catalisis- sintesisestereocontrolada
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Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
SÍNTESIS ESTEREOCONTROLADACATÁLISIS ASIMÉTRICA
Jose Luis VicarioDepartamento Química Orgánica IIFacultad de Ciencia y Tecnologíajoseluis.vicario@ehu.eshttp://www.ehu.es/GSA
INTRODUCCIÓN: CONCEPTOS Y DEFINICIONES
Master en Química Sintética e IndustrialUniversidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsita tea
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
CATÁLISIS ASIMÉTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINÉTICO
React.
Prod.
EA
Reacción no catalítica.
EFECTO DEL CATALIZADOR
� Un catalizador sólo disminuye la energía de activación de la reacción que cataliza (no interviene en su termodinámica)
� El catalizador induce un nuevo curso mecanísticopara la reacción que cataliza.
� Esto supone la formación de un intermedio de reacción en el que el catalizador se encuentra incorporado.
1.- La catálisis (asimétrica) es un proceso eminentemente bajo control cinético
2.- Existe la posibilidad de modulación estérica/electrónica a través del catalizador
React. Prod.
EA
Reacción catalítica.
Intermedio dereacción.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
CATÁLISIS ASIMÉTRICA: VENTAJAS Y DESVENTAJAS
VENTAJAS
� Menor cantidad de reactivo quiral
(normalmente caro).
� No hay necesidad de llevar a cabo
reacciones para unir/desligar la fuente de
información quiral al sustrato.
� Mayores posibilidades (y más sencillo
experimentalmente) para la variación en la
estructura del inductor de quiralidad
(ligando y metal).
DESVENTAJAS
� Dificultad para incrementar la pureza
óptica del producto final en caso de que
la reacción no sea totalmente
enantioselectiva.
� Los metales normalmente empleados son
tóxicos y caros y es difícil su reciclaje.
� Los ligandos empleados son muy complejos
y caros. A veces no están disponibles an
ambas formas enantioméricas.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
Cat. HETEROGÉNEAMETALES DE TRANSICIÓN
EN SOPORTE SÓLIDO
Cat. HOMOGÉNEACOMPLEJOS DE METALES
DE TRANSICIÓN
TIPOS DE CATALIZADORES
INTRODUCCIÓN
TIPOS DE CATALIZADORES
Homogénea Heterogénea
� Actividad por contenido en metal ☺☺☺☺ ����
☺☺☺☺� Modulación estérica y electrónica ����
����� Vida del catalizador ☺☺☺☺
☺☺☺☺� Sensibilidad al envenenamiento ����
☺☺☺☺� Condiciones de reacción ☺☺☺☺
☺☺☺☺� Problemas de difusión ����
����� Reciclado del catalizador ☺☺☺☺
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
ESTRUCTURA DE UN CATALIZADOR QUIRAL
Catalizador = Complejo Metálico + Ligandos Quirales
� La situación más habitual:� Los ácidos de Lewis promueven un gran número de reacciones orgánicas� Muchas reacciones orgánicas transcurren a través de la formación de una
especie organometálica intermedia
� Alternativa:� Ciertas moléculas orgánicas de pequeño tamaño son capaces de promover
ciertas reacciones orgánicas (ORGANOCATÁLISIS)� En este caso, la molécula orgánica se une al sustrato mediante la formación de
un nuevo compuesto o intermedio de reacción mediante una transformación reversible...
� o bien, activa al sustrato mediante la formación reversible de un agregado molecular via puentes de hidrógeno o fuerzas electrostáticas.
Catalizador = Molécula orgánica quiral de pequeño ta maño
� Sin olvidar:� Muchos enzimas catalizan un gran número de transformaciones en síntesis orgánica
Catalizador = Enzima (Proteína)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CATALIZADOR:
LIGANDOS
� Modulación estérica
� Regioselectividad� Diastereoselectividad� Enantioselectividad
� Modulación electrónica
� Actividad catalítica� Selectividad química
COMPLEJO METÁLICO
(METAL DE TRANSICIÓN)
CENTRO METÁLICO ACTIVO
� Proporciona reactividad� Condiciona el tipo de reacción
INTRODUCCIÓN
ESTRUCTURA DE UN CATALIZADOR QUIRAL
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
LIGANDOS QUIRALES: EJEMPLOS
DIPAMP325 Euro/g
CHIRAPHOS354 Euro/g
(S)-[2.2]PHANEPHOS628 Euro/g
BINAP325 Euro/g
P P
PhPhOMe OMe
PPh2
PPh2
PPh2
PPh2
PPh2
PPh2 OH
OH
Ph Ph
Ph Ph
O
O
N
O
N
O
tBu tBu
tBu-box408 Euro/g
TADDOL25.40 Euro/g
BINOL22.10 Euro/g
OH
OH
SALEN26.50 Euro/g
N N
OH HOtBu tBu
tBu tBuFeringa’s Phosforamidite
462 Euro/g
O
OP N
Ph
Ph
Trost ligand210 Euro/g
NH HN
PPh2 Ph2P
O O
Josiphos500 Euro/g
Fe PCy2
Me
Cy2P
DIOP108 Euro/g
O
O PPh2
PPh2
Me-DUPHOS400 Euro/g
P P
Me
Me
Me
Me
Me-BPE431 Euro/g
P P
Me
Me
Me
Me
NO
N N
O
Ph Ph
tBu-Pybox281 Euro/g
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
CATÁLISIS ASIMÉTRICA: UN PROCESO BAJO CONTROL CINÉTICO
EFECTO DEL CATALIZADOR QUIRAL
OH
O
NH2
H2
cat. quiralOH
O
NH2(S)-alanina
(S)
CO2H
NH2
H H
cat. quiral
CO2Et
H NH2
CO2Et
H2N H
(R)
CO2Et
NH2
CO2H
NH2
HH
cat. quiral
OH
O
NH2
H2
cat.OH
O
NH2(±)-alanina
(S)
EA(R)
CO2H
NH2
H H
cat
CO2Et
H NH2
CO2Et
H2N H
(R)
CO2Et
NH2
CO2H
NH2
HH
cat
Estados de transición
Enantiomericos
EA(R) = EA(S)
EA(S) EA(R)
EA(S)
Estados de transición
diastereoméricos
EA(R) ≠≠≠≠ EA(S)
CATALIZADOR AQUIRAL CATALIZADOR QUIRAL
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción http://www.nobel.se/chemistry/educational/poster/2001/catalyst.html
INTRODUCCIÓN
MODO DE ACCIÓN DE UN CATALIZADOR QUIRAL
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
MECANISMO DE REACCIÓN: EL CICLO CATALÍTICO� El catalizador no se consume en la reacción.� El mecanismo de una reacción catalítica se expresa en forma cíclica (ciclo catalítico)� El estudio cinético indicará cual es el paso determinante de la velocidad� Conviene que el paso determinante sea aquel en el que se genera el(los) centro(s)
estereogénico(s)
DetermineadsorptionIsoterms
Identificationof surface
species (LEED,Auger, mass
spectrometry);Analogies withorganometallics
PostulatedMechanism
Determine overall ratelaw and selectivity
as a function ofconcentration
Determine complexFormation and
equilibria of metal complexes
SpectroscopicIdentification ofIntermediates: Analogies withstoichiometric
reactions
Rate laws ofIndividual steps
Supporteffects
Differentialpoisoning
isotopestudies
Stereo-chemistry
Solvent andLigand effects
Best availableCatalytic mechanism
Heterogeneous General Homogeneous
UN CICLO CATALÍTICO DETERMINACIÓN DE MECANISMOS EN REACCIONES CATALÍTICAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
DOS PARÁMETROS IMPORTANTES: TON Y TOF
� TON (TurnOver Number): Es el número de ciclos catalíticos que es capaz de dar el catalizador antes de verse desactivado. También se define (a nivel académico) como el número de moléculas de sustrato transformadas por molécula de catalizador.
TON = Moles de sustrato
Moles de catalizadorx
Rendimiento de producto
100
� TOF (TurnOver Frequency): Es el número de ciclos catalíticos que es capaz de dar el catalizador por unidad de tiempo.
TOF = Moles de sustrato
Moles de catalizadorx
Rendimiento de producto
100x
1
Tiempo de reacción
Un TON elevado (10 6-1010) indica que se tiene un catalizador estable y de
vida larga.
TON = 1 en una reacción estequiométrica
Un TOF elevado indica que se tiene un catalizador m uy activo.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
CATÁLISIS ORGANOMETÁLICA
Organometallic Catalysis
� Fuente de información estereoquímica. Normalmente de un ligando que suele tener simetría C2
� Activación del sustrato por formación de enlaces C-M, facilitando la reacción y proporcionando organización en el estado de transición
� Cantidad subestequiométrica
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
UNA SITUACIÓN MUY COMÚN: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS
Lewis Acid Catalysis
� Fuente de información estereoquímica. Normalmente de un ligando que suele tener simetría C2
� Activación del sustrato por complejación, facilitando la reacción y proporcionando organización en el estado de transición
� Cantidad subestequiométrica
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
UNA SITUACIÓN MUY COMÚN: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS
� ¿Qué puede hacer un Ácido de Lewis Quiral en la reacción? ¿Qué diferencias se logran
con respecto a la reacción en su ausencia?
� ¿Qué controla el proceso catalítico?: velocidad de reacción, paso determinante en el
mecanismo, modo de unión entre el Ácido de Lewis Quiral y el sustrato.
� ¿Existe un Ácido de Lewis Quiral de uso general para la reacción en cuestión o para el
sustrato en cuestión?
� Cómo se organiza el Ácido de Lewis con el Ligando Quiral?. Geometría del complejo
formado.
� ¿Cuáles son las reglas generales para conseguir buen regio- diastereo- y enantiocontrol
en la reacción en estudio?.
� ¿Qué factores mecanísticos intervienen al variar la estructura de los reactivos? ¿Se
puede predecir la generalización de las condiciones experimentales una vez optimizadas
con un sistema modelo?.
ASPECTOS A CONTEMPLAR
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
UNA SITUACIÓN MUY COMÚN: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS
CARACTERÍSTICAS DE LOS ÁCIDOS DE LEWIS
� Un estado de oxidación elevado conduce a ácidos de Lewis más fuertes
p. ej.: Cu(II) es un ácido de Lewis más fuerte que Cu(I)
� Para el mismo estado de oxidación menor tamaño conduce a ácidos de Lewis más fuertes
p. ej.: Mg(II) > Ca(II) > Sr (II) > Ba(II)
� Un contraión más labil conduce a un ácido de Lewis más libre
p. ej.: Cu(SbF6)2 > Cu(OTf)2 > CuCl2
� La coordinación con el ligando va a disminuír la acidez del metal
� La acidez decrecerá en presencia de un disolvente coordinante
p-. Ej.: Un mismo metal será menos ácido en THF que en diclorometano
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
UNA SITUACIÓN MUY COMÚN: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS
ÁCIDOS Y BASES DE LEWIS DUROS Y BLANDOS(Principio HSAB)
Bases blandas
� Baja electronegatividad
� Alta polarizabilidad
� Fáciles de oxidar
� No se unen fuertemente a sus electrones de valencia
Ácidos blandos
� Radio iónico grande
� Poca carga positiva
� Alta polarizabilidad
� Baja electronegatividad
Principio HSAB
Los ácidos duros prefieren unirse a bases duras y los ácidos blandos prefieren unirse a bases blandas
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
EFECTOS NO LINEALES
� Situación lógica:
OH
O
NH2
H2
cat. quirale.e.: 99%
OH
O
NH2(S)-alanina: 99% e.e.
OH
O
NH2
H2
cat. quirale.e.: 80%
OH
O
NH2
(S)-alanina: 80% e.e.
� Sin embargo:
Et2Zn
Tolueno, 0ºCH
O
OHNMe2
(-)-DAIB
OH>99
80
50
30
20
10
>99
>99
>99
99
85
80
e.e. (cat.) e.e. (prod.)
Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
EFECTOS NO LINEALES
(+)-NLE
e.e
. P
roducto
e.e. catalizador
(-)-NLE
Correlación
lineal
100
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 0
En un sistema lineal:
e.e. = e.e.max x e.e.cat
Efecto no lineal positivo ((+)-NLE, asymmetric amplification):
e.e. > e.e.max x e.e.cat
Efecto no lineal negativo ((-)-NLE, asymmetric depletion):
e.e. < e.e.max x e.e.cat
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
EFECTOS NO LINEALES
¿Qué información da la existencia de un efecto no lineal?
� Que en el paso determinante de la reacción catalítica intervienen dos moléculas de catalizador o ligando quiral.
Un ejemplo: El modelo ML2
M + LR + LS MLRLR + MLSLS MLRLS
meso
KRs
Productoeemax
Producto- eemax
KRR Kss
Productoracémico
x y zCantidad de catalizador
Se define:
Parámetro ββββ: cantidad relativa de catalizador meso y homoquiral ββββ =z
x + y
Parámetro g : constante de velocidad relativa entre la reacciónconducente a producto racémico y enantiopuro
g =KRS
KRR
eeprod = eeprod x eemax x 1 + ββββ
1 + gββββ
g=0
e.e
. P
roducto
e.e. catalizador
100
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 0
g=0.5
g=1
g=5
g=25
g=100
Si g=1: (cat. homoquiral y meso tienen la misma activ idad)ó ββββ=0 (no hay cat. meso )
Correlación lineal
Si g<1: (cat. homoquiral tiene mayor actividad que meso ) (+)-NLE
Si g>1: (cat. homoquiral tiene menor actividad que meso ) (-)-NLESignifica que el cat. meso secuestra moléculas del enantiomero minoritario que contamina el catalizador
Kagan, H. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9430
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
EFECTOS NO LINEALES: ALGUNOS EJEMPLOS
� Reacción aldólica
e.e
. P
roducto
e.e. catalizador
100
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 0
Evans, D.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 669
H
O
BnO
(10 mol%)
CH2Cl2, 20ºC, 4h.
StBu
OTMS+
NO
N N
O
Ph Ph
Cu
2+
2) HCl/THF
1)
StBuBnO
OH O
O
N O
O
� Reacción de Diels-Alder
ON
O O
OO
N NO
PhPh
+ Ni(ClO4)2•6H2O (2 mol%)
CH2Cl2, -40ºC, 72h.
(2 mol%)
� Adición conjugada
ON
O
SCu iPr
+ THF, HMPA, -78ºC, 1h.
(5 mol%)
Curran, D.P. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3074
MgCl
O
Pfaltz, A. et al. Tetrahedron 1994, 50, 4467
(A)
(B)
(C)
A
B
C
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
OTROS FENÓMENOS RELEVANTES EN CATÁLISIS ASIMÉTRICA
� Resolución cinética dinámica
� Resolución cinética
� Activación asimétrica
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
IMPORTANCIA DE LA CATÁLISIS ASIMÉTRICA
EVOLUCIÓN DE LAS PUBLICACIONES
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
1941
1951
1961
1970
1980
1990
2000
Síntesis asimétrica
Catálisis asimétrica
� Primera publicación en catálisis asimétrica:
1928 (Reacción enzimática)
� Primera publicación en catálisis asimétrica
con metales: 1947 (Natta, G. et alpolimerización asimétrica)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
INTRODUCCIÓN
IMPORTANCIA DE LA CATÁLISIS ASIMÉTRICA
EVOLUCIÓN DE LAS PUBLICACIONES
0
100
200
300
400
500
600
700
1965
1975
1985
1995
2005
Organocatálisis
Catálisis enzimática
Catálisis metálica
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Introducción
INTRODUCCIÓN
CATÁLISIS ASIMÉTRICA
1. Hidrogenación catalítica de olefinas
2. Reacciones de reducción
3. Reacciones de adición a alquenos
4. Reacciones de formación de enlaces C-C
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
SÍNTESIS ESTEREOCONTROLADACATÁLISIS ASIMÉTRICA
Jose Luis VicarioDepartamento Química Orgánica IIFacultad de Ciencia y Tecnologíajoseluis.vicario@ehu.eshttp://www.ehu.es/GSA
REDUCCIÓN DE ENLACES C=C:
HIDROGENACIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA
Master en Química Sintética e IndustrialUniversidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsita tea
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
R1
R2
R3
R4H2
catalizador
HH
R1 R3R2 R4* *R1
R2
R3
R4H2
catalizador
HH
R1 R3R2 R4* *
CATALIZADOR
METAL DE TRANSICIÓN
� Activa la molécula de H2
H2M M H
� Activa el enlace C=C
� Actúa como molde para la reacción
M MC C C
C
MC
C
H
MC
CH
HIDROGENACIÓN CATALÍTICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN CATALÍTICA
MODELO DE ENLACE EN COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIÓN
M
C
C
Donación ππππ →→→→ dσσσσRetrodonación d ππππ →→→→ ππππ*
ENLACE METAL - OLEFINA
M
H
H
Donación σσσσ →→→→ dσσσσRetrodonación d ππππ →→→→ σσσσ*
ENLACE METAL – H2
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Introducción
K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr
Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe
Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn
Fr Ra Ac Unq
Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu
Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr
Na Mg
B C N O F Ne
Al Si P S Cl Ar
Li Be
H He
METALES DE TRANSICIÓN ACTIVOS
Ni
Pd
Pt
Cu
Ru Rh
Catálisis heterogénea
RhRu
Ti
ZrY
Sm
Ir
Co
La
Nb
Lu
Catálisis homogénea
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
LIGANDOS QUIRALES
P P
PhPhOMe OMe
NBoc
P
P
H
Ph
Ar
Ph
ArH
DIPAMP TMO-DEGUPHOS
PPh2
PPh2
CHIRAPHOS
P P
R
R
R
R
DUPHOS
PPh2
PPh2
(S)-[2.2]PHANEPHOS
Fe
PPh2
X
PPh2
(R)-(S)-BPPFA
PPh2
PPh2
BICHEPBINAP
P(c-C6H11)2
P(c-C6H11)2CH3
CH3
QUIRALIDAD EN EL FÓSFORO
QUIRALIDAD PLANAR
QUIRALIDAD EN ELESQUELETO CARBONADO
QUIRALIDAD AXIAL
FOSFINASQUIRALES
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA
Ph
[(-)-MPF]2RhCl
H2 (3 atm), MeOH, 60ºCCH3
Ph
P
CH3
C3H7
(-)-metilpropilfenilfosfina 69% ee
HOOC HOOC
Knowles, W.S. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1968, 1445.
