); 27.0 (CH(CH3)2); 45.2 (CHCH(CH3)2); 50.8 (CHCH2OH); 61.7
(CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.8 (CH-Ar); 63.3 (CH2OH); 74.0
(C(CO2Et)2); 115.2 (d, JC-F=21.2 Hz, Carom-H); 128.4 (d, JC-F=7.8 Hz, Carom-H);
136.0 (d, JC-F=3.1 Hz, Carom-C); 162.0 (d, JC-F=255.5 Hz, Carom-F); 170.5 (CO2Et);
172.5 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3325 (NH+OH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 335 (2, M+-EtOH), 308 (65), 291 (10), 248 (100), 234
(12), 174 (33), 135 (43), 109 (25).
(3R,4R,5S)-5-(2-Furil)-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5s)
La reducción de 4s (76 mg, 0.23 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (11 mg, 0.28
mmol) proporcionó el alcohol correspondiente 5s como un
aceite incoloro (69 mg, 0.21 mmol).
Rendimiento: 91%.
NH
CO2Et
CO2Et
O5s
HO
338866 Capítulo 5
ee: 98%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 85:15, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 7.50
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 11.93 min).
El resto de datos físicos y espectroscópicos fueron idénticos para el
compuesto 5s obtenido tras la reacción entre trans-crotonaldehído y la imina 1i
catalizada por (S)-α,α-difenilprolinol y posterior reducción con NaBH4.
(3R,4R,5S)-3-Butil-5-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5aa)
La reducción de 4aa (88 mg, 0.24 mmol) según
el procedimiento general utilizan 5aa como un aceite
incoloro (62 mg, 0.17 mmol).
Rendimiento: 70%.
ee: 97%, calculado por HPLC (Columna
Chiralpak IA, n-hexano:2-propanol 95:5, flujo 1.00
mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S):
22.85 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 17.97 min).
[αααα]D20= −33.7 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.87 (t, 3H, J=7.0 Hz, CH(CH2)3CH3);
1.22-1.43 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.47-1.63 (m, 1H,
CH(CH2)2CHaHbCH3); 1.82 (sa, 1H, OH o NH); 2.39 (m, 1H, CHCH2OH); 2.79
NH
CO2Et
CO2Et
O5aa
HO
Experimental 338877
(m, 1H, CH(CH2)3CH3); 3.06 (sa, 1H, OH o NH); 3.28 (m, 1H, CHaHbOH); 3.50
(m, 1H, CHaHbOH); 4.13-4.34 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.80 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-
fur); 6.26 (m, 1H, Carom-H); 6.31 (m, 1H, Carom-H); 7.35 (m, 1H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 14.1 (CH(CH2)3CH3); 22.9, 30.1, 30.5 (CH(CH2)3CH3); 44.8
(CH(CH2)3CH3); 49.9 (CHCH2OH); 57.0 (CH-fur); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7
(CO2CH2CH3); 62.6 (CH2OH); 74.8 (C(CO2Et)2); 107.2 (Carom-H); 110.4 (Carom-
H); 141.9 (Carom-H); 155.3 (Carom-C); 170.8 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3375 (NH+OH); 1730 (CO).
EM (IE) m/z (%): 367 (2, M+), 321 (11), 294 (100), 277 (18), 248 (23), 220
(84), 204 (75), 139 (45), 107 (98).
Análisis elemental: Calculado para C19H29NO6: C, 62.11; H, 7.96; N, 3.81.
Encontrado: C, 62.54; H, 7.10; N, 3.88.
(3R,4R,5S)-5-(2-Furil)-4-hidroximetil-3-iso-propilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dietilo (5ab)
La reducción de 4ab (108 mg, 0.31 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (14 mg, 0.37
mmol) proporcionó el alcohol 5ab como un aceite
incoloro (89 mg, 0.25 mmol).
Rendimiento: 82%.
NH
CO2Et
CO2Et
O40a
HO
338888 Capítulo 5
ee: 99%, calculado por HPLC (Columna Chiralcel OD, n-hexano:2-
propanol 95:5, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S): 8.32
min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 10.00 min).
[αααα]D20= −55.6 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.83 (t, 3H, J=6.9 Hz, CH(CH3)2); 0.99
(t, 3H, J=6.9 Hz, CH(CH3)2); 1.18-1.31 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.94 (sa, 1H, OH o
NH); 1.25 (m, 1H, CH(CH3)2); 2.48 (m, 1H, CHCH2OH); 2.86 (dd, 1H, J=6.9, 2.9
Hz, CHCH(CH3)2); 3.27 (m, 1H, CH2aHbOH); 3.49 (d, 1H, J=12.3 Hz, CHaHbOH);
4.09-4.34 (m, 5H, COCH2CH3+OH o NH); 4.74 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-fur); 6.24
(d, 1H, J=3.2 Hz, Carom-H); 6.31 (m, 1H, Carom-H); 7.35 (m, 1H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 17.4
(CO2CH2CH3); 23.7 (CH(CH3)2); 26.4 (CH(CH3)2); 45.3 (CHCH(CH3)2); 50.3
(CHCH2OH); 57.6 (CH-fur); 61.6 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3); 63.5
(CH2OH); 74.1 (C(CO2Et)2); 107.1 (Carom-H); 110.4 (Carom-H); 141.8 (Carom-H);
155.1 (Carom-C); 170.5 (CO2Et); 172.3 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3412 (NH+OH); 1729 (CO).
EM (IE) m/z (%): 353 (2, M+), 307 (3), 280 (96), 263 (12), 234 (12), 220
(100), 174 (15), 107 (44).
Análisis elemental: Calculado para C18H27NO6: C, 61.17; H, 7.70; N, 3.96.
Encontrado: C, 61.47; H, 7.56; N, 3.57.
Experimental 338899
(3S,4R,5S)-3-Fenil-5-(2-furil)-4-hidroximetilpirrolidina-2,2-dicarboxilato de
dietilo (5ac)
La reducción de 4ac (101 mg, 0.26 mmol) según el
procedimiento general utilizando NaBH4 (15 mg, 0.32
mmol) proporcionó el alcohol 5ac como un aceite incoloro
(37 mg, 0.09 mmol).
Rendimiento: 36%.
ee: 97%, calculado por HPLC (Columna Chiralpak IA, n-hexano:2-
propanol 80:20, flujo 1.00 mL/min tR para el isómero mayoritario (3R,4R,5S):
22.24 min; tR para el isómero minoritario (3S,4S,5R): 12.68 min).
[αααα]D20= +30.8 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.74 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.25 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.06-3.23 (m, 2H, CO2CH2CH3); 3.34-3.55
(m, 2H, CHaHbOH+CHCH2OH); 3.84 (m, 1H, CHaHbOH); 4.12 (d, 1H, J=11.1 Hz,
CH-Ph); 4.17-4.37 (m, 2H, COCH2CH3); 4.99 (d, 1H, J=6.9 Hz, CH-fur); 6.26 (d,
1H, J=3.2 Hz, Carom-H); 6.34 (m, 1H, Carom-H); 7.20-7.32 (m, 3H, Carom-H); 7.32-
7.44 (m, 3H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 50.2 (CH-Ph); 50.3 (CHCH2OH); 57.1 (CH-fur); 61.7
(CO2CH2CH3); 62.0 (CH2OH); 76.8 (C(CO2Et)2); 107.5 (Carom-H); 110.5 (Carom-
H); 127.4 (Carom-H); 128.3 (Carom-H); 128.8 (Carom-H); 137.1 (Carom-C); 141.9
(Carom-H); 155.7 (Carom-C); 170.7 (CO2Et); 171.4 (CO2Et).
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
O4ac
HO
339900 Capítulo 5
IR (Film, cm-1): 3372 (NH+OH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 387 (1, M+), 341 (6), 314 (34), 297 (24), 268 (6), 224
(18), 139 (24), 107 (100).
Análisis elemental: Calculado para C21H25NO6: C, 65.10, H, 6.50; N, 3.62.
Encontrado: C, 65.39; H, 6.39; N, 3.69.
Experimental 339911
4. MANIPULACIÓN DE LOS GRUPOS FUNCIONALES PRESENTES EN
LOS CICLOADUCTOS
4.1. Determinación de la configuración absoluta por correlación química.
(2R,3R,4R,5S)-5-Fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2-carboxilato de
metilo (42).
Se añadió NaOH 6M (0.20 mL, 1.22 mmol) sobre
una disolución de 29a (312 mg, 1.02 mmol) en MeOH
(15 mL) y se sometió a agitación durante 5 horas a
temperatura ambiente mientras que fue monitorizada por
cromatografía en capa fina. La mezcla se llevó cuidadosamente a pH=7 con HCl
4M y se extrajo con CH2Cl2 (3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron
con Na2SO4, se filtraron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida.
Posteriormente, el aceite resultante se disolvió en dioxano (5 mL) y se mantuvo la
mezcla a reflujo durante 1hora. Se eliminó el disolvente y se aisló la pirrolidina 42
(185 mg, 0.74 mmol) tras purificación por cromatografía flash en columna.
Rendimiento: 73%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.12 (d, 3H, J=6.8 Hz, CHCH3); 2.25
(m, 1H, CHCH2OH); 2.92 (m, 1H, CHCH3); 3.19 (m, 1H, CHaHbOH); 3.38 (m,
1H, CHaHbOH); 3.58 (d, 1H, J=9.3 Hz, CHCO2Me); 3.82 (s, 3H, CO2CH3); 4.91
(d, 1H, J=9.5 Hz, CH-Ph); 7.34-7.46 (m, 5H, Carom-H).
NH
Ph
HO
CO2Me
42
339922 Capítulo 5
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 15.6 (CHCH3); 39.7 (CHCH3); 51.3
(CHCH2OH); 52.6 (CO2CH3); 61.4 (CH-Ph); 62.0 (CH2OH); 64.5 (CHCO2Me);
127.1 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 141.2 (Carom-C); 172.4
(CO2Me).
EMAR: Calculado para C14H19NO3 [M+]: 249.1365. Encontrado: 249.1359.
(2R,3R,4R,5S)-1-Benciloxicarbonil-5-fenil-4-hidroximetil-3-metilpirrolidina-2-
carboxilato de metilo (43).
Se añadió cloroformato de bencilo (116 µL, 0.80
mmol) a una suspension de K2CO3 (302 mg, 2.20
mmol) y 42 (182 mg, 0.73 mmol) en AcOEt (25 mL) y
la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. Se añadió NH4Claq. saturado (15 mL) y la
mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó bajo presión reducida.
La pirrolidina N-protegida 43 (243 mg, 0.63 mmol) se aisló tras cromatografía
flash en columna (hexanos:AcOEt 1:1).
Rendimiento: 87%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.08-1.20 (m, 3H, CHCH3); 2.23 (m,
1H, CHCH2OH); 2.78 (m, 1H, CHCH3); 3.12 (m, 1H, CHaHbOH); 3.41 (m, 1H,
CHaHbOH); 3.68 (d, 1H, J=9.3 Hz, CHCO2CH3); 3.89 (s, 3H, CO2CH3); 4.86 (d,
1H, J=9.3 Hz, CH-Ph); 5.07 (s, 2H, CH2-Ph); 7.56-7.68 (m, 10H, Carom-H).
NCbz
Ph
HO
CO2Me
43
Experimental 339933
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 15.5 (CHCH3); 39.6 (CHCH3); 51.5
(CHCH2OH); 52.9 (CH-Ph); 61.0 (CH2-Ph); 61.8 (CHCO2CH3); 64.3 (CH2OH);
68.2 (CO2CH3); 127.1 (Carom-H); 127.3 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.9 (Carom-
H); 128.0 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 140.6 (Carom-C); 141.2 (Carom-C); 160.7
(CO2Bn); 172.8 (CO2Me).
EMAR: Calculado para C22H25NO5 [M+]: 383.1733. Encontrado: 383.1728.
(2R,3R,4R,5S)-1-Benciloxicarbonil-4-terc-butoxicarbonil-5-fenil-3-metil-2-
metoxicarbonilpirrolidina (44).
Se añadió NaIO4 (248 mg, 1.16 mmol) y
RuCl3.xH2O (60 mg) a una disolución de la pirrolidina
N-protegida 43 (224 mg, 0.58 mmol) en CH3CN (10
mL), CCl4 (10 mL) y H2O (16 mL). La mezcla se agitó
vigorosamente a temperatura ambiente durante 4 horas
tras las cuales se separaron las fases y se extrajo la fase
acuosa con CH2Cl2 (3x15 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida. Después, el crudo de reacción se disolvió en CH2Cl2 (8 mL), se
enfrió a 0ºC y se añadieron secuencialmente DMAP (25 mg), Et3N (0.40 mL, 2.90
mmol) y Boc2O (520 mg, 2.44 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas a
temperatura ambiente tras lo cual se añadió una disolución saturada de NH4Claq.
saturado (45 mL). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x15 mL) y las fases
orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y el disolvente se
NCbz
Ph
O
CO2Me
O
44
339944 Capítulo 5
eliminó bajo presión reducida. Se obtuvo el producto 44 (97 mg, 0.21 mmol) fue
aislado tras cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 1:1).
Rendimiento: 37%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.06 (s, 9H, (CH3)3); 1.18-1.26 (m, 3H,
CHCH3); 2.60 (m, 1H, CHCH3); 3.07 (m, 1H, CHCO2tBu); 3.49 (m, 1H,
CHCO2CH3); 3.75 (s, 3H, CO2CH3); 4.69 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-Ph); 5.13 (s, 2H,
CH2-Ph); 7.36-7.53 (m, 10H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CHCH3); 25.7 (C(CH3)3); 40.3
(CHCH3); 52.1 (CHCO2tBu); 55.3 (CH-Ph); 62.0 (CH2-Ph); 64.4 (CHCO2CH3);
70.1 (CO2CH3); 80.7 (C(CH3)3); 126.8 (Carom-H); 127.2 (Carom-H); 127.3 (Carom-H);
127.9 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 139.8 (Carom-C); 141.3 (Carom-
C); 170.2 (CO2tBu); 172.7 (CO2Me).
(2R,3R,4R,5S)-4-terc-Butoxicarbonil-3-metil-2-metoxicarbonil-5-fenilpirrolidina
(41).
Se agitó bajo atmósfera de H2 (1 atm.) una
disolución de la pirrolidina protegida 44 (76 mg, 0.17
mmol) en MeOH (15 mL) durante 24 horas en
presencia de Pd/C (35 mg), después, la mezcla se filtró
a través de celita y se eliminó el disolvente bajo
presión reducida. Se adicionó una disolución saturada
de NH4Claq. (10 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2
(3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y
NH
Ph
O
CO2Me
O
41
Experimental 339955
se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se aisló la pirrolidina 41 (36 mg,
0.11 mmol) tras cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 2:8).
Rendimiento: 68%.
[αααα]D20= −16.3 (c=0.5, CH2Cl2). Bibl.6 ([αααα]D
20= −15.1 (c=0.48, CH2Cl2)).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.98 (s, 9H, (CH3)3); 1.17 (d, 3H, J=6.8
Hz, CHCH3); 2.57 (m, 1H, CHCO2tBu); 2.80 (sa, 1H, NH); 2.97 (m, 1H, CHCH3);
3.42 (d, 1H, J=9.1 Hz, CHCO2CH3); 3.79 (s, 3H, CO2CH3); 4.72 (d, 1H, J=9.1 Hz,
CH-Ph); 7.36 (m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.2 (CHCH3); 25.3 ((CH3)3); 40.3
(CHCH3); 51.7 (CO2CH3); 55.4 (CHCO2tBu); 62.7 (CH-Ph); 63.8 (CHCO2CH3);
79.5 (C(CH3)3); 127.1 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 141.5 (Carom-C);
170.7 (CO2Me); 173.9 (CO2 tBu).
4.2. Síntesis de derivados de prolina polisustituidas por transposición de
acilo.
4.2.1. Protección de los alcoholes 5 y 29. Síntesis de los aductos 45a-i.
Procedimiento general:
Sobre una disolución del alcohol correspondiente 5 ó 29 ó 39 (1.00 mmol)
en THF anhidro (10 mL) bajo atmósfera inerte se adicionaron progresivamente
imidazol (2.50 mmol), TBDPSCl (2.20 mmol) y DMAP (0.10 mmol). La mezcla
6 Chen, C.; Li, X.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10174.
339966 Capítulo 5
de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. El crudo de reacción se sometió
directamente a purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt
19:1) obteniéndose el aducto protegido 45 como un aceite incoloro.
(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-fenil-3-metil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45a)
El alcohol protegido 45a (208 mg, 0.36 mmol)
se preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol 5a (188 mg, 0.56 mmol),
imidazol (97 mg, 1.40 mmol), TBDPSiCl (0.33 mL,
1.23 mmol) y DMAP (10 mg).
Rendimiento: 65%.
[αααα]D20= -12.1 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.99-1.08 (m, 12H, (CH3)3+CHCH3);
1.27-1.37 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.44 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.82 (m, 1H,
CHCH3); 3.16 (dd, 1H, J=10.4, 7.9 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.36 (dd, 1H, J=10.4,
5.4 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.19-4.41 (m, 4H, COCH2CH3); 4.95 (d, 1H, J=8.8 Hz,
CH-Ph); 7.23-7.47 (m, 13H, Carom-H); 7.54-7.60 (m, 1H, Carom-H); 7.74-7.81 (m,
1H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.2 (CHCH3); 19.0 (C(CH3)3); 26.7 ((CH3)3); 40.0 (CHCH3); 51.6
(CHCH2OTBDPS); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.5 (CO2CH2CH3); 62.4 (CH-Ph); 63.1
NH
CO2Et
CO2Et
45a
Ph
TBDPSO
Experimental 339977
(CH2OTBDPS); 75.4 (C(CO2Et)2); 126.8 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.5 (Carom-
H); 127.7 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.1 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 129.5
(Carom-H); 129.6 (Carom-H); 133.5 (Carom-Si); 133.6 (Carom-Si); 134.8 (Carom-H);
135.5 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 142.2 (Carom-C); 170.5 (CO2Et); 172.5 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3352 (NH); 1727 (CO).
EM (IE) m/z (%): 256 (1), 199 (100), 181 (20), 152 (8), 137 (8), 121 (9),
105 (3), 77 (28), 51 (4).
(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-fenil-3-iso-propil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45b)
El alcohol protegido 45b (43 mg, 0.07 mmol)
se preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol 5e (41 mg, 0.11 mmol),
imidazol (20 mg, 0.29 mmol), TBDPSCl (68 µL,
0.25 mmol) y DMAP (5 mg).
Rendimiento: 62%.
[αααα]D20= -17.6 (c=0.1, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.69 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 0.86
(d, 3H, J=6.8 Hz, CH(CH3)2); 0.94 (s, 9H, (CH3)3); 1.21-1.39 (m, 6H,
COCH2CH3); 2.16 (m, 1H, CH(CH3)2); 2.48 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.89-3.03
(m, 2H, CHCH(CH3)2+NH); 3.12 (m, 1H, J=10.5, 7.2 Hz,CHaHbOTBDPS); 3.33
(dd, 1H, J=10.3, 6.1 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.09-4.40 (m, 4H, COCH2CH3); 4.83
NH
CO2Et
CO2Et
45b
Ph
TBDPSO
339988 Capítulo 5
(d, 1H, J=8.1 Hz, CH-Ph); 7.13-7.49 (m, 14H, Carom-H); 7.52 (d, 1H, J=6.5 Hz,
Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 17.4 (CO2CHCH3);
15.2 (CH(CH3)2); 19.0 (C(CH3)3); 23.8 (CH(CH3)2); 26.8 ((CH3)3); 46.0
(CHCH(CH3)2); 50.6 (CHCH2OTBDPS); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.8 (CO2CH2CH3);
63.3 (CH-Ph); 63.6 (CH2OTBDPS); 74.5 (C(CO2Et)2); 127.4 (Carom-H); 127.5
(Carom-H); 127.8 (Carom-H); 129.3 (Carom-H); 133.6 (Carom-Si); 135.5 (Carom-H);
135.7 (Carom-H); 141.4 (Carom-C); 171.0 (CO2Et); 173.4 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1732 (CO).
EM (IE) m/z (%): 256 (1), 199 (100), 181 (16), 152 (6), 137 (12), 121 (6),
105 (3), 91 (1), 77 (28), 51 (4).
(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(o-tolil)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45d)
El alcohol protegido 45d (337 mg, 0.57
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol 5l (370 mg, 1.06 mmol),
imidazol (185 mg, 2.66 mmol), TBDPSCl (0.61 mL,
2.34 mmol) y DMAP (10 mg).
Rendimiento: 54%.
[αααα]D20= -39.3 (c=1.0, CH2Cl2).
NH
45d
CO2Et
CO2EtTBDPSO
Experimental 339999
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.99 (s, 9H, (CH3)3); 1.21 (d, 6H, J=7.1
Hz, CHCH3); 1.26-1.37 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.27 (s, 3H, Carom-CH3); 2.39 (m,
1H, CHCH3); 2.81 (sa, 1H, NH); 3.00 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 3.16 (dd, 1H,
J=10.5, 6.3 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.28 (dd, 1H, J=10.5, 6.6 Hz, CHaHbOTBDPS);
4.20-4.40 (m, 4H, COCH2CH3); 5.18 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-Ar); 7.05-7.19 (m, 2H,
Carom-H); 7.30-7.48 (m, 10H, Carom-H)¸ 7.56 (m, 1H, Carom-H); 7.77 (m, 1H, Carom-
H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 14.3
(CO2CH2CH3); 16.5 (CHCH3); 19.0 (C(CH3)3); 19.7 (Carom-CH3); 26.8 ((CH3)3);
41.6 (CHCH3); 49.9 (CHCH2OTBDPS); 57.9 (CH-Ar); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.5
(CO2CH2CH3); 64.1 (CH2OH); 74.7 (C(CO2Et)2); 125.6 (Carom-H); 126.5 (Carom-
H); 127.3 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 129.6
(Carom-H); 129.8 (Carom-H); 133.5 (Carom-Si); 133.6 (Carom-C); 134.9 (Carom-H);
135.5 (Carom-H); 139.6 (Carom-C); 170.4 (CO2Et); 172.6 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3370 (NH); 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (3), 137 (3), 121 (1), 103 (1), 91
(1), 77 (20), 57 (5).
440000 Capítulo 5
(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(3,4-metilenodioxifenil)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45e)
El alcohol protegido 45e (170 mg, 0.28
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol 5o (181 mg, 0.48
mmol), imidazol (83 mg, 1.19 mmol), TBDPSCl
(0.23 mL, 1.05 mmol) y DMAP (10 mg).
Rendimiento: 58%.
[αααα]D20= -18.0 (c=5.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.94-1.11 (m, 12H, (CH3)3+CHCH3);
1.22-1.36 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.32 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.74 (dq, 1H,
J=13.7, 6.8 Hz, CHCH3); 3.00 (sa, 1H, NH); 3.16 (dd, 1H, J=10.4, 7.8 Hz,
CHCHaHbOTBDPS); 3.34 (dd, 1H, J=10.4, 5.3 Hz, CHCHaHbOTBDPS); 4.17-
4.37 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.84 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-Ar); 5.90 (s, 2H, OCH2O);
6.65-6.80 (m, 2H, Carom-H); 6.86 (s, 1H, Carom-H); 7.27-7.58 (m, 10H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.2 (CHCH3); 19.0 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 39.9 (CHCH3); 51.5
(CHCH2OTBDPS); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.5 (CO2CH2CH3); 62.0 (CH-Ar); 63.0
(CH2OTBDPS); 75.2 (C(CO2Et)2); 100.7 (OCH2O); 107.5 (Carom-H); 108.7 (Carom-
H); 121.1 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 129.5
(Carom-H); 129.6 (Carom-H); 133.5 (Carom-Si); 133.5 (Carom-Si); 135.5 (Carom-H);
136.4 (Carom-C); 146.3 (Carom-O); 147.2 (Carom-O); 170.4 (CO2Et); 172.5 (CO2Et).
NH45e
CO2Et
CO2Et
TBDPSO
O
O
Experimental 440011
IR (Film, cm-1): 3374 (NH); 1732 (CO).
EM (IE) m/z (%): 256 (1), 199 (100), 181 (20), 152 (8), 137 (8), 121 (9),
105 (3), 77 (28), 51 (4).
(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-3-metil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45f)
El alcohol protegido 45f (228 mg, 0.36
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol 5p (246 mg, 0.62
mmol), imidazol (108 mg, 1.55 mmol), TBDPSCl
(0.36 mL, 1.37 mmol) y DMAP (10 mg).
Rendimiento: 58%.
[αααα]D20= -12.7 (c=10.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.97-1.09 (m, 12H, CHCH3+(CH3)3);
1.24-1.38 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.38 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.82 (m, 1H,
CHCH3); 3.07 (sa, 1H, NH); 3.25 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.39 (dd, 1H, J=10.4,
5.4 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.71 (s, 6H, OCH3); 4.19-4.39 (m, 4H, COCH2CH3);
4.86 (d, 1H, J=8.6 Hz, CH-Ar); 6.35 (s, 1H, Carom-H); 6.52 (d, 2H, J=1.7 Hz, Carom-
H); 7.29-7.44 (m, 6H, Carom-H); 7.50 (d, 2H, J=6.4 Hz, Carom-H); 7.57 (d, 2H, J=6.4
Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.2 (CHCH3); 19.1 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 40.0 (CHCH3); 51.7
NH45f
CO2Et
CO2EtMeO
MeO
TBDPSO
440022 Capítulo 5
(CHCH2OTBDPS); 55.2 (CH3O); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.5 (CO2CH2CH3); 62.5
(CH-Ar); 63.1 (CH2OTBDPS); 75.3 (C(CO2Et)2); 99.2 (Carom-H); 105.8 (Carom-H);
129.5 (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 133.6 (Carom-Si); 133.6 (Carom-Si); 135.5 (Carom-
H); 135.6 (Carom-H); 144.9 (Carom-C); 160.4 (Carom-O); 170.6 (CO2Et); 172.4
(CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3371 (NH); 1731 (CO).
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (4), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77
(8), 57 (1).
(3R,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(1-propenil)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45g)
El alcohol protegido 45g (262 mg, 0.49
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol 5t (175 mg, 0.59
mmol), imidazol (101 mg, 1.47 mmol), TBDPSCl
(0.34 mL, 1.29 mmol) y DMAP (10 mg).
Rendimiento: 83%.
[αααα]D20= +11.5 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.96-1.10 (m, 12H, (CH3)3+CHCH3);
1.26 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.64 (d,
3H, J=5.7 Hz, CH3CH=CH); 2.22 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.64 (m, 1H,
CHCH3); 2.80 (sa, 1H, NH); 3.56-3.70 (m, 2H, CH2OTBDPS); 4.04-4.36 (m, 5H,
NH
CO2Et
CO2Et
45g
TBDPSO
Experimental 440033
CO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.38-5.66 (m, 2H, CH=CH); 7.32-7.48 (m, 6H, Carom-
H); 7.66 (dd, 4H, J=7.6, 1.8 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 15.0 (CHCH3); 17.8 (CH3CH=CH); 19.2 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3);
40.3 (CHCH3); 51.0 (CHCH2OTBDPS); 61.4 (CH2OTBDPS); 61.5 (CO2CH2CH3);
61.6 (CO2CH2CH3); 62.8 (CHCH=CH); 75.1 (C(CO2Et)2); 126.9 (CH3CH=CH);
127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 131.2
(CH3CH=CH); 133.6 (Carom-Si); 133.7 (Carom-Si); 135.6 (Carom-H); 135.6 (Carom-H);
135.7 (Carom-H); 171.3 (CO2Et); 171.9 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3358 (NH); 1732 (CO).
EM (IE) m/z (%): 464 (72), 281 (9), 199 (100), 183 (22), 135 (36).
(3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-etil-5-fenilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dimetilo (45h)
El alcohol protegido 45h (86 mg, 0.15
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol 29b (73 mg, 0.23
mmol), imidazol (40 mg, 0.57 mmol), TBDPSCl
(0.13 mL, 0.50 mmol) y DMAP (5 mg).
Rendimiento: 68%.
[αααα]D20= −26.1 (c=1.0, CH2Cl2).
NH
CO2Me
CO2Me
45h
Ph
TBDPSO
440044 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.94 (t, 3H, J=7.3 Hz, CHCH2CH3);
0.99 (s, 9H, (CH3)3); 1.36 (m, 1H, CHaHbCH3); 1.53 (m, 1H, CHaHbCH3); 2.37 (m,
1H, CHCH2OTBDPS); 2.91-3.04 (m, 2H, CHCH2CH3+NH); 3.18 (dd, 1H, J=10.3,
6.7 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.38 (dd, 1H, J=10.3, 6.7 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.80 (s,
3H, CO2CH3); 3.81 (s, 3H, CO2CH3); 4.89 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-Ph); 7.16-7.50
(m, 13H, Carom-H); 7.53 (dd, 2H, J=7.7, 1.5 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.9 (CHCH2CH3); 19.0 (C(CH3)3); 23.6
(CHCH2CH3); 26.7 ((CH3)3); 47.2 (CHCH2CH3); 49.9 (CHCH2OTBDPS); 52.4
(CO2CH3); 52.7 (CO2CH3); 62.5 (CH-Ph); 63.1 (CH2OTBDPS); 75.2
(C(CO2Me)2); 126.8 (Carom-H); 127.4 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.9 (Carom-H);
129.4 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 133.5 (Carom-Si); 133.6 (Carom-Si); 134.8 (Carom-
H); 135.5 (Carom-H); 135.6 (Carom-H); 141.1 (Carom-C); 171.3 (CO2Me); 173.1
(CO2Me).
IR (Film, cm-1): 3350 (NH); 1734 (CO).
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (2), 137 (2), 129 (1), 121 (2), 105
(1), 77 (8), 57 (1).
Experimental 440055
(3S,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3,5-difenilpirrolidina-2,2-dicarboxilato
de dimetilo (45i)
El alcohol protegido 45i (90 mg, 0.15 mmol)
se preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol 29d (80 mg, 0.21 mmol),
imidazol (37 mg, 0.54 mmol), TBDPSCl (0.12 mL,
0.47 mmol) y DMAP (5 mg).
Rendimiento: 70%.