15% ee
Ph NHAc
COOH[(R,R)-DIOP]RhCl
H2 (1 atm), EtOH, 20ºC Ph NHAc
COOH
(R,R)-DIOP
O
O PPh2
PPh2
72% ee
Kagan, H.B. et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1971, 481.
1968-71
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
NHAc
CO2H [(R,R)-DIPAMP]-Rh +
H2 (3 atm), MeOH, 50ºCAr
NHAc
CO2HAr
Knowles, W.S. et al. J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 5946.
1977
95% ee (R,R)-DIPAMP
P P
PhPhOMe OMe
Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 7117; ibid, 1987, 5856.
1985 —
(S)-BINAP
PPh2
PPh2
ee > 95%
R1
O
R2
[(S)-BINAP]RuCl 2L2
H2 (100 atm), ROH R1
OH
R2
HIDROGENACIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA
HIDROGENACIÓN CATALÍTICA ASIMÉTRICA: ¿POR QUÉ Y PARA QUÉ?
� Metales de transición tóxicos y caros.� Ligandos quirales no comerciales y extremadamente cos tosos.� Ausencia de catalizadores genéricos.� Equipos especiales para trabajar a altas presiones.
Reacción limpia. Economía de átomos. Reacción reproducible a escala industrial. Respetuosa con el medio ambiente.
PRODUCTO FINAL DE GRAN VALOR AÑADIDO
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE ENAMIDAS
P P
PhPhOMe OMe
(R,R)-DIPAMP
PPh2
PPh2
(S)-BINAP
P P
R
R
R
R
P P
R
R
R
R
(S,S)-BPE (S,S)- DUPHOS
HIDROGENACIÓN DE DEHIDROAMINOÁCIDOS
ee = 90 - >99%R1 = H, Alquil, Aril;
NHAc
CO2Me Catalizador
H2 (1-4 atm), MeOHR1
NHAc
CO2MeR1
*
� METAL DE TRANSICIÓN:
� FOSFINA QUIRAL:
Rh (I), Ru (II)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
MECANISMO DE LA HIDROGENACIÓN DE DEHIDROAMINOÁCIDOS
H2
Landis, C.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12714.
NHAc
CO2MePh
H
H
IntermedioMH2
S = MeOH
+I
RhSP
P S
NHAc
CO2MePh
16 e- 16 e-
IP O
P
Rh
+
NH
MeO2C
Ph
18 e-
IIIH O
PRh
+
NH
MeO2C
Ph
P
H
18 e-
IIIH O
PRh
S
+
P
HN
MeO2C
PhHCH
MeOH
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
MECANISMO DE LA HIDROGENACIÓN DE DEHIDROAMINOÁCIDOS
INTERMEDIOS DIASTEREOMÉRICOS POSIBLES
Mayoritario
Menos reactivo
Minoritario
Más reactivo
Rh RhRh O
NH
CH3MeO2C
R
RhO
NH
H3C CO2Me
R
P
C
Rh
NHAc
CO2Me [(S)-BINAP]RhClO 4
H2 (1-4 atm), MeOHR
NHAc
CO2MeRR R
Landis, C.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12714.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE ENAMIDAS
SENTIDO DE LA INDUCCIÓN: REGLA EMPÍRICA
Brown, H.C. et al. Tetrahedron, 1988, 44, 4905.
ENAMIDA (Z)
AMINOÁCIDO (R) AMINOÁCIDO (S)
P Rh PR
RR
R
λλλλδδδδ P Rh PR
RR
R
Rh Rh
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE ENAMIDAS
SENTIDO DE LA INDUCCIÓN: REGLA EMPÍRICA
NHCOR3
COOHPh
NHCOR3
CO2H+ H2
Ph
NHCOR3
COOHPh
NHCOR3
CO2HPh + H2
(S)-BINAP-Rh +
(R)-BINAP-Rh +
RZ
(S)-BINAP-Rh +
SE
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE ENAMIDAS
� Necesaria la función -NHAc� Necesidad de enamidas diastereoméricamente puras� Amidas β,ββ,ββ,ββ,β-disustituidas no dan buena enantioselectividad� No se conoce un catalizador general
PROBLEMAS:
P P
Et
Et
Et
EtE + Z
(R,R)-Et- DUPHOS
NHGp
CO2R3[(R,R)-Et-DUPHOS-Rh] +
H2 (1-4 atm), MeOHR1
NHGp
COOR3
R1
Gp = Ac, Boc, CbzR1 = H, Alquil, Aril, Heteroaril, Alquenil
ee = 95-99%
Burk, M.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 657.
R1, R2 = H, Alquil, alquenil, Ph, -(CH2)n-, -(CH2)n-X-(CHn)n- (S,S)-Me-BPE
NHAc
CO2Me [(S,S)-Me-BPE-Rh] +
H2 (1-4 atm), MeOHR1
NHAc
CO2MeR1
R2 R2
ee = 96-98%
P P
Me
Me
Me
Me
Burk, M.J. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 7054.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
H2
(difosfina)Rh(COD)ClO 4
CHO
HO
OCH3
AcHN COOH+
AcO
OCH3
COOH
NHAc
Ac2O
AcO
OCH3
COOH
NHAcHO
OH
COOH
NH2
H3O+
HIDROGENACIÓN DE ENAMIDAS
APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE L-DOPA
L-DOPA 95% ee
DIFOSFINA:
(R,R)-DIPAMP
P P
PhPhOMe OMe
MONSANTO
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE OTRAS ENAMIDAS
a-ARIL ENAMIDAS
NH
CH3O
HO
OH
OCH3
(S)-BINAP-Ru
H2 (1 atm) MeOHR1
NCHO
R2
R1
NCHO
R2
Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 297.
SÍNTESIS DE 1-ALQUILTETRAHIDROISOQUINOLINAS
NH
CH3O
CH3O
OCH3
OCH3
tetrahidropapaverina, >99% ee (S)-norreticulina , 96% ee (S)-salsolidina , 97% ee
NH
CH3O
CH3O
R = H, Me, MeOCH2O-
ee = 93-97%E + Z
Burk, M.J. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 6084.
NHAc
Ph
[(R,R)-BPE-Rh] +
H2 (3 atm), MeOHR
NHAc
PhR
[(R,R)-Me-DUPHOS-Rh]+ó
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
NH
O
ENAMIDA
O
O
ÉSTER DE ENOL
ANALOGÍAESTRUCTURAL
HIDROGENACIÓN DE ENAMIDASANÁLOGOS ESTRUCTURALES
OBz
CO2EtR1
R2
Burk, M.J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4345.
82-90 % ee
R1 = H, Me, i-Pr, n-Pr, Ph, ArR1 = H, Me, i-Pr, n-Pr, Ph, Ar
COOHR1
COOH94-99 % ee
Burk, M.J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 1931.
� Permite trabajar con mezclas E/Z
� Permite trabajar con derivados mixtos
� Alto rango de sustitución en ββββ(S,S)-Me-BPE
P P
Et
Et
Et
Et
ÁCIDO ββββ,γγγγ-INSATURADO
ANALOGÍAESTRUCTURAL
OH
O
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS α,β-INSATURADOS
ÁCIDOS α,βα,βα,βα,β-INSATURADOS
No existe un punto de anclajea la distancia adecuada.
PROBLEMA
Los complejos de Rh (I) no dan buena enantioselectividad
ANALOGÍAESTRUCTURAL
ENAMIDA ÁCIDO αααα,ββββ-INSATURADO
� L2Ru(OAc) 2 es un excelente catalizador para hidrogenación.
� Es necesario un punto de anclaje en la olefina
Los complejos (difosfina)Ru(OAc) 2
deberían intercambiar ligandos OAccon el sustrato para dar buena enantioselectividad
SOLUCIÓN
NH
O
OH
O
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 3174.
� Presión de H 2 elevada.
(S)-BINAP
PPh2
PPh2
COOH
CH3O
(S)-Naproxeno ( S)-Ibuprofeno
COOH
MONSANTO
(S)-H8- BINAP
PPh2
PPh2
ee = 95-99%
� Mejores resultados: R 1, R2 ó R4 = Ar.
� Enantioselectividad desciende drásticamente cuando R 4 = alquilo.
R4
COOH [(S)-BINAP]Ru(OAc) 2R1
H2, (100 atm), MeOH
R2
R4
COOHR1
R2
**
HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS α,β-INSATURADOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
αααα-H: Proviene de H 2ββββ-H: Proviene del disolvente
D 0.96 H 0.71
COOH
H2, MeOD
H 0.95 D 0.84
COOH
D2, MeOH
HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS INSATURADOS:MECANISMO
� Adición de H 2 sin
� Experimentos con D 2 /MeOH, H2/MeOD y D2/MeOD
D 0.94 D 0.81
COOH
D2, MeOD
EXPERIMENTOS PREVIOS
Halpern, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS INSATURADOS:MECANISMO
H—HMeOH
MeOH
H—H
AcOHRu
P
P
H
O
SR
O
18 e- RuP
P
S
O
S
O
RH
HH
18 e-
RuP
P O
OMe
O
S
R
HH
H
H
18 e-Ru
P
P O
H
O
S
R
HH
H
H
18 e-
IntermedioMH
RuP
P O
H
O
S
R
S = MeOH
18 e-
RuP
P O
O
O
O
R
CH318 e-
Halpern, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589.
HOOCR
HO
O
R
H H
H H
AcOH
Ru(P2)(OAc)2
HOOCR
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
H2
(difosfina)RuOAc 2N
N
O
O COOH
N
N
O
O COOH
N
N
COOHNH
Ph
EtO2C
HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS INSATURADOS
APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE CILAZAPRIL
Cilazapril
95-99% ee
HOFFMANN – LA ROCHE
(S)-pTolMeOBIPHEP
P(p-Tolil) 2
P(p-Tolil) 2
CH3O
CH3O
DIFOSFINA:
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE ALCOHOLES ALÍLICOS
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1596 y 4129.
+ H2
OH
[(S)-BINAP]Ru(OAc) 2
(R)-citronelol , 97-99% e.e.geraniol (E)
+ H2OH OH
[(S)-BINAP]Ru(OAc) 2OH
(S)-citronelol , 97-99% e.e.
[(R)-BINAP]Ru(OAc) 2
nerol (Z)
ANALOGÍAESTRUCTURAL
OH
O
OH
ÁCIDO αααα,ββββ-INSATURADO ALCOHOL ALÍLICO
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
H2
(difosfina)Ru(BF 4)2O
O
C6H13
OHC11H23
O
O
C6H13
OHC11H23
H2, cat. O
O
C6H13
OHC11H23
OO
OO
NHCHO
APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE TETRAHIDROLIPSTATINA
Tetrahidrolipstatina
96% de
HOFFMANN – LA ROCHE
(S)–3,5–di–t–BuMeOBIPHEP
DIFOSFINA:
97% ee
P(Ar)2
P(Ar)2
CH3O
CH3O
Ar: 3,5-( t-Bu) 2C6H3
HIDROGENACIÓN DE ALCOHOLES ALÍLICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
NHAc
CO2Me [Rh(COD)]BF 4
H2 (4 atm), CH 2Cl2
R1
NHAc
CO2MeR1
>99 eeRto cuant.
O
OP N
Et
Et
HIDROGENACIÓN DE OLEFINAS FUNCIONALIZADASAVANCES RECIENTES
USO DE LIGANDOS MONODENTADOS
Feringa, B.L.; de Vries, J.G. et al., Acc. Chem. Res. 2007, ASAP.
H2 (75 atm)
O
MeOOMe
CO2H O
MeOOMe
CO2H
iPrOH/H2O, 55ºC
Rh(COD)2BF4
Aliskiren (Rasilez®)Inhibidor de renina
Tratamiento de hipertension
O
OP N
90%98% ee
TON: 5000TOF: 1800
APLICACIÓN INDUSTRIAL
O
MeOOMe
H2N
OH
NH
O
CONH2
NOVARTIS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE OLEFINAS
CONCLUSIONES
� Precoordinación del sustrato.
� Reacción limpia y selectiva en la mayoría de los casos.
� Empleo de distintos metales y ligandos quirales según el tipo de sustrato.
� Cada metal opera con un mecanismo diferente
� Catalizador Metal de transición : Rh (I) / Ru (II)Ligando : Difosfina quiral
Enamidas, enaminas,ésteres de enol, ácidos β,γβ,γβ,γβ,γ-insaturados.
Enamidas exocíclicas, ácidos α,βα,βα,βα,β-insaturados, alcoholes alílicos.
Rh (I)DIPAMP,
BPE,DUPHOS
Ru (II)BINAP
Rh(I) : INTERMEDIO MH2
Ru(II) : INTERMEDIO MH
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
OLEFINAS NO FUNCIONALIZADAS
� Apenas se ha desarrollado.� No existe efecto de precoordinación del sustrato.� Los catalizadores convencionales de Rh(I) y Ru(II)
no dan buena selectividad.
DISEÑO DE NUEVOS CATALIZADORES
Si M CH(TMS)2
M = La, Nb, Sm, Y, Lu
Marks, T.J. et al.J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10241.
O
O
M
M = Ti, Zr
Buchwald, S.L.. et al.J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4916.
NAr2PIr
CODtBu
+
Pfaltz, A. et al.Synlett. 1999, 1814.
H2, catalizador
CH2Cl2, tolueno ó heptano
*Ar
R2
R1
ArR2
R1
� Difícil determinación del exceso enantiomérico.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
OLEFINAS NO FUNCIONALIZADAS
N
O
PIr
Ph
o-Tolil
o-Tolil
ee: 80 - >99%
Pfaltz. et al.Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194.
Science 2006, 311, 642.
H2 (50 bar), catalizador
CH2Cl2, 25ºC*
ArR2
R1
ArR2
R1
� Nuevos catalizadores más efectivos.
AVANCES RECIENTES
N
NN
O
iPr RIr
+
ee: 76 - >99%
Pfaltz. et al.Chem. Eur. J. 2006, 12, 4550.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
SÍNTESIS ESTEREOCONTROLADACATÁLISIS ASIMÉTRICA
Jose Luis VicarioDepartamento Química Orgánica IIFacultad de Ciencia y Tecnologíajoseluis.vicario@ehu.eshttp://www.ehu.es/GSA
REDUCCIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
Master en Química Sintética e IndustrialUniversidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsita tea
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REDUCCIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
MÉTODOS DE REDUCCIÓN DE ENLACES C=O Y C=N
1. Hidrogenación catalítica
2. Hidrosililación
3. Adición de hidruros metálicos
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REDUCCIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
MÉTODOS DE REDUCCIÓN DE ENLACES C=O Y C=N
1. Hidrogenación catalítica
2. Hidrosililación
3. Adición de hidruros metálicos
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
MO
H
C
HIDROGENACIÓN DE CETONAS
ACTIVACIÓN DEL ENLACE C=O
H
MO C H
M O
Coordinación M — O=C Coordinación M —C O
COMPLEJO σσσσ COMPLEJO ππππ
� Catalizadores más activos� Estabilización del intermedio ππππE (ππππC=C) < E (ππππC=O)
MM M
OM
O
C=C vs C=O
vs
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
9810150000m-tolilm-tolil
12
1
50
H2 (atm)
95130000p-tolilp-tolil
66200c-C6H11c-C6H11
8790PhPh
ee (%)S / CR2R1
(R)-Pantolactona
H2
[(difosfina)Rh]ClO 4O
O
O
O
OH
O
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
CATALIZADORES DE Rh(I)
� Hidrogenación generalmente más lenta y menos estereoselectiva� Modulación de PAr2 con sustituyentes dadores de electrones� No se conoce un catalizador de Rh(I) capaz de dar excesos altos de manera general
(difosfina)
N
Boc
P(R2)2
(R1)2P
Achiwa, K. et al., Synlett. 1992, 169.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
9810150000m-tolilm-tolil
12
1
50
H2 (atm)
95130000p-tolilp-tolil
66200c-C6H11c-C6H11
8790PhPh
ee (%)S / CR2R1
(R)-Pantolactona
H2
[(difosfina)Rh]ClO 4O
O
O
O
OH
O
CATALIZADORES DE Rh(I)
� Hidrogenación generalmente más lenta y menos estereoselectiva� Modulación de PAr2 con sustituyentes dadores de electrones� No se conoce un catalizador de Rh(I) capaz de dar excesos altos de manera general
(difosfina)
N
Boc
P(R2)2
(R1)2P
Achiwa, K. et al., Synlett. 1992, 169.
HOFFMANN- LA ROCHE Escala 200 kg
9810150000m-tolilm-tolil
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CATALIZADORES DE Ru (II): NATURALEZA DE LOS LIGANDOS ANIÓNICOS
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856.
Sistema catalítico T (ºC) H 2 (atm Rto (%) ee (%)
Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] ta 100 1 -
Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] + 2 CF 3CO2H ta 100 99 15
Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] + 2 HClO 4 ta 100 99 51
Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] + 2 HCl ta 100 99 99
Ru(OAc) 2[(R)-BINAP] + 2 HCl 100 4 98 98
Ru(Cl)2[(R)-BINAP] ta 100 99 99
Ru(Br) 2[(R)-BINAP] ta 100 99 99
Ru(I)2[(R)-BINAP] ta 100 99 99
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
O OHH2, [(R)-BINAP]Ru(II)
OMe
O
OMe
O
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
MECANISMO
OMe
O O
MeOH
2 MeOH
OMe
OH O
H
H2
MeOH
H2
(P2)Ru(Cl)2
HCl
MeOH18 e-
S = MeOH
RuP
P S
S
Cl
H
18 e-
RuP
P O
O
Cl
H
OMe
18 e-
RuP
P OCl
H
OMe
OH+
18 e-RuP
P O
O
Cl
S
OMe
HH
+
18 e-
RuP
P S
S
Cl
OMe18 e- HCl
Noyori, R. et al., Acta Chem. Scand. 1996, 50, 380.
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ESTADOS DE TRANSICIÓN POSIBLES
O OHH2, [(R)-BINAP]RuCl
OMe
O
OMe
O
R R
Noyori, R. et al., Acta Chem. Scand. 1996, 50, 380.
RuRu
P
C
Rh
Cl
H
RuOOH
CH3O
+
RR
Ru OHO
OCH3
+
RR
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
R
OH2, (R)-BINAP-Ru(II)
R
OHH2, (S)-BINAP-Ru(II)
R
OH XX X
H2, (R)-BINAP-Ru(II)
R
OHH2, (S)-BINAP-Ru(II)
R
OH OX
R
X X
R1
O
R2
O
98-99 % ee
R1
O
OR2
O
93-98 % ee 94-96 % ee
R1
O
N(CH3)2
O
98 % ee
O OH
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 59, 3064.
97-99 % ee 96 % ee 97 % ee
R
O
OEt
O
O CO2H O CO2Et
Noyori, R. et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5509.
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
RX
OH2, (R)-BINAP-Ru(II)
RX
OHH2, (S)-BINAP-Ru(II)
RX
OH
97100EtCl
56taEtCl
H
Et
Et
Et
R
96taCl(CH3)3N
95ta(i-Pr)3SiO
98100BnO
78taBnO
ee (%)T (ºC)X
ORu(Br) 2[(R)-BINAP]
O
ORX
OH O
ORX
H2 (100 atm), MeOH
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 59, 3064.
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 59, 3064.
R1SCH3
O
94-96 % ee 91-92 % ee
RN(CH3)2
O
ROH
O
83 % ee 90-96% ee
OO
OCH3
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HO
O
H2
[(R)-BINAP]Ru(Br) 2HO
OH
N
CO2H
O
O
F
N
CH3N
APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE LEVOFLOXACINA
Levofloxacina
>99% ee
TAKASAGO INT. CORP.
> 50 toneladas / año
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
Blaser, H.U. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 121, 12675.
Brunner, H. et al., Tetrahedron: Asymmetry. 1990, 1, 159.
88-94% ee
OMe
OPt/Al 2O3 / quinina
H2, C6H6, EtOH ó AcOH
O
OMe
OH
O
R
ONi/Raney
OCH3
O
R
OH
OCH3
O
H2, H2O / MeOH
Ác. (R,R)-tartárico, NaBr
60-75% ee
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
CATÁLISIS HETEROGENEA ASIMÉTRICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
O
R2
H2, catO
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
OH
R2
O
(R) (R)
(S) (R)
(S) (R)
(S) (S)
+
+
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
RESOLUCIÓN CINÉTICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
O
R2
H2, catO
kR
(R)
R1 OR3
O
R2
H2, catO
kS
(S)
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
OH
R2
O
(R) (R)
(S) (R)
(S) (R)
(S) (S)
H2, cat. quiral
H2, cat. quiral
+
+
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
RESOLUCIÓN CINÉTICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
kS >> kR
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
O
R2
H2, catO
kR
(R)
R1 OR3
O
R2
H2, catO
kS
(S)
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
OH
R2
O
(R) (R)
(S) (R)
(S) (R)
(S) (S)
H2, cat. quiral
H2, cat. quiral
+
+
: RESOLUCIÓN CINÉTICA
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
RESOLUCIÓN CINÉTICA
Conversión: 50%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
O
R2
H2, catO
kR
(R)
R1 OR3
O
R2
H2, catO
kS
(S)
R1 OR3
OH
R2
O
R1 OR3
OH
R2
O
(R) (R)
(S) (R)
(S) (R)
(S) (S)
inversió nkinv
H2, cat. quiral
H2, cat. quiral
+
+
kS >> kRkinv >> kS
: RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA
Conversión: 100%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 144.
= 0.01
0.1
10 1
100
100
50
0
0 50 100
% S
EL
a 10
0% c
onve
rsió
n
Krápido /K lento
k inv
krápido
105
10
100
32
100
50
0
0.01 10 100
% S
EL
a 10
0% c
onve
rsió
n
K inv /K lento
= 1krápido
k lento
10.1
%SEL = isómero mayoritario
(R,R) + (S,S) + (R,S) + (S,R)x 100
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción Noyori, R. et al., Tetrahedron: Asymmetry. 1990, 1, 1.
n = 1, 2, 3 anti / sin : 95/5 - >99/1
91 - 99% ee para el isómero anti
OCH3
O[(R)-BINAP]RuBr 2
H2 (100 atm), MeOH ó CH2Cl2
O
n
OCH3
OHO
n
OCH3
OHO
n
+
sin / anti : 99:199% ee para el isómero sin
O
+[(R)-BINAP]RuBr 2
H2 (100 atm), MeOH
O
O OH
O
O OH
O
O
(±)
(±)
R1 = CH3, Ar, X = NHAc, NHBoc, CH 2NHAc, Cl
sin / anti : 90/10 - >99/195 - 99% ee para el isómero sin
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9134.
(±)R1 OCH3
O
X
O
R1 OCH3
OH
X
O
R1 OCH3
OH
X
O
+[(R)-BINAP]RuBr 2
H2 (50-100 atm), MeOH ó CH2Cl2
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS: RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE CETONAS FUNCIONALIZADAS: RESOLUCIÓN CINÉTICA DINÁMICA
OCH3
O O
[(R)-BINAP]RuBr 2
H2 (100 atm), MeOH
NHBn
OCH3
OH O
NHBn
NH
OAc
O
HTBDMSO
NO
HOH
CO2H
SR
H
sin / anti : 94/698% ee
(±)
carbapenems
TAKASAGO Int. Corp..
> 120 toneladas / año
APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE CARBAPENEMS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
No existe efecto de
precoordinaciónCatalizadores habituales
no funcionan� Actividad
� Enantioselectividad
Sistema catalítico para cetonas aromáticas
RuCl2(difosfina)+
(1,2-diamina)+
Base inorgánica
Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703.
HIDROGENACIÓN DE CETONAS NO FUNCIONALIZADAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1703.
ELECCIÓN DEL LIGANDO DIAMINA
Difosfina Diamina ee (%)
(S)-BINAP NH2CH2CH2NH2 57
PPh3 (S,S)-DPEN 75
(S)-BINAP (R,R)-DPEN 14
(S)-BINAP (S,S)-DPEN 97
H2N
Ph
NH2
Ph
(S,S)-DPEN
[RuCl 2(difosfina)] / diamina
KOH, H2 (4 atm), i-PrOH
O OH
HIDROGENACIÓN DE CETONAS AROMÁTICAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40.
catalizador
t-BuOK, H 2 (4-8 atm), i-PrOHAr R
O
Ar R
OH
Cl
Ru
H2N
ClP Ar2
NH2
Ar 2P
OMe
OMeAr = 3,5-(CH3)2C6H3
trans -RuCl 2[(S)-XylBINAP][( S)-DAIPEN]
OH
NCH3
OH
S
OH
N
OH
NR2
OH
R1
OH
R1 R2R2
OH
N
R2
OH
O
OH
N
S
R2
OH
R1
96-99 % ee 93-99 % ee 94-96 % ee >99 % ee >99 % ee
97-99 % ee 99 % ee 97 % ee
95-98 % ee96 % ee
HIDROGENACIÓN DE CETONAS AROMÁTICAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción Noyori, R. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 7931.
MECANISMO
Ar R
O
H2
t-BuOK
t-BuOH
RuP
PH2N
NH2
H
X
OR
Ar
+
18 e-
RuP
PH2N
NH2
S
X
+
18 e-
S = i-PrOHX = H, OiPr
RuP
PH2N
NH2
H
X18 e-
RuP
PH2N
NH2
Cl
Cl
t-BuOH
t-BuOKH2
18 e-
RuP
PH2N
NH2
Cl
Cl
O
OH
18 e-
RuP
PH2N
NH2
S
X
O
R
Ar
H
i-PrOH
Ar R
OH
H
t-BuOHt-BuOK
HIDROGENACIÓN DE CETONAS AROMÁTICAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
SISTEMAS CATALÍTICOS MODIFICADOS
Ar = 3,5-(CH3)2C6H3
RuH(ηηηη1-BH4)[(S)-XylBINAP][( S,S)-DPEN]
H
Ru
H2N
HP Ar2
NH2
Ar2P
Ph
PhBH3
SISTEMA CATALÍTICO SIN NECESIDAD DE BASE INORGÁNICA
Noyori, R. et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 369.
Cl
Ru
H2N
ClP Ph2
NH2
Ph2P
Ph
Ph
HN
O
CATALIZADOR HETEROGÉNEO
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6508.
HIDROGENACIÓN DE CETONAS AROMÁTICAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
P P (R,S,R,S)-Me-PennPhos
DIALQUILCETONAS
H2, catalizador
R CH3
O
R CH3
OH
9451(R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rht-Bu
8599(R)-XylBINAP/( R)-DAIPENc-C6H11
9290(R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rhc-C6H11
8499(R,S,R,S)-Me-PennPhos-RhI-Pr
51100(R)-XylBINAP/( R)-DAIPENPhCH2CH2
99
100
96
Rto (%)
73(R,S,R,S)-Me-PennPhos-RhPhCH2CH2
1(R)-XylBINAP/( R)-DAIPENn-Bu
(R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh
Catalizador
75n-Bu
ee (%)R
Zhang, X. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1100.
HIDROGENACIÓN DE CETONAS AROMÁTICAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
SELECTIVIDAD: C=C vs C=O
C=C C=O
H2 (4 atm)
O
+
OH
+RuCl2(PPh3)3
R1 R4
R3O
R2H2
cat
R1 R4
R3O
HR2 H
H2
cat
R1 R4
R3OH
R2H
Aditivo C=C / C=O
250 : 1
1 : 1500NH2(CH2)2NH2 + KOH
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10417.
HIDROGENACIÓN DE ENONAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
R1 R4
R3O
R2
trans -RuCl2[(S)-XylBINAP][(S)-DAIPEN]
H2 (8-10 atm), t-BuOK ó K 2CO3
i-PrOHR1 R4
R3OH
R2
89-97 % ee 93 % ee 99 % ee
94 % ee
OH
R4R1
OH OH
OH
>99 % ee 99 % ee
OHOH
96 % ee
OH
97 % de
OH
>99 % de
OH
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13529.
HIDROGENACIÓN DE ENONAS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
R+
activo
R
desactivante
R R
activo
R+
activo
S
desactivante
S R
inactivo
DESACTIVACIÓN ASIMÉTRICAACTIVACIÓN ASIMÉTRICA
CONCEPTO
Mikami, K. et al., Nature 1997, 385, 613.
R+
inactivo
R
activante
R
muy activo
+
inactivo
S
activante
S
menos activo
R
R R
HIDROGENACIÓN DE CETONAS:ACTIVACIÓN ASIMÉTRICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
(S,S)-DPENactivante
+
RuCl2[(S)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]
RuCl2[(R)-XylBINAP][(S,S)-DPEN]
muy activo
menos activo
RuCl2(S)-XylBINAP
RuCl2(R)-XylBINAP
inactivo
inactivo
HIDROGENACIÓN DE CETONAS AROMÁTICAS
O
RuCl2[(±)-XylBINAP] / ( S,S)-DPEN)
H2 (100 atm), t-BuOK, MeOH
OH
90% ee
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1086.
HIDROGENACIÓN DE CETONAS:ACTIVACIÓN ASIMÉTRICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
Cl
Ru
H2N
ClP Ar2
NH2
Ar 2P
Ph
Ph
(S,SS)-RuCl 2
(S,SS)-RuHX (cat)
H2
(R,SS)-RuHX (cat)
H2O
OH OH
S / R: 99/1 S / R: 46/54
(R,SS)-RuCl 2
RuCl 2(±)-XylBINAP(S,S)-DPEN(S,S)-DPEN (S,S)-DPEN
ciclo ( R,SS)
1
ciclo ( S,SS)
13
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1086.
k(S,SS)
k(R,SS)= 13
Cl
Ru
H2N
ClP Ar2
NH2
Ar2P
Ph
Ph
HIDROGENACIÓN DE CETONAS:ACTIVACIÓN ASIMÉTRICA
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE CETONAS:“TRANSFER HYDROGENATION”
� Versión catalítica de la reacción de Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV)� Es un proceso redox entre una cetona y un alcohol (que actua como reductor, normalmente
i-PrOH), oxidándose a la correspondiente cetona (acetona)
� Se genera una especie catalítica intermedia tipo M-H de manera análoga a como sucede en la hidrogenación catalítica
R1 R2
O OH+ Cat.
R1 R2
OH
*
O+
H
OMLn
O
LnM
H
R1 R2
O
LnM
H
R1 H
OMLn
R2
H
OMLn
R1 R2
O
LnM
HOH
R1 R2
OH
*
R1 R2
O
X-MLn
OH
XH
precatalizador
Necesaria unabase
O
Review: Gladiali, S.; Alberico, E. Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 226.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
Noyori, R. et al., Chem. Commun. 1996, 233.Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738.
catalizador (1 mol%)
i-PrOH, de -30ºC a reflujoR1 R2
O
R1 R2
OHt-BuOK, (2 mol%)
Ru
ClNH2
NTs
Catalizador
( )n
OH
Me
OH
R1R2
OH
R2
OH
R2
OH
O
OH
R2
OH
R1
96-99 % ee 95-99 % ee 96 % ee 95-99 % ee
99 % ee
97-99 % ee88 % ee
HIDROGENACIÓN DE CETONAS:“TRANSFER HYDROGENATION”
XS
OH
98-99 % ee
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2818.
HIDROGENACIÓN DE CETONAS:“TRANSFER HYDROGENATION”
ORIGEN DE LA ENANTIOSELECTIVIDAD
Interacción σσσσ(sp 3)-ππππRu
N
N
H
OR
Ph Ph
Ts
HH
H
HH
Puentede hidrógeno
La necesidad de grupo amino primario sugiere interacción por puente de hidrógeno en la segunda esfera de coordinación del metal
MODELO PROPUESTO
Ru(p-cimeno)Cl 2, Ligando
i-PrOH, 30ºCPh Me
O
Ph Me
OHt-BuOK, (2 mol%)
Ligando (R) (R)H2N
Ph
NHTs
Ph
(R) (S)H2N
Ph
NHTs
Ph
(R) (R)TsHN
Ph
NHTs
Ph
tiempo 22h 220h 15d
conversión 100 32 0
ee (conf.) 98(R) 70(S) -
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROGENACIÓN DE CETONAS:“TRANSFER HYDROGENATION”
OTROS CATALIZADORES DESARROLLADOS
Ph2P
N
O
RuPPh3
ClCl
iPr
Fe
Quiralidad planarLigandos fosfina dadores aumentan reactividad
Pfeffer, M. et al., Org. Lett. 2005, 7, 1247.
P
PRu
Ph2
Ph2
Cl
H2NCl
N
Catalizador extremadamenteActivo (TOF >50000 h -1)
Rigo, P. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3584.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción Noyori, R. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 288.
catalizador (1 mol%)
acetona, 25ºc
O t-BuOK, (2 mol%)R1 R2
OH
R1 R2
OH
+ +OHR1 R2
O
R1 R2
OH
+ +
Ru
ClNH2
NTs
Catalizador
HIDROGENACIÓN DE CETONAS:“TRANSFER HYDROGENATION”
RESOLUCIÓN CINÉTICA DE ALCOHOLES
Me
OH
Me2N
Rto: 44%, 98 % eeKrapido /K lento > 30
Me
OH
MeO
MeO
Rto: 47%, 97 % eeKrapido /K lento > 50
OH
Rto: 49%, 99 % eeKrapido /K lento > 50
Fe
OH
Rto: 44%, 98 % eeKrapido /K lento > 30
OH
Rto: 43%, 93 % eeKrapido /K lento = 14
OH
Rto: 49%, 45 % eeKrapido /K lento = 4
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CONCLUSIONES
� Dialquilcetonas: No se conoce catalizador general
� Reacción limpia y selectiva en la mayoría de los casos.