[αααα]D20= +9.0 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.95 (s, 9H, (CH3)3); 2.98-3.10 (m, 2H,
CHCH2OTBDPS); 3.11-3.29 (m, 4H, CHCH2OTBDPS+CO2CH3); 3.33 (sa, 1H,
NH); 3.80 (s, 3H, CO2CH3); 4.12 (d, 1H, J=11.1 Hz, CH-Ph); 5.18 (d, 1H, J=8.1
Hz, CH-Ph); 7.09-7.50 (m, 20H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 18.9 (C(CH3)3); 23.6 (CHCH2CH3); 26.7
((CH3)3); 49.8 (CH-Ph); 49.9 (CHCH2OTBDPS); 52.2 (CO2CH3); 52.8 (CO2CH3);
62.3 (CH2OTBDPS); 62.8 (CH-Ph); 77.2 (C(CO2Me)2); 126.9 (Carom-H); 127.2
(Carom-H); 127.4 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 128.1 (Carom-H);
128.2 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 129.3 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 133.2 (Carom-
Si); 133.3 (Carom-Si); 135.4 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 137.3 (Carom-C); 141.8
(Carom-C); 170.9 (CO2Me); 172.5 (CO2Me).
IR (Film, cm-1): 3354 (NH); 1732 (CO).
NH
CO2Me
CO2Me
Ph
45i
Ph
TBDPSO
440066 Capítulo 5
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77
(7), 57 (1).
4.2.2. Reacción de transposición de acilo. Síntesis de los carbamatos 46a-i
Procedimiento general:
Sobre una disolución del alcohol protegido 45 (1.00 mmol) en THF anhidro
(5 mL) a -78oC se adicionó una disolución de MeLi 1M en hexano (1.00 mmol)
gota a gota. La reacción se agitó a -78oC durante 1 hora, tras lo cual se añadió H2O,
se llevó a temperatura ambiente, se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases
orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro. Se evaporó el disolvente y
el crudo de reacción se sometió a purificación por cromatografía flash en columna
(hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el correspondiente carbamato 46.
(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-fenil-3-metil
pirrolidina-1,2-dicarboxilato de dietilo (46a)
El carbamato 46a (10 mg, 0.02 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol protegido 45a (10 mg, 0.02
mmol) y (19 µL, 0.02 mmol) de una disolución 1M de
MeLi en hexano.
Rendimiento: 96%.
[αααα]D20= -4.3 (c=0.5, CH2Cl2).
N
46a
Ph
CO2Et
CO2Et
TBDPSO
Experimental 440077
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.1,
*rotámero minoritario): 0.94 (d, 3H, J=6.6 Hz, CHCH3); 1.00-1.08* (m, 12H,
CO2CH2CH3+(CH3)3); 1.19 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.33 (t, 3H, J=7.1 Hz,
CO2CH2CH3); 2.08 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.32 (m, 1H, CHCH3); 3.09 (m,
1H, CHaHbOTBDPS); 3.33 (dd, 1H, J=11.0, 4.2 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.88 (t, 1H,
J=9.6 Hz, CHCO2Et); 3.93-4.15 (m, 2H, COCH2CH3); 4.20-4.35 (m, 2H,
COCH2CH3); 5.17, 5.27* (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-Ph); 7.26-7.48 (m, 11H, Carom-H);
7.57-7.64 (m, 2H, Carom-H); 7.70 (tap, 2H, J=7.2 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.1,
*rotámero minoritario): 14.3 (CO2CH2CH3); 14.5 (CO2CH2CH3); 15.4 (CHCH3);
19.1 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 37.6, 38.5* (CHCH3); 53.0*, 53.6
CHCH2OTBDPS); 61.1 (CO2CH2CH3); 61.4 (CH2OTBDPS); 61.8 (CO2CH2CH3);
64.3*, 64.8 (CH-Ph); 67.2 (CHCO2Et); 127.0, 127.2* (Carom-H); 127.6, 127.7*
(Carom-H); 127.8, 128.0* (Carom-H); 128.1 (Carom-H); 129.6, 129.7* (Carom-H); 133.2
(Carom-C); 133.3 (Carom-Si); 133.4 (Carom-Si); 135.4, 135.5* (Carom-H); 154.3
(NCO2Et); 178.1 (CO2Et).
EMAR: Calculado para C34H46NO5Si [M+1]+: 576.3145. Encontrado:
576.3150.
EM (IQ) m/z (%): 575 (22, M+), 574 (50), 518 (13), 517 (39), 516 (100),
500 (20), 497 (12), 496 (34), 318 (14), 244 (12).
440088 Capítulo 5
(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-fenil-3-iso-propilpirrolidina-1,2-
dicarboxilato de dietilo (46b)
El carbamato 46b (14 mg, 0.02 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol protegido 45b (14 mg, 0.02
mmol) y (23 µL, 0.02 mmol) de una disolución 1M
de MeLi en hexano.
Rendimiento: 99%.
[αααα]D20= -7.0 (c=0.7, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.1,
*rotámero minoritario): 0.80 (d, 3H, J=7.0 Hz, CH(CH3)2); 0.84 (d, 3H, J=7.0 Hz,
CH(CH3)2); 0.95-1.05* (m, 12H, CO2CH2CH3+(CH3)3); 1.13-1.28 (m, 3H,
CO2CH2CH3); 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.70 (m, 1H, CH(CH3)2); 2.29
(m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.56 (m, 1H, CHCH(CH3)2); 3.02 (tap, 1H, J=9.5 Hz,
CHaHbOTBDPS); 3.33 (dd, 1H, J=10.6, 5.1 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.88-4.34 (m,
5H, CHCO2Et+2xCOCH2CH3); 5.11, 5.23* (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-Ph); 7.27-7.44
(m, 11H, Carom-H); 7.54-6.61 (m, 2H, Carom-H); 7.71 (d, 2H, J=7.3 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 14.1 (CO2CH2CH3); 14.1
(CO2CH2CH3); 14.4 (CH(CH3)2); 17.8 (CH(CH3)2); 19.0 (C(CH3)3); 20.1
(CH(CH3)2); 22.5 (CHCH(CH3)2); 26.8 (C(CH3)3); 47.8 (CHCH2OTBDPS); 47.8
(CH-Ph); 61.1 (CO2CH2CH3); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.8 (CHCO2Et); 62.3
(CH2OTBDPS); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 129.6 (Carom-
N
46b
Ph
CO2Et
CO2Et
TBDPSO
Experimental 440099
H); 129.7 (Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 135.4 (Carom-H); 135.5
(Carom-H); 139.7 (Carom-C); 141.3 (NCO2Et); 173.7 (CO2Et).
EMAR: Calculado para C36H48NO5Si [M+1]+: 602.3302. Encontrado:
602.3326.
EM (IQ) m/z (%): 602 (100, M++1), 546 (2), 545 (34), 544 (100), 528 (17),
525 (15), 524 (32), 346 (18), 272 (14).
(2R,3S,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3,5-difenilpirrolidina-1,2-dicarboxilato
de dietilo (46c)
El carbamato 46c (19 mg, 0.03 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol protegido 45c (19 mg, 0.03
mmol) y (31 µL, 0.03 mmol) de una disolución 1M de
MeLi en hexano.
Rendimiento: 94%.
[αααα]D20= -9.1 (c=0.8, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.1,
*rotámero minoritario): 0.98 (s, 9H, (CH3)3); 1.00-1.31 (m, 6H, CO2CH2CH3);
2.96-3.21 (m, 4H, CH2OTBDPS+CH-Ph+CHCH2OTBDPS); 3.97-4.20 (m, 4H,
COCH2CH3); 4.27 (m, 1H, CHCO2Et); 5.38, 5.51* (d, 1H, J=6.5 Hz, CH-Ph); 6.97
N
Ph
46c
Ph
CO2Et
CO2Et
TBDPSO
441100 Capítulo 5
(s, 2H, Carom-H); 7.14-7.25 (m, 6H, Carom-H); 7.29-7.48 (m, 10H, Carom-H); 7.88
(tap, 2H, J=8.1 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.1,
*rotámero minoritario): 14.1 (CO2CH2CH3); 14.4 (CO2CH2CH3); 19.0 (C(CH3)3);
26.7 ((CH3)3); 48.5*, 49.4 (CH-Ph); 51.9*, 52.7 (CHCH2OTBDPS); 61.0
(CO2CH2CH3); 61.3 (CO2CH2CH3); 61.8 (CH2OTBDPS); 63.9, 64.3* (CH-Ph);
67.4 (CHCO2Et); 127.1, 127.3* (Carom-H); 127.5, 127.6* (Carom-H); 127.9*, 128.1
(Carom-H); 128.1 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 129.4, 129.5* (Carom-H); 133.1 (Carom-
H); 135.3, 135.4* (Carom-H); 136.5 (Carom-Si); 136.6 (Carom-Si); 138.8, 139.3*
(Carom-H); 154.4*, 155.2 (NCO2Et); 172.0*, 172.2 (CO2Et).
EMAR: Calculado para C39H46NO5Si [M+1]+: 636.3145. Encontrado:
636.3162.
EM (IE) m/z (%): 636 (48, M++1), 580 (13), 579 (54), 578 (100), 562 (11),
559 (11), 558 (34), 380 (10), 306 (12).
(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(o-tolil)pirrolidina-1,2
-dicarboxilato de dietilo (46d)
El carbamato 46d (17 mg, 0.03 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol protegido 45d (24 mg, 0.04
mmol) y (42 µL, 0.04 mmol) de una disolución 1M de
MeLi en hexano.
N
46d
CO2Et
CO2Et
TBDPSO
Experimental 441111
Rendimiento: 72%.
[αααα]D20= +4.6 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.3,
*rotámero minoritario): 0.92-0-99* (s+m, 12H, (CH3)3+CO2CH2CH3); 1.04 (d, 3H,
J=6.0 Hz, CHCH3); 1.07-1.27 (m, 3H, CO2CH2CH3); 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz,
CO2CH2CH3); 2.19-2.48 (m, 5H, Carom-CH3+CHCH2OTBDPS+CHCH3); 3.04-3.29
(m, 2H, CH2OTBDPS); 3.82-4.11 (m, 3H, CO2CH2CH3+CHCO2Et); 4.19-4.35 (m,
2H, CO2CH2CH3); 5.43 (m, 1H, CH-Ar); 7.21-7.04 (m, 3H, Carom-H); 7.27-7.44
(m, 8H, Carom-H); 7.52 (dd, 2H, J=7.9, 1.5 Hz, Carom-H); 7.73-7.83 (m, 1H, Carom-
H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): (proporción de rotámeros 1:1.3,
*rotámero minoritario): 14.3 (CO2CH2CH3); 16.3 (CO2CH2CH3); 18.9 (C(CH3)3);
19.9 (Carom-C); 26.7 (C(CH3)3); 39.1, 40.2* (CHCH3); 52.3*, 53.2
CHCH2OTBDPS); 59.6, 60.2* (CH-Ar); 61.0 (CO2CH2CH3); 61.4 (CO2CH2CH3);
62.6 (CH2OTBDPS); 67.1 (CHCO2Et); 125.9 (Carom-H); 126.0 (Carom-H); 126.8
(Carom-H); 127.6, 127.7* (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 129.7 (Carom-H); 133.1 (Carom-
Si); 133.2 (Carom-Si); 135.4*, 135.5 (Carom-H); 137.9*, 138.4 (Carom-C); 154.8*,
155.1 (NCO2Et); 172.3, 172.6* (CO2Et).
EMAR: Calculado para C35H48NO5Si [M+1]+: 590.3302. Encontrado:
590.3315.
EM (IE) m/z (%): 589 (21, M+), 588 (48), 532 (12), 531 (42), 530 (100),
514 (18), 510 (32), 496 (11), 332 (15), 258 (10).
441122 Capítulo 5
(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(3,4-metilenodioxifeni
l)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de dietilo (46e)
El carbamato 46e (25 mg, 0.04 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol protegido 45e (25 mg, 0.04
mmol) y (42 µL, 0.04 mmol) de una disolución 1M
de MeLi en hexano.
Rendimiento: 99%.
[αααα]D20= -15.9 (c=0.9, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.2,
*rotámero minoritario): 0.94 (d, 3H, J=6.3 Hz, CHCH3); 1.00-1.09* (m, 12H,
CO2CH2CH3+(CH3)3); 1.19 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.28-1.38 (m, 3H,
CO2CH2CH3); 2.04 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.26 (m, 1H, CHCH3); 3.14 (m,
1H, CHaHbOTBDPS); 3.36 (dd, 1H, J=10.5, 4.0 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.84 (tap,
1H, J=9.5 Hz, CHCO2Et); 3.95-4.15 (m, 2H, COCH2CH3); 4.19-4.34 (m, 2H,
COCH2CH3); 5.07*, 5.19 (d, 1H, J=8.1 Hz, CH-Ar); 5.94 (d, 2H, J=6.2 Hz,
OCH2O); 6.75 (d, 1H, J=8.1 Hz, Carom-H); 7.15 (m, 1H, Carom-H); 7.28-7.45 (m,
8H, Carom-H); 7.49 (m, 1H, Carom-H); 7.57-7.68 (m, 2H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): (proporción de rotámeros 1:1.2,
*rotámero minoritario): 14.3 (CO2CH2CH3); 14.5 (CO2CH2CH3); 15.3 (CHCH3);
19.0 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 37.4*, 38.4 (CHCH3); 52.9, 53.7*
(CHCH2OTBDPS); 61.1 (CO2CH2CH3); 61.5 (CO2CH2CH3); 61.6 (CH2OTBDPS);
64.0*, 64.4 (CH-Ar); 67.1, 67.2* (CHCO2Et); 100.8 (OCH2O); 107.6*, 107.8
N
46e
CO2Et
CO2Et
TBDPSO
O
O
Experimental 441133
(Carom-H); 108.6 (Carom-H); 121.3,* 121.4 (Carom-H); 127.6*, 127.7 (Carom-H);
129.7*, 129.8 (Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 133.7 (Carom-C); 135.5
(Carom-H); 146.5*, 146.6 (Carom-O); 147.3*, 147.5 (Carom-O); 154.4, 155.1*
(NCO2Et); 172.2*, 172.4 (CO2Et).
EMAR: Calculado para C35H46NO7Si [M+1]+: 620.3044. Encontrado:
620.3015.
EM (IE) m/z (%): 619 (14, M+), 618 (33), 572 (13), 562 (12), 561 (40), 560
(100), 544 (12), 541 (14), 540 (36), 497 (12), 482 (12).
(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-(3,5-dimetoxifenil)-3-metil
pirrolidina-1,2-dicarboxilato de dietilo (46f)
El carbamato 46f (26 mg, 0.04 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol protegido 45f (30 mg, 0.05
mmol) y (48 µL, 0.05 mmol) de una disolución
1M de MeLi en hexano.
Rendimiento: 88%.