� Precomplejación del sustrato
� Catalizador: Ru(BINAP)X2
� Cetonas funcionalizadas:
� Cetonas no funcionalizadas:
� El origen de la selectividad en este caso reside en la interacción entre sustrato carbonílico y el ligando diamino
� Catalizador selectivo C=O vs C=C
� Cetonas aromáticas: Ru(BINAP)X2 + DIAMINA QUIRAL +BASE
INORGÁNICA
HIDROGENACIÓN DE CETONAS
� Posibilidad de llevar a cabo la reacción en condiciones MPV
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� En la reacción de formación del compuesto azometínico no siempre hay conversión completa
� Incompatibilidad con H2O� Equilibrio imina / enamina� Isomería Z / E del doble enlace C=N
� La reducción estereoselectiva es más compleja
� El producto de reducción forma complejos estables con los metales de transición
� Poco desarrollada� No se conoce un catalizador general para esta reacción� Distintos catalizadores según el tipo de función azometínica
� Metal de transición: Ru (II), Rh (I), Ir (I) y Ti (IV)� Ligando quiral
HIDROGENACIÓN DE COMPUESTOS AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
R1 R2
NX
H2
catalizador R1 R2
HNX
*
ebthi ta-65Iminas cíclicas 98-995-33Ti
difosfina ta-40Sulfoniminas 82-994-70Rh
difosfina>0-ta
<0-ta
Acil hidrazonas
Iminas
70-964
91-9660-100Ru
iminofosfina
difosfina
ta
ta
0-ta
Iminas
Iminas cíclicas
N-Ariliminas
100
20-40
20-80
75-89
85-94Ir
80-90
Ligando T (ºC)Tipo de sustrato H 2 (atm)Metal ee (%)
ebthi:iminofosfina:
NAr2P
tBu
difosfina:
DUPHOS,
BINAP, BPPM,
DIOP, BDPP...
HIDROGENACIÓN DE COMPUESTOS AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
APLICACIÓN INDUSTRIAL: SÍNTESIS DE METOLACHLOR
(R)-(S)-XYLIPHOS
PPh2
PAr 2
CH3
Fe
Ar: 3,5-(CH 3)2C6H3
(S)-Metolachlor79% ee
NOVARTIS AG
> 10.000 toneladas / año
N
H2, (80 atm), AcOH
[IrCl(COD)] 2, n-Bu4NI
(R)-(S)-XYLIPHOSCH3O
HN
CH3O
N
CH3O
O
Cl
HIDROGENACIÓN DE COMPUESTOS AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
OTROS CATALIZADORES DESARROLLADOS
N
O
P Ir
Ar Ar
Bn
+
Zhou, Q.-L. et al ., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12886.
OMe
Ph2P NIr
Fe
+
Knochel. P. et al ., Org. Lett. 2007, 9, 3089.
catalizador
H2
Ar
NNAr
Ar
HNNAr
*
(1 mol%)
H2 (50 atm)R
NPMP
O
OMeR
HNPMP
O
OMe
P P
H H
tBu tBuRu
CH2Cl2, 50ºC, 24h
Zhang, X. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6360.
Ar Me
NTs
Ar Me
HNTs
(1 mol%)
H2 (75 atm)
P P
H H
tBu tBuPd
F3COCO OCOCF3
CH2Cl2, 40ºC, 24h
Ar=3,5-Me2C5H3
PH PH
H H
tBu tBuPd
F3COCO OCOCF3
Tang, W. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1612.
Zhang, X. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3832.
HIDROGENACIÓN DE COMPUESTOS AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REDUCCIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
MÉTODOS DE REDUCCIÓN DE ENLACES C=O Y C=N
1. Hidrogenación catalítica
2. Hidrosililación
3. Adición de hidruros metálicos
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Consiste en la adición 1,2- de un hidruro de silicio (hidrosilano)� Desde que se descubrió que el catalizador de Wilkinson (RhCl(PPh3)3) era activo en esta
transformación se han desarrollado numerosos catalizadores quirales basados en Rh(I)
� Algunos ejemplos:
R1 R2
O
R3 Si H
R3
R3
+ Cat.
R1 R2
O
*
SiR33
Elaboraciónacuosa
R1 R2
OH
*
Me
O
+ Ar2SiH2Ligando
Me
OH
(R,R)-DIOP
O
O PPh2
PPh2
Ojima, I. et al ., J. Org. Chem. 1977, 42, 1261.
Rto: 96%; 85%ee
(S)-Amphos
NMe2Ph2P
Payne, N. C. et al ., Inorg. Chem. 1982, 21, 182.
Rto: 98%; 72%ee
[Rh(cod)Cl] 2
(S)-TRAP
N Fe
Ph2P
Me
Me MeMeMe
Me
Fu, G. C. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3892.
Rto: 97%; 992%ee
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Problemas:
R1 R2
O
+THF, 25ºC
MesPhSiH 2
95-99%ee
(2 mol%)
N Fe
Ph2P
Me
Me MeMeMe
Me
Fu, G. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3892.
� Excesiva dependencia de la enantioselectividad con la naturaleza del diarilsilano
� Los diarilsilanos son reactivos caros (uso estequio métrico)
[Rh(cod)Cl] 2 (1 mol%)Ar 1
SiH2
Ar2 R1 R2
OH
Ar Me
OH
o-Tol 2SiH2
72-96%ee
Alk1 Alk2
OH
MesPhSiH 2
95%ee
OH
HIDROSILILACIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR Rh(I)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Mejora sustancial: Ligandos nitrogenados bidentados
Ar R2
O
+Ph
SiH2
Ph R1 R2
OH
HIDROSILILACIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR Rh(I)
Ligando
[Rh(cod)Cl] 2
NO
N N
O
iPr iPri-Pr-PyboxPyThia
N
HN
SH
CO2Et
Brunner, H. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 1982, 21, 337.
Rto: 86-99%; 87-98%ee
Itoh, H. et al ., Organometallics 1991, 10, 500.
Rto: 95-98%; 92-99%ee
� Se elimina la dependencia con respecto a la natural eza del silano
� La hidrosililación de compuestos azometínicos no da buenos resultados (ee maximo 85%)
NOH
+Ph
SiH2
Ph
HNOH
THF, 25ºC
[Rh(cod)PPh 3]
Fe N
O
PPh2 Ph
63%
85% ee
Uemura, S. et al., Chem. Commun. 2001, 2360.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Catalizadores tipo titanoceno:
Ar R2
O
+ PMHSAr R2
OH
HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA POR Ti(IV)
+ PhSiH3
� Catalizador muy activo y estable
� Necesidad de activar el catalizador con nBuLi (se g enera la especie catalítica activa de tipo
hidruro de Ti(III)). Trabajos posteriores permiten emplear PhSiH 3 como activante
� Reductor: PMHS (polimetilhidrosiloxano) muy barato
TiCl
Cl
84-90%
Buchwald, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5640.
(0.5 mol%)
MeOH, 15ºC84-99 ee%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Hidrosililación de iminas:
R1 R2
NR3
+ PhSiH 3R1 R2
HNR3
HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA POR Ti(IV)
� Catalizador muy activo y estable� Reductor: PhSiH 3
� Dependencia de la enantioselectividad con el sustit uyente en el nitrógeno (ee altos si R 3 = Me, Ar), (ee>50% cuando R 3=Bn)
TiF
F
80-96%
Buchwald, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 37, 81103.
(1.5 mol%)
MeOH, 15ºC97-99 ee% Ti
H
Especie catalítica (identificada)
97% ee
Me
NHMe
Me
NHMe
93% ee
NH
(S)-nornicotina
99% ee
NHPMP
98% ee
NHPMP
90% ee
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Catalizadores basados en hidruro de cobre (I)
Ar R2
O
+ PMHSAr R2
OH
HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)
� Catalizador muy activo (TOF ≈ 50000 h-1) y estable (TON ≈ 20000)
� El catalizador es una especie de hidruro de cobre(I ) generada in situ
� Reductor: PMHS (polimetilhidrosiloxano) muy barato
MeO
MeO P
P
Ar
Ar
Ar
Ar
(R)-3,5-xyl -MeO-BIPHEP
85-99%
Lipschutz, B. H. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8779.
(0.005 mol%)
Tolueno, -50ºC
88-97% ee
CuCl (0.005mol%),
NaOtBu (0.005mol%)
94% ee
Me
OH
Me
OH
F3C
95% ee 94% ee
OH
92% ee
OH
97% ee
Me
OH
MeO
OMe
Ar = 3,5-Me2C6H3
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Hidrosililación de iminas
Ar R2
NP
O
(3,5-Me2C6H3)
(3,5-Me2C6H3)
+
HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)
� Hidrosililación de fosfiniliminas� Necesidad de sustituyente voluminoso en el átomo de nitrógeno� Reductor: TMDS (Tetrametildisiloxano)
P
P
Ar
Ar
Ar
Ar
(-)-DTBM-SEGPHOS
O
O
O
O
90-99%
Lipschutz, B.H. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2228.
(6 mol%)
Tolueno, 25ºC 94-99% ee
CuCl (6mol%),
NaOtBu (6mol%)
99% ee
Me
NP(O)xilil2
Me
NP(O)xilil2
MeO
95% ee 95% ee
NP(O)xilil2
98% ee
NP(O)xilil2
97% ee
Me
NP(O)xilil2
F
Ar = 3,5- tBu 2-4-MeC6H2
SiO
SiMeO
MeO
OMe
OMeH H Ar R2
HNP
O
(3,5-Me2C6H3)
(3,5-Me2C6H3)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Los sistemas αααα,ββββ-insaturados dan adición 1,4
R1O R2
O
+ PMHS
HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)
Válido para ésteres acíclicos, lactonas, lactamas y cetonas cíclicas
P(p-Tol)2
P(p-Tol)2
(S)-p-Tol-BINAP
84-98%
Buchwald, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9473.
(1 mol%)
Tolueno, 25ºC 90-91% ee
CuCl (2mol%),
NaOtBu (2mol%)
R1O R2
O
� Posibilidad de resolución cinética dinámica de enon as cíclicas quirales racémicas
O
R2
R1
+ PMHS
89-95%
Tolueno, 25ºC91-94% ee
CuCl/(S)-p-Tol-BINAP (10 mol%)
NaOtBu (1.7 eq.), tBuOH (1.7 eq.)
O
R2
R1
Buchwald, S. L. et al, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2892.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Hidrosililación de sistemas αααα,ββββ-insaturados: Variaciones
O
( )n R1+ PMHS
HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)
Lipshutz, B. H. et al, Org. Lett. 2002, 4, 4045.
90-99% ee
� Un catalizador más activo para enonas cíclicas
P
P
Ar
Ar
Ar
Ar
(-)-DTBM-SEGPHOS
O
O
O
O
88-96%
(0.1 mol%)
Tolueno, 25ºC
CuCl (1mol%),
NaOtBu (1mol%)
Ar = 3,5- tBu 2-4-MeC6H2
n=0,1
O
( )n R1
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Hidrosililación de sistemas αααα,ββββ-insaturados: Variaciones
+ PMHS
HIDROSILILACIÓN DE CETONAS E IMINAS CATALIZADA Cu(I)
Lipshutz, B. H. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4789.
87-99% ee
� Único sistema descrito para la hidrosililación 1,4 de nitroalquenos
O2NR2
R1
+ PMHS
55-94%
Tolueno, 25ºC66-94% ee
(S)/(R)-JOSIPHOS (0.1 mol%)
CuOtBu (0.1 mol%)
Carreira, E.M. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4793.
� Único sistema descrito para la hidrosililación 1,4 d e enonas acíclicas
(R)/(S)-JOSIPHOS
Fe PCy2PPh2
91-97%
(1 mol%)
Tolueno, -78ºC
CuCl (2 mol%),
NaOtBu (2 mol%)
R1, R2 = Me, Ph, Bn, CH 2CH2Cy
R1 R2
O
R1 R2
O
O2NR2
R1
R1 = Me, n-Pr, i-PrR2 = Ar, Ar het
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REDUCCIÓN DE COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
MÉTODOS DE REDUCCIÓN DE ENLACES C=O Y C=N
1. Hidrogenación catalítica
2. Hidrosililación
3. Adición de hidruros metálicos
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
“Lewis acidic site”Punto de coordinación para la cetonaActivación del electrófilo
“Lewis basic site”Punto de coordinación para BH 3
“Backbone chirality”Información quiral para controlestereoquímico
ADICIÓN 1,2- DE HIDRUROS METÁLICOS
� Oxazaborolidinas: Un catalizador óptimo para la reducción con borano
REDUCCIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS
Cho, T.C. Tetrahedron 2006, 62, 7621.Corey, E.J. et al Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986
R N
R
BO
R RR
R
Reviews:
� Primer estudio: Una versión estequiométrica
+ BH3·THF
Itsuno, S. et al. Chem. Commun. 1981, 315.
94% ee
1.25 eq.
H2N
Ph
OH
PhPh
O
2.50 eq.
PhPh
NHB
O
HH3B
Ph
OH
99%
1.00 eq.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2- DE HIDRUROS METÁLICOS
� El mejor método: Reducción CBS (Corey-Bakshi-Shibata)
REDUCCIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS
Corey, E.J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5501.
R1 R2
O
N
B O
Ph
Ph
Me (10%)
BH3· THF, THF, -78ºC R1 R2
OH
Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986
94% ee
R
OH
SMe
OH
97% ee 99% ee
OH
92% ee
Br
OH
91% ee
Me
OH
N
95-99% ee
R2
OH
R1
94-97% ee
OMe
O
Ar
OH
( )n Ph
OH
96% ee
O
OHMeO
OMe
O
97% ee
R2
OH
R1
94-98% ee
Fe R
OH
95-99% ee
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2- DE HIDRUROS METÁLICOS
� Reducción CBS: Mecanismo
REDUCCIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS
Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986
PhO
N B
H2BO
RS
RL
MePh
HN B
O
H Ph Ph
Me
BH3
H2O
Interacción estérica mínima
N BO
H Ph Ph
MeH3B
PhO
N B
H2BO
RS
RL
Me
PhH
RL RS
O
RL RS
OBH2
RL RS
OH
La clave del control esteroquímico reside en la dif erencia de volumen estérico de los dos
sustituyentes de la cetona de partida
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2- DE HIDRUROS METÁLICOS
� Reducción CBS: Preparación del catalizador
REDUCCIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS
Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986
Es fundamental garantizar la pureza del catalizador para obtener buenos rendimientos y
diastereoselectividades, asi como para garantizar l a reproducibilidad de los resultados
NH
HO
Ph
Ph
MeB(OH)2 N
B O
Ph
Ph
Me
H
O BMe
OH
0.1 mmHg
Tamiz molecular 4ÅTolueno, reflujo
(-MeB(OH)2)N
B O
Ph
Ph
Me
BH3·SMe2Xileno/hexano
N
B O
Ph
Ph
Me
H3B
cristalizaciónN
B O
Ph
Ph
Me
H3B
� Sólido cristalino� Estable durante tiempo prolongado� Se guarda bajo argon durante meses� No es excesivamente sensible a oxígeno y
humedad ambientales (se puede pesar y transferir en atmósfera abierta)
� Se guarda bajo argon durante meses a -40ºC como disolución en tolueno
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2- DE HIDRUROS METÁLICOS
� Reducción CBS: Mejorando el catalizador
REDUCCIÓN DE CETONAS CATALIZADA POR OXAZABOLOLIDINAS
Corey, E.J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986
� Cuando el catalizador original no proporciona buen resultado
� los dos sustituyentes de la cetona son de tamaño si milar
� El sistema es conformacionalmente muy flexible
� Modulación de la enantioselectividad con el sustitu yente en el átomo de boro
� Empleo de un borano voluminoso (catecolborano) y te mperatura baja
N BO
H Ph Ph
R
97% ee
OHBr
Me
OH
Ar
95-97% ee 91% ee
Cl3C
OH
90% ee
OH
95% ee
OH
MeO NO2
R1 R2
O
N
B O
Ph
Ph
nBu (10%)
catecolborano,THF, -78 a -40ºCºC
R1 R2
OH
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
SÍNTESIS ESTEREOCONTROLADACATÁLISIS ASIMÉTRICA
Jose Luis VicarioDepartamento Química Orgánica IIFacultad de Ciencia y Tecnologíajoseluis.vicario@ehu.eshttp://www.ehu.es/GSA
ADICIÓN A ALQUENOS
Master en Química Sintética e IndustrialUniversidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsi tatea
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIONES CATALÍTICAS ASIMÉTRICAS A ALQUENOS
1. Epoxidación y aziridinación
2. Dihidroxilación y aminohidroxilación
3. Hidrometalación y Carbometalación
4. Hidroformilación
5. Reacción de Heck
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIONES CATALÍTICAS ASIMÉTRICAS A ALQUENOS
1. Epoxidación y aziridinación
2. Dihidroxilación y aminohidroxilación
3. Hidrometalación y Carbometalación
4. Hidroformilación
5. Reacción de Heck
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
� Los epóxidos son uno de los intermedios sintéticos quirales más versátiles en síntesis orgánica
� Su reactividad es predecible (la apertura de epóxidos es regio- y diastereoselectiva)
� Permite la preparación de unidades con funcionalidad 1,2
� La reacción consiste típicamente en la adición electrófila de un peróxido catalizada por un metal de transición.
� Alternativamente existe la epoxidación con perácidos orgánicos pero al no necesitar catálisis metálica no se han desarrollado apenas variantes enantioselectivas.
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
R2
R1 R3
R4R5 O
OH+
Cat.
R2R1 R3
R4
O
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.Xia, Q.-H. Chem. Rev. 2005, 105, 1603.
Arends, I. W. C. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6250.
Reviews:
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Sharpless:� Epoxidación enantioselectiva de alcoholes alílicos
� Catallizador: Alcóxido de Ti(IV) y (+)- ó (-)-tartrat o de dialquilo (DAT) como ligando quiral
� El complejo Ti(IV)-tartrato es muy sensible a la hu medad. Se incluye tamiz molecular 4Å
� Oxidante: terc-butil hidroperóxido o cumeno hidrope róxido
� Reacción muy eficaz, enantioselectiva y reproducibl e
� Ambos enantiomeros del ligando quiral (tartrato de dialquilo) son comerciales y baratos
� Estereoquímica predecible: Regla nemotécnica:
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
R1
R3
OHR2
(S,S)-(-)-tartrato
(R,R)-(+)-tartrato
tBuOOHTi(O iPr)4 (5 mol%)
(+)- ó (-)-DAT (5 mol%)
Tamiz 4ÅCH2Cl2, -20ºC
R1
R3
R2
OH
R3
O
R2OH
R1
R3
O
R2OH
R1
(R,R)-(+)-DET
EtO2C
OH
CO2Et
HO
EtO2C
OH
CO2Et
HO
(S,S)-(—)-DET
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Katsuki, T.; Sharpless, K.B., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Sharpless: Mecanismo
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Sharpless, K.B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6430.
E
TiTi
O
OO OO
E
OEtO
O
OE
RE
Rgem
RZ
tBu
iPrOiPrO
tBuOOH
RgemHO
RZ
REE
TiTi
O
OOO
E
OEtO
O
OE
RE
Rgem
RZtBu
iPrOiPrO
O
E
TiTi
O
OOO
E
OEtO
O
OE
RE
Rgem
RZ
tBu
iPrOiPrO
Rgem
HO
RZ RE
OTi(O iPr)4
+(R,R)-DET
tBuOOH
E=CO2Et
E=CO2Et
E=CO2Et
tBuOH
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Sharpless: Mecanismo
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
E
Ti TiO
OO OO
E
OEtO
O
OE
RE
Rgem
RZ
tBu
iPrOiPrO
R2
R1
E=CO2Et
� Intermedio clave para el control estereoquímico:
� Consecuencias:
� El volumen del sustituyente R Z puede influir de manera importante en la reacción
� Sustituyente R E: No influye apenas en la reacción
� Sustituyente R gem: Interacciona con el ligando tartrato (grupo E) y puede influir en la reacción
� Sustituyentes R 1 y R2: Ambos interactúan con el ligando tartrato (reacció n más lenta)
R1 interactúa con el ligando tartrato más que R 2 (posibilidad de resolución cinética)
� Especie catalítica bimetálica (cantidad de metal)
� Posibilidad de efectos no lineales
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Sharpless:
� Gran espectro de alcoholes alílicos
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
98% ee
(DET)
OH
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.
OHROH
OHOHR
91-97% ee
(DET)
98% ee
(DET)
98% ee
(DIPT)
99% ee
(DET)
� Influencia de la naturaleza de los sustituyentes: E: nula; gem : media-baja; Z: Elevada
95% ee
(DET)
OH
OH58% ee
(DIPT)
OH
85% ee
(DET)
OH
66% ee
(DIPT)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Sharpless:
� Alta tolerancia a la presencia de otros grupos func ionales (siempre que no interfieran con el alcohol alílico al interactuar con Ti(IV))
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
91% e.e.
(DIPT)
OHNC
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.
Ph
OH
BocHNOHO
O
OH
O
Ph
OH
N3
No react.99% d.e.
((+)-DIPT y (-)-DIPT)
99% d.e.
((+)-DET) y (-)-DET)
� Centros estereogénicos adicionales tienen poca infl uencia si están en el sustituyente E pero influyen grandemente en el sustituyente gem ó Z
95% d.e.
((+)-DET) y (-)-DET)
OH
OBn
OTs
OBn
OBn
OH
BnO
67% d.e. ((+)-DET)
No react. ((-)-DET)
OH
OOH
O
BnO
98% d.e.
((+)-DIPT y (-)-DIPT)
92% d.e. ((+)-DIPT)
50% d.e. ((-)-DIPT)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Sharpless: Resolución cinética de alcoholes alílicos
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.
Rgem
RE
RZ
RHOH
tBuO
OH+
Ti(O iPr)4, (R,R)-(+)-dialquiltartrato.
Rgem
RE
RZ
RHOH
O
rápido
Rgem
RE
RZ
HHOR
tBuO
OH+
Ti(O iPr)4, (R,R)-(+)-dialquiltartrato.
Rgem
RE
RZ
HHOR
O
lento
anti- epóxido
sin- epóxido
� Se hace uso de la influencia de los sustituyentes d e un alcohol alílico secundario
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Sharpless: Resolución cinética de alcoholes alílicos
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.
OH
Krapido /K lento =104
Rto alcohol : 57% (99%ee)
Rto epoxido : 41% (99%de)
R1 R2
OHtBu
OO
H+Ti(O iPr)4, (R,R)-(+)-DIPT
CH2Cl2, -20ºC R1 R2
OH+
R1 R2
OH
O
tBu
OH
Krapido /K lento =300
Rto alcohol : 51% (99%ee)
Rto epoxido : 48% (99%de)
Me3Si
OH
C5H11
Krapido /K lento =700
Rto alcohol : 48% (99%ee)
Rto epoxido : 48% (99%de)
OH
Krapido /K lento =700
Rto alcohol : 41% (91%ee)
Rto epoxido : 57% (60%de)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Sharpless: Aplicación práctica
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Sharpless, K.B.; et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 4081.
NHMe
O
CF3
(—)-Fluoxetina
� Antidepresivo� Prozac® (Elli-Lilly)� El isómero ( S) se mantiene en el organismo
durante más tiempo.� Ventas de Prozac® en el año 2000: 2200 millones
de dólares
HO
CF3
OH
Red-Al
DME, 0ºC
1) MsCl, Et3N
2)
89%98%
90%
tBuOOHTi(OiPr)4 kat.,(+)-DET kat.
CH2Cl2, -20ºCOH
OOH
OH
1) PDC, CH2Cl22) NH2Me, NaBH3CN
NHMe
OH
NHMe
O
CF3
(—)-Fluoxetina
87%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de alcoholes alílicos: Otros catalizadores desarrollados
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
N
O
tBu
OHN
N
O
tBu
O
O OH
Ph
Ph
Yamamoto, H. et al ., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, xx , 971 (INTED.
+ VO(OiPr)3
Bolm, C. et al ., Synlett 2000, 899.
+ VO(OiPr)3
Ph
NO
H
HO
+ VO(OiPr)3
Wu, H.-L. et al ., Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 2625.
O
O
OOH
Ph Ph
OH
Ph Ph
+ VO(OiPr)3
Adam, W. et al ., Org. Lett. 2003, 5, 725.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Jacobsen
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Jacobsen, E.N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6703.
Mn-SALEN
N N
O OMn
CltBu tBu
tBu tBu
� Epoxidación enantioselectiva general para alquenos
� Catallizador: Sal de Mn(III y un ligando tipo salen
� Oxidante: NaOCl
� Reacción muy eficaz, enantioselectiva y reproducibl e
� Catalizador muy activo (hasta 0.01 mol%)
� Alquenos conjugados y olefinas Z dan los mejores resultados
� Buen comportamiento de olefinas trisustituidas
� El catalizador no es muy robusto (problemas para re utilizar y/o reciclar)
+CH2Cl2 ó MeCNR1 R4
R3
R2
R3
O
R2R3
R1
NaOClMn-Salen
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Jacobsen
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Yoon, T.P.; Jacobsen, E.N. Science. 2003, 299, 1691.
N N
O OMn
CltBu tBu
tBu tBu
+CH2Cl2 0ºCR1 R4
R3
R2
R3
O
R2R3
R1
NaOClMn-Salen
92% e.e. 97% e.e.
O
88% e.e. 72-85% e.e.
Ar CO2Me
78-93% e.e.
R
Me3Si
94% e.e.
O
O
93% e.e.
Ph
92% e.e. 88% e.e.
Ph Me
Ph
95% e.e.
Ph Ph
Me
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Jacobsen
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Yoon, T.P.; Jacobsen, E.N. Science. 2003, 299, 1691.
� Sentido de la inducción: Regla nemotécnica
R1
H H
R2
(S,S)-salen-Mn
(R,R)-salen-Mn
R1
HH
R2
R1 R2
O
R1 R2
O
N N
O OMn
CltBu tBu
tBu tBu
CH2Cl2 0ºC
NaOCl
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
N
NN
HN
O
OH OHPh
CONHtBu
� Epoxidación de Jacobsen: Aplicación práctica
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Davies, I. W.; Reider, P. J. Chem. Ind. 1996, 412.
� Fármaco anti-VIH
� Crixivan® (Merck)
� Ventas del fármaco (2002): 780 millones de dólares
MeCN/H2O.
Indinavir
97% e.e. 78%
(dos pasos)
NaOClMn-SALEN (0.7%).
PhCl, 5ºC
O
OH
NH2
O HO
N
Me
H
OH
N
H2O
OH
N
OH
OH
HN
O
Parafina 150ºC
cis-aminoindanol
Reacción de Ritter
Control de regioquímica por
Puente de hidrógeno
Escala: 600 Kg
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Epoxidación de Alquenos no funcionalizados: Otros catalizadores
EPOXIDACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
Katsuki, T. et al.
Synlett , 1999, 1157
N N
O ORu
Ph Ph
NO
Cl
Inanaga, J. et al.
Chirality , 2003, 15, 83
OO
LaOO
LaO
O
O
O
tBu
PPh3
O
O
PPh3
tBu
deVries, J. G. D. et al.
Tetrahedron Lett. , 2001, 42, 6919
OO
Yb OiPr
Ph
Ph
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
AZIDIDINACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
� Mucho menos desarrollada, debido a la menor utilida d sintética mostrada por las aziridinas
� Dos posibilidades para su formación:
� Transferencia de nitreno a un alqueno
� Reacción entre diazoalcanos e iminas
Cat.
R1
R4R2
R3PhI N R5+
R1R4R2
R3
N
R5
Cat.
R4N
R3 R5
R1R2N2+
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
� Transferencia de nitreno a alqueno
� Catalizador de Mn(III)
(0.05 mol%)
Ar PhI N Ts+
Ar
N
Ts
N N
O OMn+
Ph Ph
CH2Cl2, 0ºCPhI+
(5 mol%)CuOTf (6 mol%)
Ar
R1 R2
R3PhI N Ts+
Ar
N
Ts
N N
Cl
Cl
Cl
Cl
CH2Cl2, 0ºCPhI+
Jacobsen, E. N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5326.
Komatsu, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3392.� Catalizador de Cu(I)
O
NC98%ee 87%ee 66%ee
CO2Me
92%eePh
Ph
94%ee
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
AZIRIDINACIÓN DE IMINAS
EPOXIDACIÓN Y AZIRIDINACIÓN DE ALQUENOS
� Reacción entre diazoalcanos e iminas� Catalizador: Ácido de Lewis
� Mecanismo por pasos (¿diastereoselectividad?)
(10 mol%)
HN
R1
R2+
R1
N
R2
R3
O
PhPh
OB
H
CH2Cl2, 25ºC
Wulff, W. D. et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7185.
� Ejemplo:
MECANISMO:
R3CHN2 H
N
R1
R2
R3
N2
A.L.
Ac. Lewis N
R1
R2A.L.
R3
N2
H
N
R1
MeO
OMe
+ N2CHCO2Et N
MeO OMe
R1 CO2Me
d.r.: 15:1 a 33:1e.e.: 79-93%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIONES CATALÍTICAS ASIMÉTRICAS A ALQUENOS
1. Epoxidación y aziridinación
2. Dihidroxilación y aminohidroxilación
3. Hidrometalación y Carbometalación
4. Hidroformilación
5. Reacción de Heck
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
DIHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
Reviews: Adolfsson, H.; Zaitsev, A. B. Synthesis 2006, 1725.
AD-mix
tBuOH/H 2OR1 R4
R3
R2 R1 R4R3
R2
OH OH
N
OH
OMe
NN
N
O
N
H
MeO
NEt Et
Dihidrokinina-phtalazina
(DHQ)2-PHAL
1kg AD-mix: 699.6 g. K3Fn(CN)6293.9 g. K2CO3
5.52g (DHQ)2-PHAL (αααα) o (DHQD)2-PHAL (ββββ)1.04g. K2OsO2(OH)4
N
OH
OMe
NN
N
O
N
H
MeO
NEt Et
Dihidrokinidina-phtalazina
(DHQD)2-PHAL
� Dihidroxilación de Sharpless
� Excelente rendimiento y enantioselectividad
� Ambas formas pseudoenantioméricas comerciales
� Válido para un amplio espectro de olefinas (olefina s conjugadas dan los mejores resultados)
� Empleo de reactivo de osmio
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
DIHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS� Dihidroxilación de Sharpless: Mecanismo
� Mecanismo: [3+2]
� Paso determinante: Hidrólisis del complejo trioxogl icolato de osmio
� Dos ciclos catalíticos enlazados, uno proporciona a lta enantioselectividad y el otro baja
� La distribución de ambos ciclos depende de la veloc idad relativa entre la hidrólisis y la adición
Sharpless, K.B.; Jacobsen, E.N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1123.
R2 R1
HO OH
R1R2
OOs
O
OO
OOs
O
OOR1
R2L*
OOs
O
OOR1
R2L*
OOs
O
OOR1
R2
O
H2O
L* L*
K2Fe(CN)6O
OsO
OOR1
R2
OR1
R2
R2 R1
HO OH
R1R2
H2O
L*
Ciclo primario
(alta enantioselectividad)
Ciclo secundario
(baja enantioselectividad)
Bajo e.e.
alto e.e.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
DIHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
� Dihidroxilación de Sharpless: Predicción de la estereoquímica
RL
RS RM
H
AD-Mix ββββ
AD-Mix αααα
RL
RMRS
H
RLRMRS
H
OH OH
RLRMRS
H
OH OH
AD-mix
tBuOH/H 2O
El sustituyente másVoluminoso se coloca eneste cuadrante
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.
RL
RS RM
H
Barreraestérica
Barrera estérica muy importante
Zona deatracción
Los sustituyentes aromáticos encajan óptimamente
Zonalibre
NW
SW
NE
SE
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
DIHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
Sharpless, K.B., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024.
� Algunos ejemplos:
Ph
97%ee
Ph
99%ee
Ph
73%ee
R2 OPMP
R1
91-98%ee
O
Cl
R
86-98%ee
OMeAr
O
95-99%ee
OEt
O
C5H11
95%ee
OEt
O
92%ee
OO
15%ee
OO
88%ee
R SiMe3
91-94%ee
C5H11 Cl
97%ee
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
Reider, P.J. et al Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3961.
MeO2S
CF3
AD-mix- ββββ
tBuOH/H 2O, r.t.
MeO2S F3C
Me
OHOHH
MeO2S
O
O
CF3
F
F
L-784,512
Inhibidor de COX-2
(antiinflamatorio)
Fase preclínica (Merck)
90%89% e.e.
Escala 500g
� Dihidroxilación de Sharpless: Aplicación práctica (L-784,512)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
Reviews: Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.O’Brien, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 326.
� Aminohidroxilación de Sharpless
K2OsO2(OH)4 (4 mol%Ligando (5 mol%)
tBuOH/H 2OR1 R4
R3
R2R1 R4R3
R2
OH NHGp
N
OH
OMe
NN
N
O
N
H
MeO
NEt Et
Dihidrokinina-phtalazina
(DHQ)2-PHAL
N
OH
OMe
NN
N
O
N
H
MeO
NEt Et
Dihidrokinidina-phtalazina
(DHQD)2-PHAL
� Excelente rendimiento y enantioselectividad
� Control eficiente de la regioselectividad en la may oría de los casos
� Fuente de nitrógeno: Gp = Ts (cloramina-T), Ms, Cbz , Boc. Ac
� Válido para un amplio espectro de olefinas (olefina s conjugadas dan los mejores resultados)
� Empleo de reactivo de osmio
+Gp
NNa
Cl
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.
� Aminohidroxilación de Sharpless: Mecanismo
� Mecanismo: Análogo a la dihidroxilación
� La regioselectividad viene controlada por el ligand o, mediante efectos estereoelectrónicos
� El producto (aminoalcohol) puede actuar como ligand o quiral (autocatálisis o pérdida de control estereoquímico)
R2 R1
GpHN OH
R1R2
OOs
N
OO
Gp
OOs
N
OOR1
R2L*Gp
OOs
N
OOR1
R2L*Gp
OOs
N
OOR1
R2
N
Gp
Gp
H2O
L* L*GpNClNa O
OsO
OOR1
R2
OR1
R2
GpHN NHGp
R2 R1
GpHN OH
R1R2
H2O
L*
Ciclo primario
(alta enantioselectividad)
Ciclo secundario
(baja enantioselectividad)
Bajo e.e.
alto e.e.
OsO4 + GpNClNa
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
� Algunos ejemplos:
EtO
O
97%ee 76%ee
OMeO
O
99%ee
98%ee
POEt
OOEt
98%ee
SiMe2Ph
99%ee
OMeMeO
OMe
O
88%ee
O
92%ee
99%ee
OTBSOPh
95%ee
Nilov, D.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
DIHIDROXILACIÓN Y AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
AMINOHIDROXILACIÓN DE ALQUENOS
� Aplicación en síntesis:
Sharpless, K. B. PCT Int Appl. 1997, WO 9744316
DHQ, AcNNaBr
tBuOH/H2O
(71%, >98% ee)
PhCO2
iPrPh
CO2iPr
NHAc
OH
PhCO2
iPr
NH
OH
O
Ph1) HCl, H2O2) PhCOCl
OH
H
OBzHO
AcO O
OAcO
O
O
OH
Ph
BzNH
Taxol
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIONES CATALÍTICAS ASIMÉTRICAS A ALQUENOS
1. Epoxidación y aziridinación
2. Dihidroxilación y aminohidroxilación
3. Hidrometalación y Carbometalación
4. Hidroformilación
5. Reacción de Heck
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROMETALACIÓN Y CARBOMETALACIÓN DE ALQUENOS
HIDROSILILACIÓN DE OLEFINAS
Review: Brunner, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2749.