[αααα]D20= -13.0 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.2,
*rotámero minoritario): 0.92 (m, 3H, CHCH3); 1.01-1.12* (m, 12H,
CO2CH2CH3+(CH3)3); 1.20 (t, 3H, J=7.0 Hz, CO2CH2CH3); 1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz,
CO2CH2CH3); 2.07 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.25 (m, 1H, CHCH3); 3.21 (m,
N
46fCO2Et
CO2Et
MeO
MeO
TBDPSO
441144 Capítulo 5
1H, CHaHbOTBDPS); 3.36 (dd, 1H, J=10.7, 4.0 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.73 (s, 3H,
CH3O); 3.76 (s, 3H, CH3O); 3.85 (tap, 1H, J=10.5 Hz, CHCOCH2CH3); 3.94-4.16
(m, 2H, COCH2CH3); 4.19-4.33 (m, 2H, COCH2CH3); 5.07*, 5.20 (d, 1H, J=7.9
Hz, CH-Ar); 6.38 (m, 1H, Carom-H); 6.95 (s, 2H, Carom-H); 7.29-7.46 (m, 6H, Carom-
H); 7.49-7.56 (m, 2H, Carom-H); 7.60 (d, 2H, J=6.6 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): (proporción de rotámeros 1:1.2,
*rotámero minoritario): 14.3 (CHCH3); 14.5, 14.5* (CO2CH2CH3); 15.3, 15.3*
(CO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 37.5, 38.5* (CHCH3); 53.0*, 53.4
CHCH2OTBDPS); 55.3 (CH3O); 55.4 (CH3O); 61.0 (CO2CH2CH3); 61.5
(CO2CH2CH3); 61.7 (CH2OTBDPS); 64.2*, 64.7 (CH-Ar); 67.0, 67.1*
(CHCO2Et); 99.5*, 99.9 (Carom-H); 105.8 (Carom-H); 127.6, 127.7* (Carom-H);
129.6, 129.8* (Carom-H); 133.3 (Carom-C); 133.4 (Carom-Si); 133.5 (Carom-Si);
135.4*, 135.6 (Carom-H); 141.9*, 142.2 (Carom-C); 154.5*, 155.1 (NCO2Et); 160.5*,
160.6 (Carom-O); 172.2*, 172.4 (CO2Et).
EMAR: Calculado para C36H50NO7Si [M+1]+: 636.3357. Encontrado:
636.3349.
EM (IE) m/z (%): 635 (23, M+), 634 (48), 588 (17), 578 (14), 577 (41), 576
(100), 557 (17), 556 (40).
Experimental 441155
(2R,3R,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(1-propenil)
pirrolidina-1,2-dicarboxilato de dietilo (46g)
El carbamato 46g (19 mg, 0.04 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol protegido 45g (22 µg, 0.04
mmol) y MeLi (43 µL, 0.04 mmol).
Rendimiento: 85%.
[αααα]D20= +26.5 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.2,
*rotámero minoritario): 1.05 (sa, 12H, (CH3)3+CHCH3); 1.16-1.38 (m, 6H,
CO2CH2CH3); 1.71 (d, 3H, J=6.4 Hz, CH3CH=CH); 2.05 (m, 1H,
CHCH2OTBDPS); 2.11 (m, 1H, CHCH3); 3.61 (m, 1H, CH2OTBDPS); 3.79 (m,
1H, CHCO2Et); 3.99-4.31 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.51*, 4.65 (m, 1H,
CHCH=CH); 5.49 (dd, 1H, J=15.0, 7.8 Hz, CH3CH=CH); 5.90 (m, 1H,
CH3CH=CH); 7.33-7.48 (m, 6H, Carom-H); 7.65 (d, 4H, J=6.7 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.2,
*rotámero minoritario): 14.2 (CO2CH2CH3); 14.5 (CO2CH2CH3); 16.1 (CHCH3);
17.9 (CH3CH=CH); 19.2 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 38.2*, 39.1 (CHCH3); 51.5,
52.1* (CHCH2OTBDPS); 60.9 (CO2CH2CH3); 61.2 (CO2CH2CH3); 62.0
(CH2OTBDPS); 62.3*, 62.5 (CHCH=CH); 66.8 (CHCO2Et); 126.8 (Carom-H);
127.0 (CH3CH=CH); 127.7 (Carom-H); 129.7 (CH3CH=CH); 133.4 (Carom-Si);
133.5 (Carom-Si); 135.5, 135.6* (Carom-H); 154.1 (NCO2Et); 172.7 (CO2Et).
N CO2Et
46g
TBDPSO
CO2Et
441166 Capítulo 5
EMAR: Calculado para C31H44NO5Si [M+1]+: 528.2989. Encontrado:
538.3012.
EM (IE) m/z (%): 538 (60, M++1), 496 (12), 482 (8), 481 (38), 480 (100),
464 (21), 460 (34), 402 (13), 208 (6).
(2R,3R,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-etil-5-fenilpirrolidina-1,2
-dicarboxilato de dimetilo (46h)
El carbamato 46h (8 mg, 0.01 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol protegido 45h (11 mg, 0.02
mmol) y (20 µL, 0.02 mmol) de una disolución
1M de MeLi en hexano.
Rendimiento: 68%.
[αααα]D20= −5.9 (c=0.5, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.7,
*rotámero minoritario): 0.75 (t, 3H, J=7.5 Hz, CH2CH3); 1.03 (s, 9H, C(CH3)3Si);
1.29 (m, 1H, CHaHbCH3); 1.43 (m, 1H, CHaHbCH3); 2.15 (m, 1H,
CHCH2OTBDPS); 2.49 (m, 1H, CHCH2CH3); 3.04 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.32
(dd, 1H, J=10.6, 4.3 Hz, CHaHbOTBDPS); 3.56, 3.64* (s, 3H, CO2CH3); 3.81 (s,
3H, CO2CH3); 4.02-4.17 (m, 1H, CHCO2CH3); 5.17, 5.28* (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-
Ph); 7.27-7.47 (m, 11H, Carom-H); 7.60 (d, 2H, J=6.9 Hz, Carom-H); 7.73 (m, 2H,
Carom-H).
N
46h
Ph
CO2Me
CO2Me
TBDPSO
Experimental 441177
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.7,
*rotámero minoritario): 9.5 (CHCH2CH3); 19.0 (C(CH3)3Si); 21.7 (CHCH2CH3);
26.8 (C(CH3)3Si); 43.1 (CHCH2CH3); 50.2 (CHCH2OTBDPS); 52.2 (CO2CH3);
52.8 (CO2CH3); 61.8 (CH2OTBDPS); 64.1 (CH-Ph); 64.5 (CHCO2Me); 127.1
(Carom-H); 127.6, 127.7* (Carom-H); 127.9 (Carom-H); 128.1 (Carom-H); 129.6, 129.8*
(Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 135.3 (Carom-C); 135.4*, 135.5 (Carom-
H); 139.3 (NCO2Me); 173.5 (CO2Me).
EMAR: Calculado para C33H42NO5Si [M+1]+: 560.2832. Encontrado:
560.2856.
EM (IE) m/z (%): 560 (34, M++1), 504 (11), 503 (40), 502 (100), 500 (17),
483 (15), 482 (40), 304 (26), 244 (14).
(2R,,3S,4R,5S)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3,5-difenilpirrolidina-1,2
-dicarboxilato de dimetilo (46i)
El carbamato 46i (24 mg, 0.04 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol protegido 45i (32 µg, 0.05
mmol) y (53 µL, 0.05 mmol) de una disolución 1M
de MeLi en hexano.
Rendimiento: 77%.
[αααα]D20= −16.0 (c=1.0, CH2Cl2).
N
Ph
46i
Ph
CO2Me
CO2Me
TBDPSO
441188 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.7,
*rotámero minoritario): 1.00 (s, 9H, C(CH3)3); 2.95-3.20 (m, 4H, CH-
Ph+CHCH2OTBDPS); 3.62 (s, 3H, CO2CH3); 3.62*, 3.66 (s, 6H, CO2CH3); 4.26-
4.40 (m, 1H, CHCO2Me); 5.41, 5.53* (d, 1H, J=6.7 Hz, CH-Ph); 6.96 (s, 2H,
Carom-H); 7.14-7.29 (m, 8H, Carom-H); 7.30-7.49 (m, 8H, Carom-H); 7.89 (d, 2H,
J=7.4 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC) (proporción de rotámeros 1:1.7,
*rotámero minoritario): 19.0 (C(CH3)3); 26.7 (C(CH3)3); 48.2 (CH-Ph); 49.4
(CHCH2OTBDPS); 52.1 (CO2CH3); 53.0 (CO2CH3); 61.0 (CH2OTBDPS); 63.9
(CH-Ph); 67.4 (CHCO2Me); 127.4, 127.5* (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 128.0*,
128.1 (Carom-H); 128.8 (Carom-H); 129.5, 129.6* (Carom-H); 133.0 (Carom-Si); 133.1
(Carom-Si); 135.3, 135.4* (Carom-H); 136.4 (Carom-C); 139.0 (Carom-C); 155.7
(NCO2Me); 172.7 (CO2Me).
EMAR: Calculado para C37H42NO5Si [M+1]+: 608.2832. Encontrado:
608.2861.
EM (IE) m/z (%): 608 (41), 552 (13), 551 (43), 550 (100), 548 (10), 531
(16), 530 (38), 352 (15), 292 (15).
Experimental 441199
(2R,3R,4R,5R,1´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-metil-1-pentanoil-5
-(1-propenil)-1,2-dicarboxilato de dietilo (47).
Sobre una disolución del alcohol protegido 45g
(1.00 mmol) en THF anhidro (5 mL) a -78oC se
adicionó una disolución de n-BuLi 1M en hexano
(1.00 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78oC
durante 1 hora, tras lo cual se dejó alcanzar
temperatura ambiente y se añadió H2O.
Posteriormente, se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las
fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4
anhidro. Se evaporó el disolvente y el crudo de
reacción se sometió a purificación por cromatografía flash en columna
(hexanos:AcOEt 8:2), proporcionando el correspondiente carbamato 47.
Rendimiento: 57%.
[αααα]D20= +34.8 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (t, 3H, J=7.3 Hz, CO(CH2)3CH3);
1.01 (d, 3H, J=6.5 Hz, CHCH3); 1.06 (s, 9H, C(CH3)3); 1.26 (t, 1H, J=7.1 Hz,
CO2CH2CH3); 1.29-1.38 (m, 2H, CH2CH2CH3); 1.55-1.67 (m, 2H,
CH2CH2CH2CH3); 1.72 (d, 3H, J=6.4 Hz, CH3CH=CH); 1.89 (m, 1H, CHCH3);
2.13 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.20-2.35 (m, 2H, COCH2(CH2)2CH3); 3.54-3.67
(m, 2H, CH2OTBDPS); 3.87 (d, 1H, J=9.8 Hz, CHCO2Et); 4.14-4.25 (m, 2H,
CO2CH2CH3); 4.47 (tap, 1H, J=7.4 Hz, CHCH=CH); 5.55 (dd, 1H, J=16.0, 6.7 Hz,
N
47
O
CO2Et
TBDPSO
442200 Capítulo 5
CHCH=CH); 5.92 (m, 1H, CHCH=CH); 7.35-7.46 (m, 6H, Carom-H); 7.61-7.67 (m,
4H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9 (CO2CH2CH3); 14.2
(CH2CH2CH3); 16.0 (CHCH3); 17.8 (CH3CH=CH); 19.1 (CO(CH2)2CH2CH3);
22.4 (COCH2CH2CH2CH3); 26.8 (C(CH3)3); 33.3 (COCH2(CH2)2CH3); 37.2
(CHCH3); 52.8 (CHCH2OTBDPS); 60.8 (CH2OTBDPS); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.9
(CHCH=CH); 66.6 (CHCO2Et); 127.2 (Carom-H); 127.7 (CH3CH=CH); 129.4
(Carom-H); 129.8 (CH3CH=CH); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 135.5 (Carom-H);
172.2 (NCOBu); 172.4 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 1728 (CO).
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77
(7), 51 (1).
4.3. Síntesis de derivados de 5-formil pirrolidinas polisustituidas mediante
manipulación de 5-alquenilpirrolidinas
4.3.1. Protección de los alcoholes 39. Síntesis de los aductos 45j-n
Procedimiento general:
Sobre una disolución del alcohol correspondiente 39 (1.00 mmol) en THF
anhidro (10 mL) bajo atmósfera inerte se adicionaron progresivamente imidazol
(2.50 mmol), TBDPSCl (2.20 mmol) y DMAP (0.10 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, tras lo cual se eliminó el
disolvente bajo presión reducida. El crudo de reacción se sometió directamente a
Experimental 442211
purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 19:1)
obteniéndose el aducto protegido 45 como un aceite incoloro.
(3R,4R,5R,5´E)-5-(1-Buten-1-il)-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-etil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45j)
El alcohol protegido 45j (116 mg, 0.20 mmol)
se preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol 39a (120 mg, 0.37 mmol),
imidazol (64 mg, 0.92 mmol), TBDPSCl (0.21 mL,
0.81 mmol) y DMAP (10 mg).
Rendimiento: 56%.
[αααα]D20= -2.7 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.83-0.97 (m, 6H, CO2CHCH3); 1.04 (s,
9H, (CH3)3); 1.21-1.32 (m, 7H, CHCHaHbCH3+CH=CHCH2CH3); 1.50 (m, 1H,
CHCHaHbCH3); 1.93-2.07 (m, 2H, CH3CH2CH=CH); 2.19 (m, 1H,
CHCH2OTBDPS); 2.63-2.80 (m, 2H, CHCH2CH3+NH); 3.55-3.72 (m, 2H,
CH2OTBDPS); 4.06-4.34 (m, 5H, 2xCO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.45 (m, 1H,
CH2CH=CH); 5.64 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.32-7.46 (m, 6H, Carom-H); 7.63-7.72
(m, 4H, Carom-H)
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.0, 13.6, 14.0, 14.1 (CH3CH2CH=CH,
CHCH2CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.2 (C(CH3)3); 23.5 (CHCH2CH3); 25.4
(CH3CH2CH=CH); 26.6 ((CH3)3); 47.1 (CHCH2CH3); 49.8 (CHCH2OTBDPS);
61.5 (CH2OTBDPS); 61.6 (CHCH=CH); 63.4 (CO2CH2CH3); 75.1 (C(CO2Et)2);
NH
CO2Et
CO2Et
45j
TBDPSO
442222 Capítulo 5
127.6 (Carom-H); 127.7 (CH2CH=CH); 128.3 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 129.6
(Carom-H); 133.8 (Carom-Si); 133.9 (Carom-Si); 134.2 (Carom-H); 134.8 (CH2CH=CH);
135.3 (Carom-C); 135.6 (Carom-H); 171.2 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3320 (NH); 1733 (CO).
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (9), 152 (4), 137 (4), 121 (4), 77 (12)
Análisis elemental: Calculado para C33H47NO5Si: C, 70.05; H, 8.37; N,
2.48. Encontrado: C, 10.39; H, 8.68; N, 2.70.
(3R,4R,5R,5´E)-3-Butil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-5-(1-hexen-1-il)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45k)
El alcohol protegido 45k (253 mg, 0.40
mmol) se preparó de acuerdo con el
procedimiento general utilizando el alcohol 39c
(226 mg, 0.59 mmol), imidazol (102 mg, 1.48
mmol), TBDPSCl (0.34 mL, 1.30 mmol) y
DMAP (10 mg).
Rendimiento: 69%.
[αααα]D20= -1.8 (c=2.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.77-0.90 (m, 6H,
CH(CH2)3CH3+CH=CH(CH2)3CH3); 1.05 (s, 9H, (CH3)3); 1.17-1.33 (m, 14H,
CH3(CH2)2CH2CH=CH+CH(CH2)3CH3+2xCO2CH2CH3); 1.90-2.04 (m, 2H,
NH
CO2Et
CO2Et
45k
TBDPSO
Experimental 442233
CH3(CH2)2CH2CH); 2.17 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.72 (m, 1H, CH(CH2)3CH3);
3.63 (m, 2H, CH2OTBDPS); 4.06-4.33 (m, 5H, 2xCO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.44
(m, 1H, CH2CH=CH); 5.59 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.32-7.46 (m, 6H, Carom-H);
7.62-7.76 (m, 4H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.1
(CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.2 (C(CH3)3); 22.2, 23.0,
30.6, 30.7, 31.4, 32.1 (CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3); 26.8 (C(CH3)3); 45.6
(CH(CH2)3CH3); 50.3 (CHCH2OTBDPS); 61.4 (CH2OTBDPS); 61.5
(CO2CH2CH3); 61.7 (CHCH=CH); 63.4 (CO2CH2CH3); 75.2 (C(CO2Et)2); 127.6
(Carom-H); 127.7 (Carom-H); 129.3 (CH2CH=CH); 129.5 (Carom-H); 132.7
(CH2CH=CH); 133.7 (Carom-Si); 133.8 (Carom-C); 134.8 (Carom-H); 135.6 (Carom-H);
135.7 (Carom-H); 171.2 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3335 (NH); 1732 (CO).
EM (IE) m/z (%): 256 (1), 199 (100), 181 (16), 152 (7), 137 (7), 121 (8), 77
(22).
Análisis elemental: Calculado para C37H55NO5Si: C, 71.46; H, 8.91; N,
2.25. Encontrado: C, 71.30; H, 8.72; N, 2.41.
442244 Capítulo 5
(3R,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-(1-heptenil)-3-pentil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45l)
El alcohol protegido 45l (100 mg, 0.15 mmol)
se preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol 39d (149 mg, 0.36 mmol),
imidazol (64 mg, 0.91 mmol), TBDPSCl (0.21 mL,
0.80 mmol) y DMAP (10 mg).
Rendimiento: 42%.
[αααα]D20= 0 (c=10.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78-0.91 (m, 6H,
CH(CH2)4CH3+CH=CH3(CH2)4CH); 1.05 (s, 9H, (CH3)3); 1.12-1.35 (m, 18H,
CH=CHCH2(CH2)3CH3+CH(CH2)4CH3+2xCO2CH2CH3); 1.90-2.00 (m, 2H,
CH2CH=CH); 2.17 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.65-2.77 (m, 2H,
CH(CH2)4CH3+NH); 3.63 (m, 2H, CH2OTBDPS); 4.05-4.32 (m, 5H,
CO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.44 (m, 1H, CH=CH); 5.59 (m, 1H, CH=CH); 7.32-
7.46 (m, 6H, Carom-H); 7.61-7.75 (m, 4H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2
(CH3(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.2 (C(CH3)3); 22.5, 22.6
(CH(CH2)3CH2CH3, CHCH2(CH2)3CH3); 26.8 (C(CH3)3); 28.2, 29.0, 30.8, 31.4,
32.2, 32.3 (CHCH2(CH2)3CH3, CH3(CH2)4CH=CH); 29.0 (CHCH2(CH2)3CH3);
30.8 (CHCH2CH2(CH2)2CH3); 45.6 (CH(CH2)3CH2CH3); 50.3 (CHCH2OTBDPS);
61.3 (CH2CH=CH); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.7 (CHCH=CH);
63.4 (CH2OTBDPS); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 129.2
NH
CO2Et
CO2Et
nC5H11
45l
TBDPSO
nC5H11
Experimental 442255
(CH2CH=CH); 129.5 (Carom-H); 132.7 (CH2CH=CH); 133.7 (Carom-Si); 133.7
(Carom-C); 134.8 (Carom-H); 135.6 (Carom-H); 135.7 (Carom-H); 171.2 (CO2Et); 172.2
(CO2Et).
IR (Film, cm-1): 2928 (NH); 1732 (CO).
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (7), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77
(8).
Análisis elemental: Calculado para C39H59NO5Si: C, 72.07; H, 9.15; N,
2.15. Encontrado: C, 71.89; H, 9.36; N, 2.47.
(3R,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-3-hexil-5-(1-octen-1-il)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45m)
El alcohol protegido 45m (241 mg, 0.36
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol 39e (300 mg, 0.68
mmol), imidazol (119 mg, 1.71 mmol), TBDPSCl
(0.40 mL, 1.50 mmol) y DMAP (10 mg).
Rendimiento: 52%.
[αααα]D20= +0.3 (c=10.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.81-0.93 (m, 6H,
CH(CH2)5CH3+CH=CH3(CH2)5CH); 1.05 (s, 9H, (CH3)3); 1.13-1.37 (m, 24H,
CH=CHCH2(CH2)4CH3+CH(CH2)5CH3+2xCO2CH2CH3); 1.90-2.02 (m, 2H,
NH
CO2Et
CO2Et
nC6H13
45m
TBDPSO
nC6H13
442266 Capítulo 5
CH2CH=CH); 2.18 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.66-2.78 (m, 2H,
CH(CH2)5CH3+NH); 3.54-3.72 (m, 2H, CH2OTBDPS); 4.06-4.33 (m, 5H,
CO2CH2CH3+CHCH=CH); 5.45 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.59 (m, 1H,
CH2CH=CH); 7.32-7.46 (m, 6H, Carom-H); 7.62-7.75 (m, 4H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2
(CH3(CH2)5CH=CH, CH(CH2)5CH3, CO2CH2CH3); 19.2 (C(CH3)3); 22.6
(CH3CH2(CH2)4CH=CH); 22.7 (CH(CH2)4CH2CH3); 26.8 (C(CH3)3); 28.5 , 28.9,
29.3, 29.7, 30.9, 32.2, 31.7, 32.4 (CH3CH2(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH2CH3);
45.7 (CH(CH2)5CH3); 50.3 (CHCH2OTBDPS); 61.4 (CO2CH2CH3); 61.4
(CO2CH2CH3); 61.7 (CHCH=CH); 63.4 (CH2OTBDPS); 75.1 (C(CO2Et)2); 127.6
(Carom-H); 127.6 (Carom-H); 129.2 (CH2CH=CH); 129.5 (Carom-H); 132.7
(CH2CH=CH); 133.7 (Carom-Si); 133.8 (Carom-C); 134.8 (Carom-H); 135.6 (Carom-H);
135.7 (Carom-H); 171.2 (CO2Et); 172.2 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 3375 (NH); 1734 (CO).
EM (IE) m/z (%): 475 (2, M+-202), 446 (2), 356 (2), 323 (100), 281 (5), 199
(86), 183 (40)
Análisis elemental: Calculado para C41H63NO5Si: C, 72.63; H, 9.37; N,
2.07. Encontrado: C, 72.21; H, 9.68; N, 2.25.
Experimental 442277
(3S,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-5-estiril-3-fenil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (45n)
El alcohol protegido 45n (532 mg, 0.80 mmol)
se preparó de acuerdo con el procedimiento general
utilizando el alcohol 39i (397 mg, 0.87 mmol),
imidazol (152 mg, 2.18 mmol), TBDPSCl (0.51 mL,
1.92 mmol) y DMAP (10 mg).
Rendimiento: 92%.
[αααα]D20= +16.4 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.73 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.00 (s, 9H, (CH3)3); 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.07 (m, 1H,
CHCH2OTBDPS); 3.24 (sa, 1H, NH); 3.42 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.51-3.66
(m, 2H, CO2CH2CH3); 3.83 (m, 1H, J=10.5, 7.0 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.13 (d, 1H,
J=12.2 Hz, CH-Ph); 4.17-4.39 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.57 (tap, 1H, CHCH=CH);
6.37 (dd, 1H, J=15.7, 7.3 Hz, Ph-CH=CH); 6.65 (d, 1H, J=15.7 Hz, Ph-CH=CH);
7.12-7.42 (m, 15H, Carom-H); 7.46 (d, 2H, J=6.7 Hz, Carom-H); 7.56 (dd, 2H, J=8.0,
1.3 Hz, Carom-H); 7.73 (dd, 1H, J=7.3, 2.0 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CO2CHCH3); 14.0 (CO2CHCH3);
19.1 (C(CH3)3); 26.6 (C(CH3)3); 49.8 (CH-Ph); 50.1 (CHCH2OTBDPS); 61.5
(CO2CHCH3); 61.7 (CO2CHCH3); 61.8 (CHCH=CH); 62.2 (CH2OTBDPS); 77.0
(C(CO2Et)2); 126.6 (Carom-H); 127.1 (Carom-H); 127.3 (Carom-H); 127.6 (Carom-H);
127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 128.1 (Carom-H); 128.5 (Carom-H); 128.7 (Carom-
H); 129.3 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 131.6 (Ph-
NH
CO2Et
CO2Et
Ph
45n
TBDPSO
Ph
442288 Capítulo 5
CH=CH); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-C); 134.8 (Ph-CH=CH); 135.5 (Carom-H);
135.5 (Carom-H); 137.1 (Carom-H); 137.4 (Carom-C); 171.2 (CO2Et); 171.4 (CO2Et).
IR (Film, cm-1): 2930 (NH); 1726 (CO).
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (8), 155 (3), 147 (1), 137 (3), 77 (9).
Análisis elemental: Calculado para C41H47NO5Si: C, 74.40; H, 7.16; N,
2.12. Encontrado: C, 74.78; H, 7.32; N, 2.40.
4.3.2. N-benzoilación de los aductos 45. Síntesis de los aductos 49a-f
Procedimiento general:
Sobre una disolución del alcohol protegido 45 (1.00 mmol) en acetonitrilo
(10 mL) se adicionó K2CO3 (1.60 mmol) para calentar a reflujo durante 2 horas.
Pasado este tiempo se adicionó PhCOCl (3.50 mmol) y se mantuvo durante 2 horas
más a reflujo. Finalmente se añadió H2O (5 mL) y 0.5 mL de HCl 1M para
transformar el benzoílo restante en ácido benzoico, se mantuvo con agitación unos
minutos y posteriormente se neutralizó con KOH 4M (5 mL). La mezcla fué más
tarde extraída con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar y eliminar el disolvente a presión
reducida. El aducto obtenido 49 fue posteriormente aislado tras purificación por
cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 8:2).
Experimental 442299
(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-metil-5-(1-propenil)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (49a)
La pirrolidina benzoilada 49a (272 mg, 0.42
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol protegido 45g (262 mg,
0.49 mmol), K2CO3 (109 mg, 0.78 mmol) y PhCOCl
(0.20 mL, 1.69 mmol).
Rendimiento: 87%.
[αααα]D20= +27.0 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.98 (s, 9H, C(CH3)3); 1.03-1.14 (m,
3H, CHCH3); 1.33 (t, 6H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 1.58 (d, 3H, J=5.9 Hz,
CH3CH=CH); 2.34-2.61 (m, 2H, CHCH3+CHCH2OTBDPS); 3.40-3.68 (m, 2H,
CH2OTBDPS); 4.19-4.41 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.46 (tap, 1H, CHCH=CH); 5.19-
5.44 (m, 2H, CH=CH); 7.28-7.49 (m, 11H, Carom-H); 7.53-7.66 (m, 4H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CHCH3); 14.1 (CO2CH2CH3);
14.3 (CO2CH2CH3); 17.8 (CH3CH=CH); 19.1 (C(CH3)3); 26.8 (C(CH3)3); 41.9
(CHCH3); 49.7 (CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.8
(CH2OTBDPS); 64.8 (CHCH=CH); 74.8 (C(CO2Et)2); 126.7 (Carom-H); 127.2
(CH3CH=CH); 127.7 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 129.2 (Carom-H); 129.3 (Carom-H);
129.5 (CH3CH=CH); 129.8 (Carom-H); 129.9 (Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3
(Carom-Si); 135.5 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 136.6 (Carom-C); 166.9 (CO2Et); 168.6
(CO2Et); 170.2 (COPh).
N CO2Et
CO2Et
49a
TBDPSO
O Ph
443300 Capítulo 5
IR (Film, cm-1): 1751 (CO).
EM (IE) m/z (%): 372 (24), 282 (1), 256 (1), 105 (100), 77 (13), 51 (1).
Análisis elemental: Calculado para C38H47NO6Si: C, 71.11; H, 7.38; N,
2.18. Encontrado: C, 71.50; H, 7.56; N, 2.36.
(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-5-(1-buten-1-il)-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-etil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (49b)
La pirrolidina benzoilada 49b (120 mg, 0.18
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol protegido 45j (117 mg,
0.21 mmol), K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol) y PhCOCl (84
µL, 0.72 mmol).
Rendimiento: 87%.
[αααα]D20= +34.0 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.83-0.92 (m, 6H,
CHCH2CH3+CH3CH2CH=CH); 0.98 (s, 9H, C(CH3)3); 1.29-1.40 (m, 7H,
CHCHaHbCH3+2xCO2CH2CH3); 1.57 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 1.85-1.99 (m, 2H,
CH2CH=CH); 2.32 (m, 1H, CHCH2OTBDPS); 2.53 (m, 1H, CHCH2CH3); 3.49
(dd, 1H, J=10.4, 8.9 Hz, CH2OTBDPS); 3.66 (dd, 1H, J=10.4, 4.5 Hz,
CH2OTBDPS); 4.22-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.50 (tap, 1H, J=7.5 Hz,
CHCH=CH); 5.20 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.40 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.30-7.50
(m, 11H, Carom-H); 7.54-7.61 (m, 4H, Carom-H).
N CO2Et
CO2Et
49b
TBDPSO
O Ph
Experimental 443311
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.8 (CHCH2CH3); 13.5
(CH3CH2CH=CH); 14.0 (CO2CH2CH3); 14.2 (CO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 22.1
(CHCH2CH3); 25.4 (CH3CH2CH=CH); 26.8 (C(CH3)3); 49.0 (CHCH2CH3); 49.5
(CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.1 (CH2OTBDPS);
64.6 (CHCH=CH); 74.7 (C(CO2Et)2); 124.8 (CH2CH=CH); 126.6 (Carom-H); 127.7
(Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 129.4 (CH2CH=CH); 129.8 (Carom-H);
130.1 (Carom-H); 133.2 (Carom-Si); 133.3 (Carom-Si); 135.4 (Carom-H); 135.5 (Carom-
H); 136.4 (Carom-H); 136.7 (Carom-C); 166.9 (CO2Et); 169.0 (CO2Et); 170.2
(COPh).
IR (Film, cm-1): 1748 (CO).
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (6), 152 (3), 137 (3), 129 (1), 121 (2), 77
(8).
Análisis elemental: Calculado para C40H51NO6Si: C, 71.71; H, 7.67; N,
2.09. Encontrado: C, 71.52; H, 7.23; N, 2.41.
443322 Capítulo 5
(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-3-butil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-5-(1-hexen-1-il)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (49c)
La pirrolidina benzoilada 49c (287 mg, 0.40
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol protegido 45k (252 mg,
0.41 mmol), K2CO3 (91 mg, 0.65 mmol) y PhCOCl
(0.17 mL, 1.42 mmol).
Rendimiento: 97%.