R1
R2
R1 SiR3
R2
*
Cat.+ HSiR3
� Regioselectiva Antimarkovnikov en olefinas disustitu idas
Markovnikov en olefinas monosustituidas
� Mecanismo:
R1
MH SiR3
MH
SiR3
R1
R1R1
SiR3
*
R1
MR3Si
H
R1
Sililmetalación Hidrometalación
HSiR3 + + HSiR3
+ R1 H
R2
*R3Si
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROSILILACIÓN DE OLEFINAS
� Algunos ejemplos:
R
(0.1 mol%)[PdCl(C 3H5)]2 (0.1 mol%)
Hayashi, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9887.
THF, 40ºCe.e.: 94-97%
OMe
Ph2P
+ HSiCl3 R
SiCl31) EtOH, Et 3N2) 2) H2O2, KF/KHCO 3
R
OH
MARKOVNIKOV
OSi
Ar
H( )n
(2 mol%)[[Rh(COD) 2]BF 4 (2 mol%)
THF, 40ºC
e.e.: 96-97%
PPh2
PPh2
( )n
Si O
Ar 1) EtOH, Et 3N2) 2) H2O2, KF/KHCO 3
REACCIÓN INTRAMOLECULAR
Ar
OH OH
Bosnich, B. et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2121.
HIDROMETALACIÓN Y CARBOMETALACIÓN DE ALQUENOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROALUMINACIÓN DE OLEFINAS
� Algunos ejemplos:
OR2
R2
R1
R1
(21 mol%)[Rh(COD) 2]BF 4 (14 mol%)
Rovis, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 532.
THF, 25ºCe.e.: 84-97%+ DIBAL-H
PPh2
PPh2
R1
R2
R2
OHR1
O R1
R1
OR2
(21 mol%)Ni(COD)2 (14 mol%)
Rovis, T. et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 5246.
Tolueno, 60ºCe.e.: 97-97%+ DIBAL-H
PPh2
PPh2
R1 R1
OH
OR2
HIDROMETALACIÓN Y CARBOMETALACIÓN DE ALQUENOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROBORACIÓN DE OLEFINAS
� Algunos ejemplos:
Ar
(4 mol%)[Rh(COD) 2]BF 4 (2 mol%)
Hayashi, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 3426.
DME, -78ºC
Regioselectividad: >99%e.e.: 91-94%+
PPh2
PPh2
Ar
BOO
OBH
O
ArMe
(7 mol%)[Rh(COD) 2]BF 4 (6 mol%)
Brown, J. M. et al. Tetrahedron: Asymmetry. 1995, 6, 2593.
THF, 20ºC
Regioselectividad: >99%e.e.: 91-93%+
N
PPh2
Ar
BOO
MeOBH
O
HIDROMETALACIÓN Y CARBOMETALACIÓN DE ALQUENOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROBORACIÓN DE OLEFINAS
� Algunos ejemplos:
Ar
(1 mol%)[Rh(COD) 2]BF 4 (2 mol%)
Togni, A et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 931.
DME, 0ºC
Regioselectividad: >99%e.e.: 88-92%+
Fe PAr2
N
N
Ar = 3,5-(CF3)2C6H3
Ar
BOO
OBH
O
Ar
(2 mol%)Rh(nbd)Cl (1 mol%)
Takacs, J. M. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3097.
DME, 20ºC
Regioselectividad: >99%e.e.: 90-96%+
O
O OP
O
Ph Ph
Ph Ph
NBn
Ph
Ar
BOO
OBH
O
HIDROMETALACIÓN Y CARBOMETALACIÓN DE ALQUENOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CARBOMETALACIÓN DE OLEFINAS
� Un ejemplo:
R1 (1 mol%)
Negishi, E.-I. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1577.
CH3CHCl2, 25ºCRegioselectividad: >99%e.e.: 68-93%
+ R23Al
iPr
Me
ZrCl Cl
iPr
Me
R1
R2
AlR2
R2
HIDROMETALACIÓN Y CARBOMETALACIÓN DE ALQUENOS
O2
R1
R2
OH
HO (1 mol%)
Negishi, E.-I. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2770.
CH3CHCl2, 25ºCRegioselectividad: >99%e.e.: 95%
+ Me3Al
iPr
Me
ZrCl Cl
iPr
Me
AlMe2HOI2
IHO
SÍNTESIS ITERATIVA DEPOLIPROPIONATOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIONES CATALÍTICAS ASIMÉTRICAS A ALQUENOS
1. Epoxidación y aziridinación
2. Dihidroxilación y aminohidroxilación
3. Hidrometalación y Carbometalación
4. Hidroformilación
5. Reacción de Heck
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROFORMILACIÓN DE ALQUENOS
HIDROFORMILACIÓN DE OLEFINAS
� Mecanismo:
R1R1 H
CHO
*
Cat.+ CO/H2 +
R1 CHO
H
� Regioselectividad: Control por el catalizador
Rh LL
CO
R
H
H
RhL L
CO
Rh
LL
OC
OR
HH
H
RhLL
CO
R
H
CO
H
RhL
LCO
R
Rh LL
CO
OR
H
RCO
H2
R1 CHO
H
Rh
LL
OC
OH
H
H
R
RhLL
CO
CO
RH
H
RhL
LCO
R
Rh LL
CO
OH
R
CO
H2
Rh LL
CO
RH
R
R1 H
CHO
Reviews: Claver, C. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2113.Breitt. B. Acc. Chem. Res. 2003, 32, 264.
Landis, C. R. Acc. Chem. Res. 2007, ASAP.
PASO
DETERMINANTE
PASO
DETERMINANTE
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
HIDROFORMILACIÓN DE ALQUENOS
HIDROFORMILACIÓN DE OLEFINAS� Algunos ejemplos:
Ar
(0.1 mol%)[Rh(acac(CO) 2] (0.1 mol%)
Zhang, X. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7198.
Benceno, 60ºC Regioselectividad: 85:5 a 90:10e.e.: 96-99%
O
ON
PPh2
P
Et
Ar
CHO
+ CO/H2 (10 atm)Ar
CHO+
AcO
(1 mol%)[Rh(acac(CO) 2] (1 mol%)
Landis, C. R. et al. Org. Lett. 2007, 9, 2665.
Tolueno, 80ºC Regioselectividad: 102:1e.e.: 98%
N
NP
O
OHN
Ph
HN
O
O
Ph
N
NP
O
ONH
Ph
HN
O
O
Ph
AcO
CHO
+ CO/H2 (10 atm) AcOCHO+
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIONES CATALÍTICAS ASIMÉTRICAS A ALQUENOS
1. Epoxidación y aziridinación
2. Dihidroxilación y aminohidroxilación
3. Hidrometalación y Carbometalación
4. Hidroformilación
5. Reacción de Heck
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Reacción descubierta en 1970 por Mizoroki y Heck
� El catalizador es compatible con medios acuosos
� La primera versión asimétrica (fosfinas quirales co mo ligandos) es de 1989
REACCIÓN DE HECK
REACCIÓN DE HECK
Reviews: Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.Beletskaya, I. P. et. al. Chem. Rev. 2000, 100, 3009.
Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176.
R = Aril, alquenilX = Haluro, OMs, OTs
R1 R3
H
R2
+ R-X + Base R1 R3
R
R2
+ BaseHX
Pd(OAc) 2 (3 mol%)(R)-BINAP (9 mol%)Ag 2CO3 (2.0 equiv.)
CO2Me
INMP, 60ºC
CO2Me
H
Shibasaki, M. et al.J. Org. Chem. 1989, 54, 4738.
Pd(OAc) 2 (10 mol%)(R,R)-DIOP (10 mol%)
Et3N
O
OTf
Benceno, 25ºC
O
Overman, L. et al.J. Org. Chem. 1989, 54, 5846.
46% ee45% ee74% 90%
� Desde entonces se ha desarrollado de forma importan te
� Dos tipos de versiones asimétricas� Reacción intramolecular con transposición del doble enlace reactivo
� Reacción intramolecular (con transposición del dobl e enlace reactivo) generando un centro cuaternario.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE HECK
REACCIÓN DE HECK
Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.
� Control de regioquímica: Paso de inserción 1,2
� Mecanismo:
� Volumen de los sustituyentes del alqueno
� Interacciones estéricas con los ligandos.
� Control de estereoquímica: Paso de coordinación + i nserción 1,2
PdRX
L L
PdX
L L
RH
R1
PdX
L L
RR1
H
PdHX
L L
PdL2
Et3N
Et3NH+X-
Adiciónoxidante
Coordinación +inserción 1,2
Rotacióninterna
ββββ-Eliminaciónsin
Eliminaciónreductora
L=PR3
R-X
R2
R3
R1
H
R3
R2R2
R3
R
R1 R3
R2*
+
R
R1 R3
R2*
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE HECK
REACCIÓN DE HECK
Shibasaki, M. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1533.
� Dos posibles mecanismos para el paso de inserción 1 ,2
� Mecanismo: Control de la enantioselectividad
� La via neutra transcurre por pérdida de coordinació n del ligando bisfosfina quelante
PPd
P
R
X
PPd
P
R
X
PPd
R
X
P
PPd
P
R
X
R1
R3R2
PPd
P
R R1
R3R2
R1
R3R2
R*
R1
R3R2
H
R1
R3R2
HP
PdR
X
P R1
R3 R2
H
PPd
P
R R1
R3R2
R1
R3R2
R*
ee elevado
ee bajo
Via catiónica
via neutra
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE HECK
REACCIÓN DE HECK
Shibasaki, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8477.
� Ejemplos: Reacción intramolecular
OTBDPS
OTfMeO
Pd(OAc) 2 (7 mol%)(R)-BINAP (17 mol%)
K2CO3
THF, 60ºC
(-)-Eptazozina90%
90% e.e.
MeOOTBDPS
MeO
NMe
Shibasaki, M. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4680.
� Ejemplos: Reacción intramolecular; Resolución cinética
OO
MOMO
TfOH
OTBDPS
Pd(OAc) 2 (20 mol%)(R)-Tol-BINAP (40 mol%)
K2CO3
Tolueno, 100ºC
(+)-Wortmanina(±)
OO
MOMO
H
TBDPSO
AcO
HO
O
O
O
O
MeO
60%96% e.e.87% d.e.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE HECK
REACCIÓN DE HECK
� Ejemplos: Reacción intermolecular
Hayashi, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1417.
O
Pd(OAc) 2 (3 mol%)(R)-BINAP (6 mol%)
iPr2NEt
benceno, 40ºC
71%93% e.e.
+ PhOTfO Ph
Hayashi, T. et al. Chem. Commun. 1994, 1323.
OMeO2C
MeO2C
Pd(OAc) 2 (1 mol%)(R)-BINAP (2 mol%)
Et3N
ClCH2CH2Cl, 40ºC
63%97% e.e.
+
OMeO2C
MeO2CH
PhBr
Ph
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
SÍNTESIS ESTEREOCONTROLADACATÁLISIS ASIMÉTRICA
Jose Luis VicarioDepartamento Química Orgánica IIFacultad de Ciencia y Tecnologíajoseluis.vicario@ehu.eshttp://www.ehu.es/GSA
FORMACIÓN DE ENLACES CARBONO-CARBONO
Master en Química Sintética e IndustrialUniversidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsita tea
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
FORMACIÓN DE ENLACES C-C
1. Adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos
2. Reacción aldólica y Mannich
3. Adiciones conjugadas
4. Sustitución nucleófila alílica
5. Reacciones de cicloadición
6. Otras reacciones catalizadas por metales de transición
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
FORMACIÓN DE ENLACES C-C
1. Adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos
2. Reacción aldólica y Mannich
3. Adiciones conjugadas
4. Sustitución nucleófila alílica
5. Reacciones de cicloadición
6. Otras reacciones catalizadas por metales de transición
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
� Permite preparar alcoholes secundarios quirales
� Ventaja sobre la reducción de cetonas: Formación de un enlace C-C
� Permite la introducción modular de sustituyentes, sin limitación de sustrato (las reducciones enantioselectivas suelen necesitar de sustituyentes aromáticos para dar buen resultado)
� Nucleófilo organometálico más utilizado: Reactivos tipo dialquilzinc.
ADICIÓN 1,2 A ALDEHÍDOS
R1 H
O
R2 ZnR2+
Cat.
R1 R2
OH
*
� Otros organometálicos más reactivos (organolíticos, Grignard, etc.) no suelen ser útiles por reaccionar muy rápido por vía no catalítica, y por tanto sin enantioselectividad.
� Alternativamente se emplean reactivos de Boro, estaño o aluminio u otros metales, inertes frente a aldehidos a menos que sean activados por un catalizador
Review: Pu, L. Chem. Rev. 2001, 101, 757.
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 A ALDEHÍDOS
R2 ZnR2
B:
R1 R2
OH
*
� Dos posibilidades para la catálisis
� Activación del nucleófilo: catálisis con bases de Lewis que complejan al metal del reactivo organometálico.
� Activación del electrófilo: Catálisis con ácidos de Lewis que se coordinan con el aldehído
R2 ZnR2
BR1 H
O
Los reactivos R 2Zn no reacccionan con aldehidos a menos que una base de Lewis los active (“ ligand acceleration ”)
R2 ZnR2A:
R1 R2
OH
*
A
R1 H
O
R1 H
O
Los aldehídos no reacccionan con reactivos R2Zn a menos que un ácido de Lewis los active
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS� Reacción test empleada:
R1 H
O
EtZn
Et+
Cat.
R1 Et
OH
*
NOH
C8F15
C8F15
Me
80-98% ee (S)
Bolm, C. et al., Chem. Eur. J. 2005, 11, 945.
N HNOMe
O
O
76-99% ee (S)
Seto, C.T. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 7505.
OH
N
87-99% ee (R)
Ha, D.-C. et al., Org. Lett. 2002, 4, 3759.
OH
NH
S tBu
O
70-96% ee (R)
Quin, Y. et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 1373.
NOH
Ph
Ph
Me
85-99% ee (S)
N OH
O
98-99% ee (R)
Nugent, W. A.Org. Lett. 2002, 4, 2133
Soai, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7111
NMe2OH
93-99% ee (S)
Noyori, R. et al., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071
NMe2
SH
93-99% ee (S)
Van Koten, G. et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6521
� Algunos ejemplos (más de 100 en la bibliografía)
Pu, L. Chem. Rev. 2001, 101, 757.
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS
� A favor:
R1 H
O
R2 ZnR2+
Cat.
R1 R2
OH
*
� Reacción altamente enantioselectiva
� Reacción bastante general en cuanto a la variabilid ad estructural en el electrófilo
� Suele ser necesaria muy poca carga de catalizador ( 0.1 – 0.02 mol%)
� Reacción muy rápida
� Ligandos (aminoalcoholes) accesibles y baratos, ade más de fácilmente modulables
� En contra:� Falta de generalidad en cuanto a la variabilidad es tructural en el organometálico (Ar 2Zn y
R2Zn secundarios y terciarios no suelen dar buenos re sultados y se necesita modular el catalizador)
� Reactivos de zinc no comerciales (sólo Me 2Zn, Et2Zn y Ph 2Zn)
� Sólo son reactivos los nucleófilos tipo R 2Zn (los compuestos RZnX son inertes en estas condiciones)
� Complicados de preparar
� Pérdida de un equivalente de nucleófilo
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
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Introducción
CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS
� Un aspecto a contemplar: autocatálisis
N
NR
CHO
Pr i Zn iPr+
N
NR
OH
89-96% ee
(90% ee, 2 mol%)
N
NR
OH
Tolueno, 0ºC
Wynberg, H. J. Macromol. Sci. Sect. A 1989, 26, 1033.
N
CHO
Pr i Zn iPr+
N
OH
96% ee
(90% ee, 2 mol%)N
OH
Tolueno, 0ºC
Hori, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990, 982.
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS
� Otro aspecto a contemplar: Efectos no lineales
>998050302010
>99>99>99
998580
e.e. (cat.) e.e. (prod.)
Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028
CHO
EtZn
Et+
OH
Tolueno, 0ºC
NMe2OH
(5 mol%)
(+)-NLE
e.e
. P
roducto
e.e. catalizador
100
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 0
� La formación de un complejo L 2Zn meso estable (no catalítico) explica este importante (+)-NLE
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
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Introducción
CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS� Reacción test empleada:
R1 H
O
EtZn
Et+
Cat.
R1 Et
OH
*
OZnROZnR
PO
Me2N NMe2
PO
Me2N NMe2
98-99% ee (R)
Ishihara, K. et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 6474.
O
O
O
Ph Ph
O
Ph Ph
TiOiPr
OiPr
95-99% ee (S)
Seebach, D. et al.Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 99
NTi
N OiPr
OiPr
CF3SO2
CF3SO2
97-99% ee (S)
Ohno, M. et al., Tetrahedron. 1992, 48, 5691
OO
TiOiPr
OiPr
96-99% ee (S)
Chan, S.C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3651
� Algunos ejemplos
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
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Introducción
CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS
� A favor:
R1 H
O
R2 ZnR2+
Cat.
R1 R2
OH
*
� Reacción altamente enantioselectiva
� Reacción bastante general en cuanto a la variabilid ad estructural en el electrófilo y más general que el caso anterior en cuanto a variab ilidad estructural en el nucleófilo
� Elevados TON y TOF (0.001 – 0.0001 mol%)
� En contra:
� Ligandos complejos y caros
� Presencia de especies multimetálicas; mecanismo no completamente esclarecido
� Reactivos de zinc no comerciales (sólo Me 2Zn, Et2Zn y Ph 2Zn)
� Sólo son reactivos los nucleófilos tipo R 2Zn (los compuestos RZnX son inertes en estas condiciones)
� Complicados de preparar� Pérdida de un equivalente de nucleófilo
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
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Introducción
CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS� Empleo de reactivos de Grignard:
R2 ZnR2
dioxano
R1 R2
OH
� Se genera un reactivo R 2Zn por transmetalación con ZnCl 2 empleando dioxano para secuestrar el MgX 2 formado
R2MgX + ZnCl 2
87-96% ee
R1 H
OOO
TiOiPr
OiPr
, (10 mol%)
Et2O, -78ºC
MgX2 • dioxano
Seebach, D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 1008
Knochel, P. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 3311
Et2Zn
85-98% ee
R1 H
O
, (0.8 mol%)
Tolueno, 0ºC
BEt 3
� Empleo de organoboranos:
TIPSOBEt2
TIPSOZn
2
NTi
N OiPr
OiPr
CF3SO2
CF3SO2 TIPSO R1
OH
� Se genera un reactivo R 2Zn por intercambio de metal con Et 2Zn
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
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Introducción
CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS� Un ejemplo a nivel industrial: L-694,458
Cvetovich, R. J. et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 6575.
� Inhibidor de elastasa neutrófila humana
� Tratamiento de COPD (Chronic obstructive pulmonary disease) como fibrosis quística o enfisema pulmonar
� Fase preclínica (Merck)
� Activo via oral
CHOO
O
NHTf
NHTf
(5 mol%)
Ti(O iPr)4 (5 mol%)
Tolueno, 0ºC+ (nPr)2Zn
98%
Escala
>600g
O
O
OH
93% ee
N
OO
N
NMeHN
O
O
OO
EtEt
L-694,458
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALQUINILACIÓN DE ALDEHÍDOS� Empleo de reactivos de zinc:
� Se genera un reactivo RZnMe por desprotonación del acetiluro
� El ión acetiluro es mejor nucleófilo y se transfier e antes que el grupo metilo
R1 H
OR2 H+
Cat.R1
OH
*R2
+ Me2Zn
Et
TsHN
Ph
OH
Et
88-92% ee (S)
Wang, R. et al.Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5747
Me
HO NMe2
Ph
96-99% ee
Carreira, E., M. et al., Acc. Chem. Res.. 2000, 33, 373
O
OTi
OiPr
OiPr
88-98% ee
Chan, S.C. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12636
N
PhPh
OH
79% ee (R2=Ph)
Chan, S.C. et al., Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3651
N
O
ROH
PhPh
Fe
88-98% ee
Bolm, C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 3002
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALQUINILACIÓN DE ALDEHÍDOS
� Empleo de reactivos neutros
� El ión acetiluro se genera por desprotonación in situ introduciendo una amina terciaria como base
� Un ácido de Lewis activa al elecrófilo
R1 H
OR2 H+ R1
OH
R2
Me
HO NMe2
Ph
Et3N, Tolueno, 60ºC
, Zn(OTf) 2
96-98% ee
Carreira, E. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9687.
� Empleo de organoboranos
R1 H
OPh BMe2+ R1
OH
Ph
HNB
O
Ph Ph
Ph
Tolueno, -78ºC
93-97% ee
Carreira, E. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9687.
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALQUINILACIÓN DE CETONAS
R1
O
O
OR2R3 H+ R1
HO
O
OR2
R3
HO NMe2
OTBS
O2N
Et3N, Tolueno, 70ºC
, Zn(OTf) 2
81-94% ee
Jiang, B. et al., Org. Lett. 2002, 4, 9687.
� Se genera un centro cuaternario
� Estudios muy limitados
Me
O
Ph H+ Me
HO
Ph
N N
OH HOtBu tBu
tBu tBu
Tolueno, 0ºC
, ZnMe2
71% ee
Cozzi, , P. G.. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2895.
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
ALQUINILACIÓN DE CETONAS
Ar R
OPh H+
Ar R
HO
Ph
OH
SHN
O O
Et3N, Tolueno, 25ºC
, Cu(OTf) 2
88-97% ee
Chan, A. S. C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5057.
� Catalizador de cobre
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
ALQUINILACIÓN DE CETONAS
CF3
O
NH
OMe
Cl
MgCl+OH
CF3
NH
OMe
ClPh
N
Me
OZn
Bu t
THF/Tolueno, 25ºC
98% ee
Reider, P. J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 711.
� Aplicación industrial: Efavirenz
Efavirenz
80%
O
CF3
NH
O
Cl
� Inhibidor de transcriptasa inversa del VIH
� Tratamiento de SIDA
� Nombre comercial: Sustiva® (Merck)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 A COMPUESTOS AZOMETÍNICOS
� Reacción más complicada�La función azometínica tiene mucha menor electrofil ia que los correspondientes compuestos
carbonílicos.
�Esto permite (u obliga) emplear reactivos organomet álicos más enérgicos (organolíticos y Reactivos de Grignard), aunque los reactivos de dia lquilzinc también son útiles en este contexto.
�La formación de la imina por condensación no siempr e es cuantitativa
� Isomeria Z/E del doble enlace C=N
� Isomeria imina/enamina
�Tendencia de las iminas enolizables por la αααα-desprotonación frente a adición
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Claves para el control estereoquímico
�Control de isomería Z/E�Capacidad del ligando quiral para acelerar la reacc ión de adición en su presencia frente a la
reacción de fondo no catalítica�Control de los proceso dinámicos de coordinación li gando-metal (el ligando, normalmente
bidentado, ha de permanecer unido en todo momento al metal), así como de la naturaleza de las especies reactivas (estado de agregación)
Friestad, G. K. et al., Tetrahedron 2007, 63, 2541.Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407.
Enders, D. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1895.
Reviews:
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 A IMINAS: CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Reactivos de zinc:
R1 H
NX
R2 ZnR2+
Cat.
*R1 R2
HNX
OHN
Ph
O
X = P(O)Ph2
85-87% eeSoai, C. et al.,
Chem.Commun. 1992, 1097
H N
OH
X = P(O)Ph2
78-94% eeBeresford, K. J. M.
Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6041
NH OH
Ph Ph
X = P(O)Ph2
78-94% eeGong, L.-Z. et al.
Chem. Eur. J. 2004, 10, 1481
NOH
X = P(O)Ph2
75-93% eeTanner, D. et al.
J. Org. Chem. 1997, 62, 7364
N N
Cl ClCl Cl
X = CHO88-91% ee
Gong, L.-Z. et al.Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2901
OH
OH
3,5-(CF3)2C6H3
3,5-(CF3)2C6H3
X = CHO71-94% ee
Gong, L.-Z. et al.Synlett 2005, 615
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 A IMINAS: CATÁLISIS POR BASES DE LEWIS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Reactivos de litio:
R1 H
NPMP
+ R2LiCat.
*R1 R2
HNPMP
Me2N O
OMe
Ph
40-64% ee
Tomioka, K. et al., Tetrahedron 1994, 50, 4429
N
O
N
OEt Et
tBu tBu
51-82% eeDenmark, S. E.
J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8797
NN
75-83% eeItsuno, S. et al.
Tetrahedron 1995, 6, 1507
� Reactivos de grignard:
R1 H
NS
OON
+ MeMgBr
NMe2
NMe2
14-86% eeAlexakis, A. et al.
Eur. J. Org. Chem. 1995, 4835
N
O
N
OEt Et
Ph Ph
76-87% ee
Tolueno, -95ºC.R1 Me
HNS
OON
Toru, T. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8941.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 A IMINAS: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
N
MesMes
PPh2tBuO O
X=Ts86-96% ee
Tomioka, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12055
R1 H
NX
R2 ZnR2+ Cu(OTf)2, ligando
*R1 R2
HNX
P
PO
Charette, A.B. et al.J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14260
X=Ts89-99% ee
FePPh3
NH2
Wang, M.- C. et al.Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2531
X=P(O)Ph2
84-97% ee
Tolueno, 0ºC
� Catálisis con cobre
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 A IMINAS: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
EtO2C H
NPMP
EtZn
Et+ (10 mol%)
EtO2C Et
HNPMP
80% eeTolueno, -40ºC
� Catálisis con titanio
N N
O OtBu tBu
N N
Ti
63%
R1 H
N
MeO
R2 ZnR2+ Hf(OiPr) 4 (10 mol%)
R1 R2
HN
MeO
91-97% ee
Tolueno, -0ºC
� Catálisis con Hafnio
NH
iPr
O
HN
OH
MeO
O
NHnBu
Bn
76-98%
(10 mol%)
Hoveyda, A. et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 417.
Kozlowski, M. et al. Org. Lett. 2006, 8, 2659.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 A IMINAS: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
H
NMeCl
Li+ NHMeCl
N
O
N
OEt Et
tBu tBu
THF/Tolueno, 25ºC
40% ee>99% ee tras crist.
Wald, S. A. et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2331.
� Aplicación industrial: Desmetilsibutramina
80%Desmetilsibutramina
Fármaco anti-obesidadFase clínica I (SEPRACOR)
HMeO
NP
Ph
Ph
O
+ Me2Zn
P
PO
(3 mol%)CuOTf (6 mol%)
96% ee
Charette, A. B. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14260.
� Aplicación industrial: Rivastigmina
76%
Rivastigmina
Tratamiento de la demencia producida por Parkinson
Exelon® (Novartis)
MeMeO
HNP
Ph
Ph
O
MeO
NMe2
N
O
Et
Me
Tolueno, 0ºC
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN 1,2 A IMINAS: CATÁLISIS POR ÁCIDOS DE LEWIS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
+ R2MRh(acac)(C 2H4)2
Ligando
� Organometálicos menos básicos: Organoboranos, organoestannanos, reactivos de titanio
� Catálisis con rodio
R1 H
NX
*R1 R2
HNX
OMe
PPh2
X=Ts, R2M = R2SnMe3
92-96% ee
Hayashi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 976
PPh2
PPh2
O
O
O
O
X=ArSO 2, R2M = R2Ti(O iPr)3
86-96% ee
Hayashi, T. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6125
O
OP NH
PMP
X=Me2NSO2, R2M = R2B(OH)2
87-95% ee
Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2789
Ph
Ph
X=Ts, R2M = (R2BO)3
96-99% ee
Hayashi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13584
N
O
NHBoc
PPh2
X=Ts, R2M = (R2BO)3
66-94% ee
Tomioka, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8128
NBn
Ph2P
Ph2P
X=P(O)Ph2, R2M = R2B(OH)2
88-94% ee
Ellman, J. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1092
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Introducción
ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
+ Cat.
� Las características estructurales propias del grupo alilo hacen de esta reacción un caso particular.
O
R H
�Empleo de organometálicos menos básicos (alilborano s, alilsilanos, etc.)
�Distinto curso mecanístico
� El producto obtenido (alcohol homoalílico) es sintéticamente versátil
M
OH
R *
OH
R *
Ox. OH
R *
O
�Alternativa a la reacción aldólica tipo acetato
Denmark, S. E. et al., Chem. Rev. 2003, 103, 2763.Hoveyda, A. H. Et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 1262.
Reviews:
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Mecanismo: Dos alternativas según el modo de activación
O
R *
M
LnMcat
O
R H
HH
H R
O
M
LnMcat
O
R H
McatLnM
ACTIVACIÓN DEL ELECTRÓFILO POR ÁCIDO DE LEWIS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
LnXMcat
O
R H
M
O
R *
McatLn
LnMcat
LnMcat
O
R
H
McatLnO
H
R
O
R *
M
XM
XM
ACTIVACIÓN DEL NUCLEÓFILO POR TRANSMETALACIÓN
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Algunos ejemplos
OH
OH+ Ti(O iPr)4
92-95% ee
Umani-Ronchi, A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7001
+ Cat.O
R H SnBu3
OH
R *
O
O
OBH
O
COOHOMe
OMe O
84-93% ee
Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11490
PPh2
PPh2+ Ag(OTf)
93-98% ee
Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4723
N
O
N
OEt Et
Ph Ph
Ph Ph
ZnTfO OTf
88-94% ee
Umani-Ronchi, A. et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 145
N
O
Bn
N
O
Bn
RhCl Cl
77-89% ee
Nishiyama, H. et al., Chem. Commun. 1999, 131
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Regioselectividad: ¿ AN ó AN’ ?
+Cat.O
R HMMe
OH
R *Me
*
MMe
R H
O
OH
R *Me
MMe
R H
OAN
AN’
� Diastereoselectividad: ¿sin o anti?
+Cat.O
R HMMe
OH
R *Me
*
MMe
R H
OAN’
OH
R *Me
*+
sin anti
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� El mecanismo controla la regio- y diastereoselectividad
AN’
HMe
R H
O
SnBu 3
McatLn
OH
R
Me
OH
R
Me
Interacción gauche(independiente de la geometria del alqueno)
sin
HMe
H R
O
SnBu 3
LnMcat anti
ACTIVACIÓN DEL ELECTRÓFILO POR ÁCIDO DE LEWIS
AN’
ACTIVACIÓN DEL NUCLEÓFILO POR TRANSMETALACIÓN
McatLnO
H
RMe
H
M MeLnXMcat LnMcat Me
La transmetalación ocurre conIsomerización del doble enlace ( trans )
OH
R
Me
anti
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Algunos ejemplos
+O
R HSnBu3Me
OH
R
Me
O
O
OBH
O
COOHOMe
OMe O
d.r.: 90:10 a 97:3ee (sin ): 89-94%
Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11490
+
OH
R
Me
(20 mol%)
EtCN, -78ºC
68-99%
+
O
HMeO
O
SnBu3Me
OH
Me
MeO
O
75 (85% ee)
Mikami, K. et al., Tetrahedron. 1993, 49, 1783
+
OH
Me
MeO
O
(10 mol%)
CH2Cl2, -60ºC
53%
OH
OH
TiCl 2(OiPr)2 (10 mol%)
25 (16% ee)
ACTIVACIÓN DEL ELECTRÓFILO POR ÁCIDO DE LEWIS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALILACIÓN DE ALDEHÍDOS: CROTILO Y OTROS SISTEMAS SUSTITUIDOS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Algunos ejemplos
+O
R HSi(OMe)3Me
OH
R
Me
PPh2
PPh2
d.r.: 92:8 a 96:4ee (anti ): 98-97%
Yamamoto, H. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3701.
+
OH
R
Me
(3 mol%)
MeOH, -20ºC
77-99%
ACTIVACIÓN DEL NUCLEÓFILO POR TRANSMETALACIÓN
AgF (3 mol%)
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ALILACIÓN CATALIZADA POR BASES DE LEWIS
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Modo de activación:
Denmark, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9488
N
N
H
HP
O
N(CH2)5 N
PO
Me MeN
N H
H
+O
R1 HSiCl3R2
NP
N
NO
+O
Ph H SiCl3
OH
Ph
91% ee
(7 mol%)
DIPEA, CH2Cl2, -78ºC
67%
SiO
H
RMe
H
O
Cl
Cl
P
NR2NR2NR2 Formación de un complejo de
silicio hipervalente
(5 mol%)
DIPEA, CH2Cl2, -78ºC
78-89%
OH
R
Me
d.r.: >88:1ee: 90-98%
Denmark, S. E. et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 6161.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE NOZAKI-HIYAMA
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Catálisis por cromo:
Review: Furstner, A. Chem. Rev. 1999, 99, 991.
2 CrX2 CrX3R R'
OCrX2R'CHO
TMSClMn
MnX2
R X R CrX2
R R'
OTMS
� Nucleófilo: Reactivo de alquil-Cr(III)
� Se genera por síntesis directa desde Cr(II) (proces o redox favorecido por la proximidad energética entre estados de oxidación (II) y (III) en el cromo
� Coreductor: Mn(0) que regenera Cr(II) oxidandose a Mn(II)
� TMSCl: Aditivo que permite la liberación del catali zador de Cr(III) y que permite la reacción catalíti ca
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE NOZAKI-HIYAMA
ADICIÓN 1,2 DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS A COMPUESTOS CARBONÍLICOS Y AZOMETÍNICOS
� Algunos ejemplos:
Cozzi, P. G. et al. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 551.
N N
OH HOtBu tBu
tBu tBu
+O
R H Br
OH
R
90-98% ee
(10 mol%)CrCl 2 (10 mol%), Mn, TMSCl
THF, -78ºC
75-91%
Umani-Ronchi, A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3357.
NH
O
N
N
O
Ph
tBu
+O
R HBrMe
OH
R
Me
d.r.: 77:23 a 80:2082-96% ee
(12 mol%)CrCl 2 (10 mol%), Mn, TMSCl
THF(MeCN, 25ºC
69-98%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
FORMACIÓN DE ENLACES C-C
1. adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos
2. Reacción aldólica y Mannich
3. Adiciones conjugadas
4. Sustitución nucleófila alílica
5. Reacciones de cicloadición
6. Otras reacciones catalizadas por metales de transición
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN ALDÓLICA
� Dos posibilidades para la catálisis�Catálisis por ácidos de Lewis
�Formación de enolatos metálicos con ligandos quiral es
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
� La reacción más estudiada: Reacción de Mukaiyama
�Diastereoselectividad
�Enantioselectividad
�Presencia de isómeros Z/E en los éteres de enol de partida
Reviews: Wong, C.-W. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1352.Mahrwald, R. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7506.
+O
R1 H R2
X
OSiR33
OH
R1 X
R2
O
**
Cat.