[αααα]D20= +23.8 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.79 (t,
3H, J=7.0 Hz, CH(CH2)3CH3); 0.86 (t, 3H, J=6.7 Hz, CH3(CH2)3CH=CH); 0.99 (s,
9H, C(CH3)3); 1.07-1.29 (m, 8H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2(CH2)2CH3); 1.29-1.38
(m, 7H, CHCH2(CH2)2CH3+CH3CHaHbCH2CH2CH=CH); 1.54 (m, 1H, CH3CHaHb
(CH2)2CH=CH); 1.85-1.98 (m, 2H, CH2CH=CH); 2.35 (m, 1H, CHCH2OTBDPS);
2.51 (m, 1H, CH(CH2)3CH3); 3.50 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.65 (dd, 1H, J=10.5,
4.5 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.23-4.36 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.52 (tap, 1H, J=7.3 Hz,
CHCH=CH); 5.14-5.29 (m, 1H, CH2CH=CH); 5.40 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.30-
7.48 (m, 11H, Carom-H); 7.58 (d, 4H, J=7.5 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8, 13.9, 14.0, 14.2
(CH3(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 22.2
(CH(CH2)2CH2CH3); 22.9 (CH3CH2(CH2)2CH=CH); 26.8 (C(CH3)3); 28.9, 30.4,
31.2, 32.0 (CH(CH2)2CH2CH3, CH3CH2(CH2)2CH=CH); 47.4 (CH(CH2)3CH3);
49.8 (CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.2
N CO2Et
CO2Et
49c
TBDPSO
O Ph
Experimental 443333
(CH2OTBDPS); 64.6 (CHCH=CH); 74.8 (C(CO2Et)2); 125.7 (Carom-H); 126.6
(CH2CH=CH); 127.7 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 129.8
(CH2CH=CH); 133.3 (Carom-Si); 135.0 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 136.6 (Carom-C);
166.9 (CO2Et); 168.9 (CO2Et); 170.1 (COPh).
IR (Film, cm-1): 1751 (CO).
EM (IE) m/z (%): 412 (8), 199 (100), 181 (5), 156 (2), 139 (36), 111 (4), 77
(6), 57 (1).
Análisis elemental: Calculado para C44H59NO6Si: C, 72.79; H, 8.19; N,
1.93. Encontrado: C, 72.17; H, 6.20; N, 1.16.
(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil])5-heptenil-3-pentil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (49d)
La pirrolidina benzoilada 49d (111 mg,
0.15 mmol) se preparó de acuerdo con el
procedimiento general utilizando el alcohol
protegido 45l (103 mg, 0.15 mmol), K2CO3 (34
mg, 0.24 mmol) y PhCOCl (63 µl, 0.54 mmol).
Rendimiento: 96%.
[αααα]D20= +26.7 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.76-0.91 (m, 6H,
CH(CH2)4CH3+CH3(CH2)4CH=CH); 0.98 (s, 9H, C(CH3)3); 1.05-1.37 (m, 19H,
N CO2Et
CO2Et
nC5H11
49d
TBDPSO
nC5H11
O Ph
443344 Capítulo 5
CHCHaHb(CH2)3CH3+CHCH2(CH2)3CH3+2xCO2CH2CH3); 1.51 (m, 1H,
CHCHaHb(CH2)3CH3); 1.81-1.97 (m, 2H, CH2CH=CH); 2.34 (m, 1H,
CHCH2OTBDPS); 2.50 (m, 1H, CH(CH2)4CH3); 3.48 (dd, 1H, J=10.4, 9.1 Hz,
CH2OTBDPS); 3.63 (dd, 1H, J=10.4, 4.5 Hz, CH2OTBDPS); 4.21-4.34 (m, 4H,
CO2CH2CH3); 4.50 (tap, 1H, J=7.0 Hz, CHCH=CH); 5.21 (m, 1H, CH2CH=CH);
5.38 (m, 1H, CH2CH=CH); 7.30-7.46 (m, 11H, Carom-H); 7.54-7.60 (m, 4H, Carom-
H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2
(CH3(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 22.4
(CH(CH2)3CH2CH3); 22.5 (CH3CH2(CH2)3CH=CH); 26.8 (C(CH3)3); 28.0, 28.8,
29.2, 31.4, 32.1, 32.3 (CH3CH2(CH2)3CH=CH, CH(CH2)3CH2CH3); 47.4
(CH(CH2)4CH3); 49.8 (CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.7
(CO2CH2CH3); 62.2 (CH2OTBDPS); 64.6 (CHCH=CH); 74.8 (C(CO2Et)2); 125.7
(CH2CH=CH); 126.7 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H);
127.8 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 129.7 (CH2CH=CH); 133.3 (Carom-Si); 133.4
(Carom-Si); 135.0 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 135.6 (Carom-H); 136.6 (Carom-C);
166.9 (CO2Et); 168.9 (CO2Et); 170.1 (COPh).
IR (Film, cm-1): 1749 (CO).
EM (IE) m/z (%): 446 (2), 322 (2), 281 (2), 199 (100), 181 (4), 152 (3), 77
(8).
Análisis elemental: Calculado para C46H63NO6Si: C, 73.27; H, 8.42; N,
1.86. Encontrado: C, 73.49; H, 8.69; N, 2.45.
Experimental 443355
(3R,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-hexil-5-(1-octen-1-il)
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (49e)
La pirrolidina benzoilada 49e (253 mg, 0.32
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol protegido 45m (241 mg,
0.36 mmol), K2CO3 (79 mg, 0.57 mmol) y PhCOCl
(0.14 mL, 1.24 mmol).
Rendimiento: 91%.
[αααα]D20= +23.8 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.78-0.94 (m, 6H,
CH(CH2)5CH3+CH3(CH2)5CH=CH); 0.98 (s, 9H, C(CH3)3); 1.08-1.35 (m, 23H,
CH3(CH2)4CH2CH=CH+CHCHaHb(CH2)4CH3+2xCO2CH2CH3); 1.53 (m, 1H,
CHCHaHb(CH2)4CH3); 1.83-1.96 (m, 2H, CH2CH=CH); 2.32 (m, 1H,
CHCH2OTBDPS); 2.50 (m, 1H, CH(CH2)5CH3); 3.48 (dd, 1H, J=10.3, 8.9 Hz,
CHaHbOTBDPS); 3.63 (dd, 1H, J=9.8, 4.5 Hz, CHaHbOTBDPS); 4.19-4.37 (m,
4H, CO2CH2CH3); 4.50 (tap, 1H, J=7.1 Hz, CHCH=CH); 5.14-5.28 (m, 1H,
CH2CH=CH); 5.38 (dd, 1H, J=15.0, 7.3 Hz, CH2CH=CH); 7.29-7.45 (m, 11H,
Carom-H); 7.57 (d, 4H, J=6.7 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.1, 14.2
(CH3(CH2)5CH=CH, CH(CH2)5CH3, 2xCO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 22.6
(CH(CH2)4CH2CH3); 22.6 (CH3CH2(CH2)4CH=CH); 26.8 ((CH3)3); 28.3, 28.9,
29.1, 29.2, 29.6, 31.5, 31.7, 32.3 (CH3CH2(CH2)4CH=CH, CH(CH2)4CH2CH3);
47.4 (CH(CH2)5CH3); 49.8 (CHCH2OTBDPS); 61.6 (CO2CH2CH3); 61.6
N CO2Et
CO2Et
nC6H13
49e
TBDPSO
nC6H13
O Ph
443366 Capítulo 5
(CO2CH2CH3); 62.2 (CH2OTBDPS); 64.6 (CHCH=CH); 74.8 (C(CO2Et)2); 125.7
(Carom-H); 126.7 (CH2CH=CH); 127.5 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H);
127.8 (Carom-H); 129.4 (Carom-H); 129.7 (CH2CH=CH); 133.3 (Carom-Si); 133.3
(Carom-Si); 135.0 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 136.7 (Carom-C);
166.9 (CO2Et); 168.9 (CO2Et); 170.1 (COPh).
IR (Film, cm-1): 1752 (CO).
EM (IE) m/z (%): 199 (100), 181 (5), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 105 (1), 77
(7).
Análisis elemental: Calculado para C48H67NO6Si: C, 73.71; H, 8.63; N,
1.79. Encontrado: C, 73.67; H, 8.96; N, 2.03.
(3S,4R,5R,5´E)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-5-estiril-3-fenil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (49f)
La pirrolidina benzoilada 49f (425 mg, 0.55
mmol) se preparó de acuerdo con el procedimiento
general utilizando el alcohol protegido 45n (533 mg,
0.80 mmol), K2CO3 (182 mg, 1.29 mmol) y PhCOCl
(0.33 mL, 2.82 mmol).
Rendimiento: 69%.
[αααα]D20= -3.0 (c=1.0, CH2Cl2).
N CO2Et
CO2Et
Ph
49f
TBDPSO
Ph
O Ph
Experimental 443377
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.92 (s, 9H, (CH3)3); 0.98 (t, 3H, J=7.1
Hz, CO2CH2CH3); 1.39 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.41-3.53 (m, 3H,
CHCH2OTBDPS); 3.82-3.93 (m, 2H, CO2CH2CH3); 3.96 (m, 1H, CHCH=CH);
4.36-4.47 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.95 (tap, 1H, J=6.5 Hz, CH-Ph); 6.31-6.43 (m,
2H, CH=CH); 7.14 (d, 4H, J=7.7 Hz, Carom-H); 7.21-7.47 (m, 17H, Carom-H); 7.47-
7.57 (m, 4H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.7 (CO2CH2CH3); 14.2
(CO2CH2CH3); 19.0 (C(CH3)3); 26.7 ((CH3)3); 47.2 (CH-Ph); 51.4
(CHCH2OTBDPS); 61.0 (CH2OTBDPS); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.0 (CO2CH2CH3);
64.7 (CHCH=CH); 75.9 (C(CO2Et)2); 125.6 (Ph-CH=CH); 126.6 (Carom-H); 126.7
(Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-H); 127.9 (Carom-H); 128.0 (Carom-H);
128.0 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 129.3 (Ph-CH=CH); 129.6
(Carom-H); 129.6 (Carom-H); 129.7 (Carom-H); 132.7 (Carom-Si); 132.8 (Carom-Si);
133.8 (Carom-H); 135.4 (Carom-H); 135.5 (Carom-H); 136.5 (Carom-C); 136.5 (Carom-
C); 166.1 (CO2Et); 168.5 (CO2Et); 170.4 (COPh).
IR (Film, cm-1): 1751 (CO).
EM (IE) m/z (%): 207 (1), 199 (100), 181 (6), 152 (2), 137 (2), 121 (2), 77
(8).
Análisis elemental: Calculado para C48H51NO6Si: C, 75.26; H, 6.71; N,
1.83. Encontrado: C, 75.05; H, 7.02; N, 2.01.
443388 Capítulo 5
4.3.3. Ozonólisis/oxidación de los aductos 49. Síntesis de los aductos 52a-f
Procedimiento general:
Sobre una disolución de la pirrolidina 49 en CH2Cl2 (10 mL) a -78oC bajo
atmósfera inerte se hizo circular una corriente de ozono hasta la disolución pasó de
ser incolora a azul. Una vez azul, se burbujeó ozono durante 5 minutos más. A
continuación se adicionó Me2S (5.00 mmol) y se mantuvo la reacción con agitación
a esa temperatura durante 1 hora. Transcurrido ese tiempo se añadió H2O (10 mL).
La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar y eliminar el disolvente a
presión reducida. El aceite resultante (1.00 mmol) se disolvió en THF (10 mL) a
temperatura ambiente y se añadió TBAF (2.00 mmol). La reacción se agitó a esta
temperatura durante 12 horas para finalmente adicionar H2O (10 mL), y extraer con
CH2Cl2 (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4
anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo así el
aducto 51 tras purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt
1:1). Posteriormente, este aducto 51 (1.00 mmol) fue disuelto en CH2Cl2 (5 mL) a
40oC y se adicionó PCC (5.00 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura 12
horas y a continuación se evaporó el disolvente y el crudo de reacción se sometió
directamente a purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt
1:1), proporcionando el correspondiente aducto 52.
Experimental 443399
(3S,4R,5S)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-5-formil-3-metil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo (50).
Sobre una disolución de la pirrolidina 49a (100
mg, 0.16 mmol) en CH2Cl2 a -78oC bajo atmósfera
inerte se hizo circular una corriente de ozono. A
continuación se adicionó Me2S (61 µL, 0.82 mmol) y
se mantuvo la reacción con agitación a esa temperatura
durante 1 hora. Transcurrido ese tiempo la reaccción se
paró con H2O. La mezcla fué más tarde extraída con
CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4
anhidro, para posteriormente filtrar y eliminar el disolvente a presión reducida. El
aldehído obtenido 50 fue posteriormente purificado por cromatografía flash en
columna (hexanos:AcOEt 1:1).
Rendimiento: 81%.
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (t, 3H, J=6.7 Hz, CHCH3); 1.01 (s,
9H, (CH3)3); 1.28-1.40 (m, 6H, CO2CH2CH3); 2.49-2.60 (m, 1H,
CHCH2OTBDPS); 2.82-2.97 (m, 1H, CHCH3); 3.52 (dd, 1H, J=11.5, 4.4 Hz,
CHaHbOTBDPS); 3.67-3.76 (m, 1H, CHaHbOTBDPS); 3.84 (dd, 1H, J=11.5, 2.2
Hz, CHCHO); 4.23-4.44 (m, 4H, CO2CH2CH3); 7.27-7.48 (m, 3H, Carom-H); 7.48-
7.66 (m, 7H, Carom-H); 9.79 (d, 1H, J=2.7 Hz,CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.4 (CHCH3); 14.1 (CO2CH2CH3);
14.2 (CO2CH2CH3); 19.1 (C(CH3)3); 26.8 ((CH3)3); 50.7 (CHCH3); 58.2
(CH2OTBDPS); 58.7 (CHCH2OTBDPS); 61.8 (CO2CH2CH3); 61.9 (CO2CH2CH3);
70.1 (CHCHO); 74.8 (C(CO2Et)2); 126.3 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.9 (Carom-
N CO2Et
CO2Et
OHC
50
TBDPSO
O Ph
444400 Capítulo 5
H); 128.9 (Carom-H); 130.1 (Carom-H); 130.2 (Carom-H); 132.2 (Carom-Si); 132.3
(Carom-Si); 135.7 (Carom-H); 135.8 (Carom-H); 166.8 (CO2Et); 168.0 (CO2Et); 170.4
(CO-Ph); 199.0 (CHO).
(3S,4R,5S)-1-Benzoil-4-(terc-butildifenilsililoximetil)-3-fenil-5-formil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo.
Sobre una disolución de la pirrolidina 49f (138
mg, 0.18 mmol) en CH2Cl2 a -78oC bajo atmósfera
inerte se hizo circular una corriente de ozono. A
continuación se adicionó Me2S (67 µL, 0.90 mmol) y
se mantuvo la reacción con agitación a esa temperatura
durante 1 hora. Transcurrido ese tiempo la reaccción se
paró con H2O. La mezcla fué más tarde extraída con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar
y eliminar el disolvente a presión reducida. El aldehído obtenido fue
posteriormente purificado por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt
6:4).
Rendimiento: 78%.
[αααα]D20= +30.9 (c=1.0, CH2Cl2).
P.f.: 58-61oC (hexanos:AcOEt).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz, CO2CH2CH3);
0.97 (s, 9H, (CH3)3); 1.40 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.32-3.44 (m, 1H,
CHCH2OTBDPS); 3.48 (dd, 1H, J=11.4, 4.5 Hz, CH2OTBDPS); 3.72 (d, 1H,
N CO2Et
CO2Et
OHC
PhTBDPSO
O Ph
Experimental 444411
J=12.2 Hz, CH2OTBDPS); 3.78-3.91 (m, 1H, CH-Ph); 3.92-4.01 (m, 1H,
CHCHO); 4.32-4.60 (m, 4H, CO2CH2CH3); 7.02-7.14 (m, 4H, Carom-H); 7.19 (d,
2H, J=6.6 Hz, Carom-H); 7.22-7.49 (m, 14H, Carom-H); 9.92 (d, 1H, J=2.3 Hz,CHO).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6 (CO2CH2CH3); 14.1
(CHCH2OTBDPS); 19.0 (C(CH3)3); 26.6 ((CH3)3); 26.7 (CH-Ph); 58.0
(CH2OTBDPS); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 69.5 (CHCHO); 75.6
(C(CO2Et)2); 126.3 (Carom-H); 127.5 (Carom-H); 127.8 (Carom-H); 128.3 (Carom-H);
128.4 (Carom-H); 128.6 (Carom-H); 129.0 (Carom-Si); 129.4 (Carom-H); 129.6 (Carom-
H); 129.9 (Carom-H); 130.2 (Carom-H); 131.7 (Carom-Si); 132.0 (CO-Carom); 132.9
(Carom-C); 135.3 (CO-Ph); 135.6 (Carom-H); 135.9 (Carom-H); 165.9 (CO2Et); 167.8
(CO2Et); 198.8 (CHO).
IR (Film, cm-1): 1734 (CO).
EM (IE) m/z (%): 445 (2), 343 (71), 265 (100), 247 (12), 199 (86), 115 (53).
Análisis elemental: Calculado para C41H45NO7Si: C, 71.17; H, 6.56; N,
2.02. Encontrado: C, 71.45; H, 6.69; N, 2.71.
444422 Capítulo 5
(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-metil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2
-dicarboxilato de dietilo (52a)
El bibiclo 51a (113 mg, 0.29 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando la
pirrolidina 49a (260 mg, 0.42 mmol), Me2S (0.16 mL, 2.12
mmol) y TBAF (0.85 mL, 0.85 mmol) en un rendimiento del
68%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (318 mg,
1.44 mmol) de acuerdo con el procedimiento general,
obteniendo el aducto 52a (88 mg, 0.22 mmol) como un
sólido blanco.
Rendimiento: 78%.
[αααα]D20= +7.5 (c=1.0, CH2Cl2).
P.f.: 185-187oC (hexanos:AcOEt).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.24-1.40 (m, 9H,
2xCO2CH2CH3+CHCH3); 2.56 (m, 1H, CHCH2O); 2.96 (m, 1H, CHCH3); 4.11 (d,
1H, J=10.0 Hz, CHCHaHbO); 4.20-4.39 (m, 5H, 2xCO2CH2CH3+CHCHaHbO);
4.69 (d, 1H, J=7.5 Hz, COCHN); 7.37-7.51 (m, 3H, Carom-H); 7.87-7.95 (m, 2H,
Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.3 (CHCH3); 13.9 (CO2CH2CH3);
14.3 (CO2CH2CH3); 44.9 (CHCH3); 45.7 (CHCH2O); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.1
(CO2CH2CH3); 62.5 (COCHN); 66.6 (CH2O); 76.0 (C(CO2Et)2); 127.8 (Carom-H);
N CO2Et
CO2Et
52a
O Ph
O
O
H
H
Experimental 444433
128.4 (Carom-H); 130.9 (Carom-H); 134.8 (Carom-C); 166.2 (CO2Et); 167.1 (CO2Et);
167.4 (COPh); 171.0 (CH2CO2CH).
IR (Film, cm-1): 1774 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 390 (100, M++H), 362 (6), 344 (27), 317 (15), 316 (77),
105 (79).
Análisis elemental: Calculado para C20H23NO7: C, 61.69; H, 5.95; N, 3.60.
Encontrado: C, 61.76; H, 5.69; N, 3.46.
(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-etil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2-
dicarboxilato de dietilo (52b)
El bibiclo 51b (57 mg, 0.14 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando la
pirrolidina 49b (119 mg, 0.18 mmol), Me2S (67 µl, 0.89
mmol) y TBAF (0.36 mL, 0.36 mmol) en un rendimiento del
79%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (155 mg,
0.71 mmol) de acuerdo con el procedimiento general,
obteniendo el aducto 52b (57 mg, 0.14 mmol) como un
sólido blanco.
Rendimiento: 99%.
[αααα]D20= +6.1 (c=0.5, CH2Cl2).
P.f.: 170-172oC (hexanos:AcOEt).
N CO2Et
CO2Et
52b
O Ph
O
O
H
H
444444 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 1.06 (t, 3H, J=7.5 Hz, CO2CH2CH3);
1.22-1.41 (m, 6H, CO2CH2CH3); 1.41-1.58 (m, 1H, CHCHaHbCH3); 2.04 (m, 1H,
CHCHaHbCH3); 2.48 (m, 1H, CHCH2O); 2.99 (m, 1H, CHCH2CH3); 4.19-4.40 (m,
6H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2O); 4.70 (d, 1H, J=7.7 Hz, COCHN); 7.36-7.51 (m,
3H, Carom-H); 7.85 (d, 2H, J=6.5 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 12.7 (CHCH2CH3); 13.9 (CO2CH2CH3);
14.2 (CO2CH2CH3); 23.3 (CHCH2CH3); 45.1 (CHCH2CH3); 51.1 (OCH2CH); 62.0
(CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.3 (COCHN); 67.8 (CH2O); 76.0
(C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 130.7 (Carom-H); 135.0 (Carom-C);
166.1 (CO2Et); 167.3 (CO2Et); 170.7 (COPh); 173.0 (CH2CO2CH).
IR (Film, cm-1): 1779 (CO).
EM (IE) m/z (%): 358 (2, M+-OEt), 330 (27), 285 (2), 105 (100), 77 (18), 51
(1).
Análisis elemental: Calculado para C21H25NO7: C, 65.52; H, 6.25; N, 3.47.
Encontrado: C, 65.87; H, 6.57; N, 3.19.
Experimental 444455
(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-butil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2
-dicarboxilato de dietilo (52c)
El biciclo 51c (66 mg, 0.15 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando la
pirrolidina 49c (141 mg, 0.19 mmol), Me2S (72 µL, 0.97
mmol) y TBAF (39 µL, 0.39 mmol) en un rendimiento del
77%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (167
mg, 0.76 mmol) de acuerdo con el procedimiento general,
obteniendo el aducto 52c (64 mg, 0.15 mmol) como un
sólido blanco.
Rendimiento: 97%.
[αααα]D20= +7.3 (c=0.5, CH2Cl2).
P.f.: 155-157oC (hexanos:AcOEt).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.90 (t, 3H, J=7.0 Hz, CH(CH2)3CH3);
1.24-1.51 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CHCHaHb(CH2)2CH3); 1.96 (m, 1H,
CHCHaHb(CH2)2CH3); 2.55 (m, 1H, CHCH2O); 3.00 (m, 1H, CH(CH2)3CH3);
4.17-4.38 (m, 6H, 2xCO2CH2CH3+CH2O); 4.69 (d, 1H, J=7.7 Hz, COCHN); 7.36-
7.49 (m, 3H, Carom-H); 7.85 (dd, 2H, J=8.0, 1.5 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8 (CH(CH2)3CH3); 13.9
(CO2CH2CH3); 14.2 (CO2CH2CH3); 22.7 (CH(CH2)2CH2CH3); 29.9
(CHCH2(CH2)2CH3); 30.0 (CHCH2CH2CH2CH3); 45.3 (CH(CH2)3CH3); 49.5
(CHCH2O); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.4 (COCHN); 67.7
N CO2Et
CO2Et
52c
O Ph
O
O
H
H
444466 Capítulo 5
(CH2O); 76.1 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 130.7 (Carom-H);
135.0 (Carom-C); 166.1 (CO2Et); 167.2 (CO2Et); 170.7 (COPh); 173.0
(CH2CO2CH).
IR (Film, cm-1): 1750 (CO).
EM (IE) m/z (%): 358 (25, M+-CO2Et), 268 (2), 254 (3), 105 (100), 94 (2),
77 (15).
Análisis elemental: Calculado para C23H29NO7: C, 64.02; H, 6.77; N, 3.25.
Encontrado: C, 64.47; H, 3.59; N, 3.59.
(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-6-oxo-3-pentil-tetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2
-dicarboxilato de dietilo (52d)
El biciclo 51d (53 mg, 0.12 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando la
pirrolidina 49d (115 mg, 0.15 mmol), Me2S (55 µl, 0.74
mmol) y TBAF (0.30 mL, 0.30 mmol) en un rendimiento
del 80%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (130
mg, 0.59 mmol) de acuerdo con el procedimiento general,
obteniendo el aducto 52d (45 mg, 0.10 mmol) como un
sólido blanco.
Rendimiento: 80%.
[αααα]D20= +11.2 (c=1.0, CH2Cl2).
N CO2Et
CO2Et
nC5H11
52d
O Ph
O
O
H
H
Experimental 444477
P.f.: 146-148oC (hexanos:AcOEt).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.88 (t, 3H, J=6.6 Hz, CH(CH2)4CH3);
1.22-1.53 (m, 13H, 2xCO2CH2CH3+CHCHaHb(CH2)3CH3); 1.94 (m, 1H,
CHCHaHb(CH2)3CH3); 2.55 (m, 1H, CHCH2O); 2.99 (m, 1H, CH(CH2)4CH3);
4.16-4.41 (m, 6H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2OC=O); 4.69 (d, 1H, J=7.7 Hz,
COCHN); 7.35-7.51 (m, 3H, Carom-H); 7.85 (dd, 2H, J=8.0, 1.6 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.0 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 14.2 (CH(CH2)4CH3); 22.4, 27.6, 30.2, 31.8 (CH(CH2)4CH3); 45.3
(CH(CH2)4CH3); 49.5 (CHCH2O); 62.0 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.3
(COCHN); 67.7 (CH2O); 76.1 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 128.4 (Carom-H);
130.7 (Carom-H); 135.0 (Carom-C); 166.1 (CO2Et); 167.2 (CO2Et); 170.7 (COPh);
173.1 (CH2CO2CH).
IR (Film, cm-1): 1782 (CO).
EM (IE) m/z (%): 446 (22, M++H), 354 (6), 278 (70), 170 (69), 141 (61), 78
(100).
Análisis elemental: Calculado para C24H31NO7: C, 64.70; H, 7.01; N, 3.14.
Encontrado: C, 64.42; H, 7.29; N, 3.36.
444488 Capítulo 5
(3R,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-hexil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2
-dicarboxilato de dietilo (52e)
El biciclo 51e (131 mg, 0.28 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando la
pirrolidina 49e (248 mg, 0.32 mmol), Me2S (0.12 mL, 1.61
mmol) y TBAF (0.65 mL, 0.65 mmol) en un rendimiento
del 88%. A continuación el aducto se oxidó con PCC (313
mg, 1.42 mmol) de acuerdo con el procedimiento general,
obteniendo el aducto 52e (114 mg, 0.25 mmol) como un
sólido blanco.
Rendimiento: 88%.
[αααα]D20= +8.3 (c=0.5, CH2Cl2).
P.f.: 142-144oC (hexanos:AcOEt).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.88 (t, 3H, J=5.7 Hz, CH(CH2)5CH3);
1.22-1.52 (m, 15H, CO2CH2CH3+CHCHaHb(CH2)4CH3); 1.96 (m, 1H,
CHCHaHb(CH2)4CH3); 2.55 (m, 1H, CHCH2O); 2.99 (m, 1H, CH(CH2)5CH3);
4.17-4.39 (m, 6H, 2xCO2CH2CH3+CHCH2OC=O); 4.69 (d, 1H, J=7.8 Hz,
COCHN); 7.36-7.50 (m, 3H, Carom-H); 7.81-7.85 (m, 2H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.9, 14.0, 14.2 (CH(CH2)5CH3,
2xCO2CH2CH3); 22.5, 27.9, 29.3, 30.2, 31.5 (CH(CH2)5CH3,); 45.3
(CH(CH2)5CH3); 49.5 (CHCH2O); 61.9 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 62.3
(COCHN); 67.7 (CH2O); 76.0 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 128.4 (Carom-H);
N CO2Et
CO2Et
nC6H13
52e
O Ph
O
O
H
H
Experimental 444499
130.7 (Carom-H); 135.0 (Carom-C); 166.1 (CO2Et); 167.2 (CO2Et); 170.7 (COPh);
173.0 (CH2CO2CH).
IR (Film, cm-1): 1774 (CO).
EM (IE) m/z (%): 386 (23, M+-CO2Et), 296 (2), 282 (2), 105 (100), 94 (2),
77 (12)
Análisis elemental: Calculado para C25H33NO7: C, 65.34; H, 7.24; N, 3.05.
Encontrado: C, 65.64; H, 7.59; N, 3.35.
(3S,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-fenil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2
-dicarboxilato de dietilo (52f)
El biciclo 51f (110 mg, 0.25 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando la pirrolidina
49f (217 mg, 0.28 mmol), Me2S (0.10 mL, 1.39 mmol) y
TBAF (56 µL, 0.56 mmol) en un rendimiento del 88%. A
continuación el aducto se oxidó con PCC (269 mg, 1.22
mmol) de acuerdo con el procedimiento general, obteniendo
el aducto 52f (95 mg, 0.21 mmol) como un sólido blanco.
Rendimiento: 88%.
[αααα]D20= +66.6 (c=1.0, CH2Cl2).
P.f.: 187-189-61oC (hexanos:AcOEt).
N CO2Et
CO2Et
Ph
52f
O Ph
O
O
H
H
445500 Capítulo 5
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.96 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.30 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.75 (m, 1H, CHCH2O); 3.82-4.07 (m, 4H,
CO2CH2CH3); 4.22-4.39 (m, 3H, CH-Ph+CHCH2O); 4.86 (d, 1H, J=7.4 Hz,
COCHN); 7.21-7.38 (m, 5H, Carom-H); 7.38-7.54 (m, 3H, Carom-H); 7.90 (dd, 2H,
J=7.9, 1.6 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6 (CO2CH2CH3); 13.9
(CO2CH2CH3); 43.3 (CH-Ph); 55.0 (CHCH2O); 62.0 (COCHN); 62.3
(CO2CH2CH3); 66.8 (CH2O); 77.1 (C(CO2Et)2); 127.6 (Carom-H); 128.4 (Carom-H);
128.6 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 129.5 (Carom-H); 130.8 (Carom-H); 132.4 (Carom-
C); 135.0 (Carom-C); 165.7 (CO2Et); 166.8 (CO2Et); 170.7 (COPh); 173.1
(CH2CO2CH).
IR (Film, cm-1): 1782 (CO).
EM (IQ) m/z (%): 452 (100, M++H), 406 (21), 379 (22), 378 (75), 105 (52).
Análisis elemental: Calculado para C25H25NO7: C, 66.51; H, 5.58; N, 3.10.
Encontrado: C, 66.81; H, 5.16; N, 3.39.
4.3.4. Ozonólisis/reducción de los aductos 49. Síntesis de los aductos 53a-b.
Procedimiento general:
Sobre una disolución de la pirrolidina 49 en CH2Cl2 (10 mL) a -78oC bajo
atmósfera inerte se hizo circular una corriente de ozono hasta la disolución pasó de
ser incolora a azul. Una vez azul, se burbujeó ozono durante 5 minutos más. A
continuación se adicionó Me2S (5.00 mmol) y se mantuvo la reacción con agitación
Experimental 445511
a esa temperatura durante 1 hora. Transcurrido ese tiempo se añadió H2O (10 mL).
La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar y eliminar el disolvente a
presión reducida. El aceite resultante (1.00 mmol) se disolvió en THF (10 mL) a
temperatura ambiente y se añadió TBAF (2.00 mmol). La reacción se agitó a esta
temperatura durante 12 horas para finalmente añadir H2O (10 mL), y extraer con
CH2Cl2 (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4
anhidro, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo así el
aducto 51 tras purificación por cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt
1:1). A continuación, este aducto 51 (1.00 mmol) fue disuelto en CH2Cl2 (5 mL) a
temperatura ambiente y se adicionó trietilsilano (3.00 mmol) y trifluoruro de boro
(3.30 mmol) para ser agitado durante 12 horas. Posteriormente, se evaporó el
disolvente y el crudo de reacción se sometió directamente a purificación por
cromatografía flash en columna (hexanos:AcOEt 1:1), proporcionando el
correspondiente aducto 53.
445522 Capítulo 5
(3R,3aR,6aS) -1-Benzoil-3-butil-tetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2
-dicarboxilato de dietilo (53a)
El biciclo 51c (66 mg, 0.15 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando la pirrolidina
49c (141 mg, 0.19 mmol), Me2S (75 µL, 0.99 mmol) y TBAF
(39 µL, 0.39 mmol) en un rendimiento del 77%. A
continuación el aducto se redujo con trifluoruro de boro (64
µL, 0.50 mmol) y trietilsilano (74 µL, 0.46 mmol) de acuerdo
con el procedimiento general, obteniendo el aducto 53a (27
mg, 0.06 mmol) como un aceite incoloro.
Rendimiento: 43%.
[αααα]D20= +1.3 (c=0.5, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.89 (t, 3H, J=6.5 Hz, CH(CH2)3CH3);
1.23-1.45 (m, 11H, 2xCO2CH2CH3+CHCHaHb(CH2)2CH3); 1.76-1.90 (m, 1H,
CHCHaHb(CH2)2CH3); 2.52-2.76 (m, 2H, CHCH2O+CH(CH2)3CH3); 3.51 (m, 1H,
CHCHaHbO); 3.63 (dd, 1H, J=9.7, 4.9 Hz, OCHCHaHb); 3.78 (d, 1H, J=9.6 Hz,
CHCHaHbO); 3.88 (dd, 1H, J=9.2, 4.9 Hz, OCHCHaHb); 4.20-4.39 (m, 4H,
2xCO2CH2CH3); 4.46 (m, 1H, CH2CHN); 7.30-7.46 (m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.8, 14.0, 14.3 (CH(CH2)3CH3,
2xCO2CH2CH3); 22.8 (CH(CH2)2CH2CH3); 29.9, 30.3 (CH(CH2)2CH2CH3); 50.2
(CHCH2O); 50.6 (CH(CH2)3CH3); 61.7 (CO2CH2CH3); 61.9 (CO2CH2CH3); 65.1
(CH2CHN); 71.6 (CHCH2O); 73.6 (OCH2CH); 77.2 (C(CO2Et)2); 126.3 (Carom-H);
N CO2Et
CO2Et
53a
O Ph
O
H
H
Experimental 445533
128.5 (Carom-H); 129.8 (Carom-H); 136.4 (Carom-C); 166.6 (CO2Et); 167.8 (CO2Et);
170.4 (CO).
IR (Film, cm-1): 1750 (CO).
EM (IE) m/z (%): 344 (30, M+-HCO2Et), 242 (2), 105 (100), 77 (15), 55 (2).
Análisis elemental: Calculado para C23H31NO6: C, 66.17; H, 7.48; N, 3.35.
Encontrado: C, 66.12; H, 7.60; N, 3.59.
(3S,3aR,6aS)-1-Benzoil-3-fenil-tetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2,2
-dicarboxilato de dietilo (53b)
El biciclo 51f (111 mg, 0.25 mmol) se preparó de
acuerdo con el procedimiento general utilizando la pirrolidina
49f (223 mg, 0.28 mmol), Me2S (90 µL, 1.23 mmol) y TBAF
(50 µL, 0.50 mmol) en un rendimiento del 88%. A continuación
el aducto se redujo con trifluoruro de boro (0.10 mL, 0.82
mmol) y trietilsilano (0.12 mL, 0.75 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general, obteniendo el aducto 53b (57 mg, 0.13
mmol) como un aceite incoloro.
Rendimiento: 53%.
[αααα]D20= +42.0 (c=0.5, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.98 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.32 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.41-3.53 (m, 1H, CHCH2O); 3.55-3.69 (m,
N CO2Et
CO2Et
Ph
53b
O Ph
O
H
H
445544 Capítulo 5
3H, CHCH2O+CHCH3); 3.84-4.12 (m, 4H, CO2CH2CH3); 4.25-4.38 (m, 2H,
OCH2CH); 4.31 (dd, 1H, J=6.5, 3.0 Hz, OCH2CH); 7.18-7.28 (m, 2H, Carom-H);
7.29-7.37 (m, 3H, Carom-H); 7.38-7.55 (m, 5H, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6 (CO2CH2CH3); 14.0
(CO2CH2CH3); 48.3 (CHCH3); 55.7 (CHCH2O); 61.7 (CO2CH2CH3); 62.1
(CO2CH2CH3); 64.7 (OCH2CH); 70.4 (CHCH2O); 74.0 (OCH2CH); 78.3
(C(CO2Et)2); 126.4 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 128.4 (Carom-H); 128.6 (Carom-H);
129.2 (Carom-H); 129.9 (Carom-H); 134.4 (Carom-C); 136.4 (Carom-C); 166.3 (CO2Et);
167.3 (CO2Et); 170.5 (COPh).
IR (Film, cm-1): 1749 (CO).
EM (IE) m/z (%): 364 (40, M+-CO2Et), 156 (2), 128 (2), 117 (4), 105 (100),
77 (16).
Análisis elemental: Calculado para C25H27NO6: C, 68.63; H, 6.22; N, 3.20.
Encontrado: C, 68.42; H, 6.43; N, 3.59.
Experimental 445555
4.4. Determinación de la configuración absoluta por rayos X.
(3S,4R,5R,5´E)-4-(terc-Butildifenilsililoximetil)-1-(p-clorobenzoil)-5-estiril-3-fenil
pirrolidina-2,2-dicarboxilato de dietilo.
Sobre una disolución del alcohol protegido
45n (1.00 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se
adicionó K2CO3 (182 mg, 1.29 mmol) para
calentar a reflujo durante 2 horas. Pasado este
tiempo se añadió cloruro de p-clorobenzoílo (0.38
mL, 2.82 mmol) y se mantuvo durante 2 horas
más a reflujo. Finalmente se añadió H2O (5 mL) y
0.5 mL de HCl 1M para transformar el benzoílo restante en ácido benzoico, se
mantuvo con agitación unos minutos y posteriormente se neutralizó con KOH 4M
(5 mL). La mezcla fué más tarde extraída con CH2Cl2 (3x10 mL) y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, para posteriormente filtrar
y eliminar el disolvente a presión reducida. El aducto obtenido (524 mg, 0.66
mmol) fue posteriormente aislado tras purificación por cromatografía flash en
columna (hexanos:AcOEt 8:2).
Rendimiento: 81%.
[αααα]D20= -12.4 (c=1.0, CH2Cl2).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.91-0.98 (m, 12H,
(CH3)3+CO2CH2CH3); 1.37 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.40-3.50 (m, 3H,
CHCH2OTBDPS); 3.80-3.89 (m, 2H, CO2CH2CH3); 3.96 (m, 1H, CH-Ph); 4.34-
N CO2Et
CO2Et
PhTBDPSO
Ph
O
Cl
445566 Capítulo 5
4.43-4.44 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.89 (tap, 1H, J=6.5 Hz, CH-Ph); 6.36-6.40 (m,
2H, CH=CH); 7.10-7.18 (m, 4H, Carom-H); 7.20-7.27 (m, 4H, Carom-H); 7.27-7.41
(m, 12H, Carom-H); 7.49 (d, 4H, J=8.6 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6 (CO2CH2CH3); 14.1 (CO2CH2CH3);
19.0 (C(CH3)3); 26.7 ((CH3)3); 47.2 (CH-Ph); 51.3 (CHCH2OTBDPS); 61.0
(CH2OTBDPS); 61.8 (CO2CH2CH3); 62.1 (CO2CH2CH3); 64.7 (CHCH=CH); 76.1
(C(CO2Et)2); 125.6 (Ph-CH=CH); 126.7 (Carom-H); 127.6 (Carom-H); 127.7 (Carom-
H); 127.8 (Carom-H); 128.0 (Carom-H); 128.2 (Carom-H); 128.3 (Carom-H); 128.4
(Carom-H); 128.5 (Carom-H); 128.7 (Carom-H); 129.6 (Carom-H); 129.7 (Ph-CH=CH);
132.6 (Carom-Si); 132.8 (Carom-Si); 133.6 (Carom-C); 134.0 (Carom-H); 134.9 (Carom-
Cl); 135.4 (Carom-H); 135.4 (Carom-H); 135.8 (Carom-C); 136.3 (Carom-C); 166.1
(CO2Et); 168.4 (CO2Et); 169.4 (COPh).
IR (Film, cm-1): 1753 (CO).
EM (IE) m/z (%): 492 (76), 458 (2), 434 (9), 406 (11), 360 (1), 309 (2), 236
(26), 199 (100), 135 (34), 77 (9).
Análisis elemental: Calculado para C48H50NO6ClSi: C, 72.02; H, 6.30; N,
1.75. Encontrado: C, 72.51; H, 5.90; N, 2.04.
Experimental 445577
(3S,3aR,6aS)-1-(p-Clorobenzoil--3-fenil-6-oxotetrahidro-1H-furo[3,4-b]pirrol-2
,2-dicarboxilato de dietilo (54)
El biciclo correspondiente (235 mg, 0.48 mmol) se
preparó de acuerdo con el procedimiento general utilizando
Me2S (0.25 mL, 3.30 mmol) y TBAF (1.32 mL, 1.32 mmol)
en un rendimiento del 73%. A continuación el aducto se
oxidó con PCC (530 mg, 2.41 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general, obteniendo el aducto 54 (196 mg,
0.40 mmol) como un sólido que pude ser cristalizado en
MeOH dando lugar a cristales aptos para análisis de rayos X.
Rendimiento: 84%.
[αααα]D20= +81.4 (c=1.0, CH2Cl2).
P.f.: 183-185oC (hexanos:AcOEt).
RMN-1H (300MHz, CDCl3, 25ºC): 0.94 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3);
1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz, CO2CH2CH3); 3.75 (m, 1H, CHCH2O); 3.81-3.91 (m, 2H,
CO2CH2CH3); 3.95-4.03 (m, 2H, CO2CH2CH3); 4.24-4.34 (m, 3H, CH-
Ph+CHCH2O); 4.83 (d, 1H, J=7.3 Hz, COCHN); 7.27 (dd, 2H, J=4.4, 2.8 Hz,
Carom-H); 7.31-7.38 (m, 3H, Carom-H); 7.41 (d, 2H, J=8.6 Hz, Carom-H); 7.88 (d, 2H,
J=8.6 Hz, Carom-H).
RMN-13C (75MHz, CDCl3, 25ºC): 13.6 (CO2CH2CH3); 13.9
(CO2CH2CH3); 43.3 (CH-Ph); 55.0 (CHCH2O); 62.0 (COCHN); 62.1
(CO2CH2CH3); 62.3 (CO2CH2CH3); 66.9 (CHCH2O); 77.3 (C(CO2Et)2); 128.6
N CO2Et
CO2Et
Ph
54
O
O
O
Cl
H
H
445588 Capítulo 5
(Carom-H); 128.7 (Carom-H); 128.9 (Carom-H); 129.3 (Carom-H); 129.5 (Carom-H);
132.2 (Carom-C); 133.3 (Carom-Cl); 137.1 (Carom-C); 165.6 (CO2Et); 166.6 (CO2Et);
169.8 (COPh); 173.1 (CH2CO2CH).
IR (Film, cm-1): 1783 (CO).
EM (IE) m/z (%): 281 (2), 248 (38), 203 (66), 174 (25), 158 (60), 130 (65),
102 (100).
Análisis elemental: Calculado para C25H24NO7Cl: C, 61.79; H, 4.98; N,
2.88. Encontrado: C, 62.12; H, 4.73; N, 2.91.
AnexoAnexoAnexoAnexo
AAAAAAAAnnnnnnnneeeeeeeexxxxxxxxoooooooo AAbbrreevviiaattuurraass,, ssíímmbboollooss yy ssiiggllaass
Å Amstrong
Ac Acetilo, acilo
AcOEt Acetato de etilo
anh. Anhidro
aq. Acuoso
Ar Arilo
atm Atmósfera
Bibl. Bibliográfico
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo Bn Bencilo
BzO Benzoato nBu n-Butilo tBu terc-Butilo
c Concentración (expresada en g/100mL)/concentrado
ºC Grados centígrados
Carom Carbono aromático
Cat* Catalizador quiral
Cbz Benciloxicarbonilo
CD Disco compacto
COSY Correlated Spectroscopy
cm Centímetros
δδδδ Desplazamiento químico
d Doblete, distancia
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
dd Doble doblete
ddd Doble doblete de dobletes
446622 AAbbrreevviiaattuurraass,, ssíímmbboollooss yy ssiiggllaass
dt Doble triplete
dtap Doble triplete aparente
DEPT Distortionless Enhancement by Polarition Transfer
Diast. Diastereoselectividad
DMAP N,N-Dimetilaminopiridina
DMF N,N-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dtap Doble triplete aparente
E Energía
ee Exceso enantiomérico
EM Espectrometría de masas
EMAR Espectrometría de masas de alta resolución
Entr. Entrada de tabla
equiv. Equivalente
Et Etilo
EtCN Propionitrilo
eV Electrón voltio
EWG Grupo electroatractor
FDA Food and Drug Administration
FMO Orbital molecular frontera
g Gramos
GC Cromatografía de gases
Harom Hidrógeno aromático
HOMO Orbital molecular ocupado de mayor energía
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
Hz Hercios
IE Impacto electrónico
IQ Ionización química
IR Infrarrojo
J Constante de acoplamiento
L* Ligando quiral
LUMO Orbital molecular desocupado de menor energía
AAbbrreevviiaattuurraass,, ssíímmbboollooss yy ssiiggllaass 446633
m Multiplete o metros
M Concentración molar o metal
M+ Ión molecular
Me Metilo
mg Miligramos
MHz Megahercios
min Minutos
mL Mililitros
mm Milímetros
mmol Milimoles
MTBE Metil-terc-butil éter
m/z Relación masa/carga
n.d. No determinado
nm Nanómetros
n.O.e. Nuclear Overhauser Effect NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy OAc Acetato
Obs. Observado
Organocat* Catalizador orgánico quiral
OTf Triflato
PCC Piridin clorocromato
P.f. Punto de fusión
Ph Fenilo
PhCO2H Ácido benzoico
ppm Partes por millón iPr iso-Propilo nPr n-Propilo
R Grupo alquilo (si no se indica lo contrario)
Rdto. Rendimiento
RMN Resonancia magnética nuclear
s Singlete
sa Señal ancha
446644 AAbbrreevviiaattuurraass,, ssíímmbboollooss yy ssiiggllaass
sat. Disolución acuosa saturada
t Triplete, tiempo
Ta Temperatura
t.a. Temperatura ambiente
tap Triplete aparente
TBDPS terc-Butildifenilsililo
TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio
td Triplete de dobletes
TFA Ácido trifluoroacético
TFE Trifluoroetanol
TfO Triflato
THF Tetrahidrofurano
TMS Trimetilsililo
TOF Analizador de tiempo de vuelo
tR Tiempo de retención
Ts Tosilo
p-TsOH Ácido p-toluensulfónico
vs versus
λλλλ Longitud de onda
µµµµL Microlitros
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