� Control de la estereoquímica:
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN ALDÓLICA DE MUKAIYAMA: MECANISMO
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
ACTIVACIÓN DEL ALDEHÍDOPOR ÁCIDO DE LEWIS
LnXMcat
O
R H
OTMS
OMe
Me
O
R OMe*
McatLnO
Me
*
LnMcat O
OMe
Me
LnMcat O
O
R
H OMe
Me
O
McatLnO
H
R
OMe
Me
TMSO
R OMe*
O
Me
*
TMSX
TMSX
LnMcat
HMe
H R
O
MeO
LnMcat
OTMS
O
R H
McatLn
TMSO
R OMe*
O
Me
*
OTMS
OMe
Me O
R H
ACTIVACIÓN DEL ÉTER DE ENOLPOR TRANSMETALACIÓN
� Geometria del complejo RCHO-LA� La geometria del enolato no influye
apenas� Efectos gauche: volumen del LA
� La geometria del enolato es determinante
� Conformero silla más estable
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN ALDÓLICA DE MUKAIYAMA: EJEMPLOS
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
+O
R1 H SR3
OTMS
R2
OH
R1 SR3
R2
O
**Cat.
NNSn
TfO OTf
Me
R2 = H: 79-93% eeR2 = Me: d.r.: 87:13 a 99:1; ee: 93-99%
Kobayashi, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9805
O
OTi
Cl
Cl
Mikami, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 7039
N
O
N
O
Bn BnSn
TfO OTf
Evans, D. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10859
R1CHO = piruvato de etiloR2 = H: 98% ee
R2 = alquilo: d.r.: 99:1; ee 96-99%R2 = H: 81-96% ee
R2 = Me: d.r.: 70:30; ee 86-98%
NTs
BO
OMe
MeO OH
R2 = H: 81-92% eeR2 = Me: d.r.: 70:30 a 90:10; ee: 80-89%
Corey, E. J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8290
N
O
N
O
Ph Ph
CuF6Sb SbF6
N
R2 = H: 92-99% eeR2 = Me: d.r.: 86:14 a 97:3; ee: 88-97%
Evans, D. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5814
ACTIVACIÓN DEL ALDEHÍDO POR ÁCIDO DE LEWIS
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN ALDÓLICA DE MUKAIYAMA: EJEMPLOS
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
ACTIVACIÓN DEL ALDEHÍDO POR ÁCIDO DE LEWIS
OEt
OTMS
O
O+
91% ee
Wu, , F. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6412.
� Aplicación industrial: Ezetimibe
90%
Ezetimibe
AntihipercolesterolémicoEzetrol® (Schering-Plough)
N
O
FBnO
OH
F
O
O
CO2Et
HO
OBn
(4 mol%)
O
OBn
NBH
O
O
NaphO 2S
CH3CN/THF, -78ºC
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN ALDÓLICA DE MUKAIYAMA: EJEMPLOS
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
+O
R1 H R2
OSnBu3OH
R1 R2
OO
OAgOTf
41-95% ee
ACTIVACIÓN DEL ÉTER DE ENOL POR TRANSMETALACIÓN
+O
R1 H Ph
OTMS TMSO
R1 Ph
O
P
PPdCl2
PhPh
PhPh
+
O
R1 H OTMS
OOP
P
p-Tolp-Tol
p-Tolp-Tol
CuF2
THF, -20ºC
(10 mol%)
Yamamoto, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9319.
46-73% ee DMF/H2O, 25ºC
(5 mol%)AgOTf (5 mol%)
Shibasaki, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9319.
(2 mol%)
Et2O, -78ºC O
OO
R1
OH
85-95% ee
Carreira, E. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 837.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
OTRAS REACCIONES ALDÓLICAS
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
+O
R1 H Ph
OSiCl3Me
OH
R1 Ph
O
Me
N
NP
O
N
Me
Me
d.r.: 3:1 a 18:184-96% ee
REACCIÓN DE MUKAIYAMA CATALIZADA POR BASES DE LEWIS
CH2Cl2, -20ºC
(15 mol%)
Denmark, S. E. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2333.
Via:
O
SiO
H
RH
Me
O
Cl
Cl
PR2N NR2
NR2
Ph
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
OTRAS REACCIONES ALDÓLICAS
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
+O
R1 H R2
O
O
O O
O
O OLa
Li
Li
Li
(20 mol%)
THF, -30ºC R2
O
R1
OH76-99% ee
Shibasaki, M. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1871
REACCIÓN ALDÓLICA DIRECTA: CATÁLISIS BIMETÁLICA
O
O O
O
O OLa
Li
Li
Li
Ácido de LewisActiva al electrófilo
BaseGenera el enolato
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
OTRAS REACCIONES ALDÓLICAS
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
+O
R1 HCH3NO2
O
O O
O
O OLa
Li
Li
Li
(3 mol%)
THF, -40ºCNO2R1
OH
88-95% ee
Shibasaki, M. et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2657
REACCIÓN NITROALDÓLICA
79-91%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
OTRAS REACCIONES ALDÓLICAS
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
+O
R1 HNO2R2
O
O O
O
O OLa
Li
Li
Li
SiEt3
SiEt3
SiEt3Et3Si
Et3Si
Et3Si
(3 mol%)
THF, -40ºC
R2R1
OH
NO2
d.r: 97:3-98:295-99% ee
Shibasaki, M. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7388
REACCIÓN NITROALDÓLICA
79-83%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE MANNICH
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
� Análoga a la reacción aldólica
� La reacción más estudiada: Reacción en condiciones tipo Mukaiyama
�Menor electrofilia de la función azometínica�Tendencia a la enolización�Problemas de isomeria Z/E y de tautomería imina/ena mina�A favor: La presencia de un único par de electrones sin comp artir en el átomo de
nitrógeno hace que, una vez controlada la geometría del doble enlace C=N, la geometría del complejo imina-ácido de Lewis queda p erfectamente definida
Friestad, G. K. et al. Tetrahedron 2007, 63, 2541.Marques, M. M. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 348.
Reviews:
+N
R1 H
X
R2
X
OSiR33 NH
R1 X
R2
O
**
XCat.
� Carácterísticas diferenciales
� Los sistemas catalíticos diseñados para la reacción aldólica son en general aplicables a la reacción de mannich
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE MANNICH: EJEMPLOS
REACCIÓN ALDÓLICA Y MANNICH
+N
R1 H
HO
OMe
OSiMe3
Me
Me
NH
R1 OMe
O
OH
O
OZr
O
O
80-98% ee CH2Cl2, -45ºC
(5 mol%)
Kobayashi, S. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10049.
+N
H
OMe
RO
O
Ph
OSiMe3NH
RO2C Ph
O
MeOP
PPd
OH2
OH2
PhPh
PhPh
53-99% ee DMF, 25ºC
(5 mol%)
Sodeoka, M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2474.
+
N
H
Ts
EtO
O Ph
OSiMe3 NH
EtO2C Ph
OTs
P
PMLn
PhPh
PhPh
M=Ag(I), Cu(I), Ni(II)30-98% ee THF, 0ºC
(5 mol%)
Letcka, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 4548.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
FORMACIÓN DE ENLACES C-C
1. adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos
2. Reacción aldólica y Mannich
3. Adiciones conjugadas
4. Sustitución nucleófila alílica
5. Reacciones de cicloadición
6. Otras reacciones catalizadas por metales de transición
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN CONJUGADA
ADICIONES CONJUGADAS
� Control regioselectividad:
� Disminución de ∆∆∆∆E
Coordinación de aceptor con A.L.
Nucleófilo blando
Hayashi, T. et al. Chem. Rev. 2003, 103, 2829Sibi, M. P. et al. Tetrahedron, 2000, 56, 8033
Reviews:
+ Nu-R1 X
O
*R1 X
ONuCat.
Aceptor conjugado Nucleófilo
LUMO LUMO
HOMOHOMO
Coeficientes orbitálicos
Acroleína Acroleína protonada
H
O 0.51
- 0.48- 0.39
0.59
LUMO 2.5 eV
H
O 0.37
- 0.7- 0.09
0.60
H
LUMO - 7eV
OMXn
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS
ADICIONES CONJUGADAS
� Introducción de la información quiral: Ligando quir al complejado al reactivo organometálico
�Nucleófilos: cupratos formados in situ
�Ligandos internos : Se emplea un complejo de cobre(I) quiral
+ R2-MR1 X
O
*R1 X
OR2Cat.
+ RLi
O
( )n
O
Et( )n
MeNCu
N
Ph
ee: 58-97%Et2O, -78ºC
Rossiter, B. E. et al., Tetrahedron 1994, 50, 4455.
+ MeMgIPh
O
Ph
OMeSCu
NMe2
ee: 76%Et2O, 0ºC
Van Koten, G. et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6135.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS
ADICIONES CONJUGADAS
�Nucleófilos: cupratos formados in situ
�Ligandos externos : Los ligandos fosforamidito aceleran considerablem ente la reacción
+ R2-MR1 X
O
*R1 X
OR2Cat.
+ Et2Zn
O
*
O
Et
CuX, ligando
O
OP NMe2
ee: 63%
Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2374
OP
OO
Me2N
O
Me2N
O
ee: 63%
Sharpless, K. B. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 1050
O
OP N
Ph
Ph
ee: 63%
Feringa, B. L. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2620
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS
ADICIONES CONJUGADAS
� El método de Feringa
+ R1 X
O
*R1 X
OR2
O
OP N
Ph
Ph
R2 ZnR2
� Permite trabajar con enonas cíclicas y acíclicas y otros compuestos carbonílicos α,βα,βα,βα,β-insaturados� Da excelentes rendimientos y enantioselectividades� Se ha estudiado la reacción tandem adición conjugad a/alquilación� Se ha aplicado con éxito en síntesis totales
O
O
O
PhPh
Zn2
H
O SiMe2Ph
+( )4
( )3 CO2Me
O
O
O
PhPh
Zn2
H
O SiMe2Ph
+( )4
( )3 CO2Me
Tolueno, -40ºC
Cu(OTf) 2
O
OP N
Ph
Ph
Tolueno, -40ºC
O
O
O
PhPh
CO2Me
HOH SiMe2Ph
H( )3
( )4
AcO
CO2Me
HOH
H( )3
( )4
O
(-)-Éster metílico de PGE 1
Cu(OTf) 2
Feringa, B. L. et. al. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 346.
Feringa, B. L. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5841.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS
ADICIONES CONJUGADAS
� Organoboranos como nucleófilos: El método de Hayash i
+ R2B(OH)2R1 X
O
*R1 X
OR2
PPh2
PPh2
� Permite trabajar con enonas cíclicas y acíclicas y otros compuestos carbonílicos α,βα,βα,βα,β-insaturados� Da excelentes rendimientos y enantioselectividades� Tolerante con medios acuosos� Reactivos organometálicos de boro son de escasa bas icidad y toleran un gran número de otros
grupos funcionales
THF/H2O, 25ºC
Rh(cod)Cl
Hayashi, T. et al. Chem. Rev. 2003, 103, 2829
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
ADICIÓN CONJUGADA DE REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS
ADICIONES CONJUGADAS
O O
Me
+ PhB(OH)2
40% ee>99% ee tras crist.
Hayashi, T. et al., Org. Lett. 2005, 7, 2285.
� Aplicación industrial: Tolterodina
80%
Tolterodina
Fármaco para el tratamiento deLa incontinencia urinariaDetrol® (Pfizer, genérico)
PPh2
PPh2
Dioxano/H 2O, 60ºC
(3 mol%)Rh(acac)(C 2H4)2 (3 mol%)
O O
Me
Ph
OH
Me
Ph
NiPr2
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE MICHAEL
ADICIONES CONJUGADAS
� Introducción de la información quiral:
�Catálisis por sales de amonio cuaternarias (quirali dad en el contraión del enolato)
�Catálisis por ácidos de Lewis quirales (quiralidad en el aceptor conjugado)
+R1 X
O
* X
OR1
R2
Y
O
*Cat.
R2 OM
Y
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE MICHAEL
ADICIONES CONJUGADAS
� Catálisis por sales de amonio cuaternarias :
EWG NO2R1O
O
R3+R2
EWGO2N
RO2C R2
R3
de: 82-99ee: 92-99%THF, 25ºC
Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 105.
NH
OR
N
OH
EWGO2N
RO2C R2
R3
de: 64-99ee: 89-99%THF, 25ºC
N
N
OR
OH
H
O
R1
O
+ R2
O
( )n
O
R1
O
( )n
O
R2N
N
H
Et
ONN
O
N
N
H
Et
MeO OMe
ee: 88-99%Tolueno, 25ºC
Jorgensen, K. A. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5672.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE MICHAEL
ADICIONES CONJUGADAS
� Catálisis por sales de amonio cuaternarias: Catális is en transferencia de fase
R
O
+Cl
OCO2
tBu
( )n
R=1-adamantoyl
N+
Cl_
H N
OR
ee: 75-97%
Jorgensen, K. A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6551.
R1 NO2 + R2 CO2R3
CO2R3
N
Ar
Ar
+Br
_
Ar = 3,5-(3,5-(CF 3)2C6H3)2C6H3 de: 42-48%ee: 88-99%Cs2CO3
Tolueno, 0ºC
Maruoka, K. et al. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 526.
CO2R3
CO2R3
O2N
R2
R1
(1 mol%)
OCO2
tBu
( )n
O
R
(3 mol%)
K2CO3
O-Xileno/CHCl 3, -20ºC
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE MICHAEL
ADICIONES CONJUGADAS
� Catálisis por Ácidos de Lewis
R
O+ NC
O
O
Fe Fe
Ph2P
PPh2
ee: 84-93%
Oto, Y, et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8295
+ PhNO2R1 R1
O O
N
O
N
OEt Et
Ph Ph
PhPh
ee: 58-82%CH2Cl2, -40ºC
Ji, J. et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 102
NO2
Ph
R1
O
R1O
(5.5 mol%)
(1 mol%)
Benceno, 3ºC
(Mg(OTf) 2 (5 mol%)
NCO
O
R
O
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN DE MICHAEL
ADICIONES CONJUGADAS
NO2O
O
OMe
+
88% ee
Barnes, D. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13097.
� Aplicación industrial: Atrasentan
79%
Atrasentan
Antagonista de receptor de endotelina (cancer de mama y
próstata)Xinlay® (Abbot)
N
OMe
OO
HOOC
CONBu2
O
CO2Et
N
O
N
O
CH2Cl2, 35ºC
(4 mol%)
Mg(OTf) 2 (4 mol%)O
CO2Et
NO2
MeO OO
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN AZA-MICHAEL
ADICIONES CONJUGADAS
R
O
NH
O
Ph
N N
O O
tBu
Bu t
Bu t
tBuAl
X
ee: 60-97%CH2Cl2, -40ºC
Jacobsen, E. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1313
(1 mol%)
R
O
NH
O
Ph
N3
+ HN3
N R
OO
N
N
O
N
O
ee: 95-99%CH2Cl2, -40ºC
Sibi, M. P. et al. Org. Lett. 2001, 3, 4181
(2 mol%)
Mg(ClO 4)2 (2 mol%)+ BnNHOH
N R
OO
N
NHOBn
Ph
Ph
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN SULFA-MICHAEL
ADICIONES CONJUGADAS
Ar1 Ph
O
NH
N
OH
ee: 27-91%Tolueno, -20ºC
SkarŜewski, J. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5235.
(2mol%)+ Ar 2SH
O
SH+
R1( )n
N
N
H O O
N
N
H
MeO OMe
Et Et
N N
Ph
Ph
ee: 41-99%
Tolueno, 25ºC
Deng, L. et al. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 338
(1 mol%)
Ar1
Ar 2S
Ph
O
O
S R1( )n
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
FORMACIÓN DE ENLACES C-C
1. adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos
2. Reacción aldólica y Mannich
3. Adiciones conjugadas
4. Sustitución nucleófila alílica
5. Reacciones de cicloadición
6. Otras reacciones catalizadas por metales de transición
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN CATALIZADA POR PALADIO
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALÍLICA
� Mecanismo
+ NuR1 R2
X
*R1 R2
NuCat. Pd(0)
� Adición oxidante: Pd-X antiperiplanar� Intermedio ππππ-alilo quiral (no tiene por qué ser configuracionalm ente estable)� Ataque del nucleófilo al C menos sustituido� Estereoquímica del ataque del nucleófilo
Nucleófilo blando Nucleófilo duro
�Nucleófilo blando: anti al Pd�Nucleófilo duro: sin al Pd
[Pd]
[Pd]
[Pd]
X
[Pd]
R1
R1
R1
NuR1 XR1
Nu
Nu
[Pd]
[Pd]
[Pd]
X
[Pd]
R1
R1
R1
NuR1XR1
Nu
[Pd]
R1
Nu
Nu
Marshall, J. M. et. al. Chem. Rev. 2000, 100, 3163.Trost, B. M. et al. Chem. Rev. 1996, 96, 395.
Trost, B. M. et al. Adrichimica Acta. 2007, 40, 59.Stoltz, B. M. Chem. Asian. J. 2007, 2, 1476
Reviews:
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN CATALIZADA POR PALADIO
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALÍLICA
� Un sistema privilegiado: Ligando de Trost
+R1 R2
OCO2Me
R1 R2
BnO OBn
OO(7 mol%)
[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)
Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6520.
BnO OBn
O O
NH HNOO
PPh2 Ph2P
Cs2CO3, CH2Cl2, 0ºC ee: 92-98%
+( )n
OCO2Me
( )n
MeO O
O
OMe
(7 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)
Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4089.
MeO OMe
O ONa
NH HNOO
PPh2 Ph2P
Hex4NBr, CH2Cl2, 0ºC ee: 97-99%
�Nucleófilos carbonados: Enolatos estabilizados
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN CATALIZADA POR PALADIO
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALÍLICA
OAc
+
88% ee
Zhang, F. et al., Org. Lett. 2004, 6, 3775.
� Aplicación industrial: MSG0028
89%
MSG0028
Inhibidor de Receptor de Glutamato (antipsicótico)
Fase preclínica (Merck)
O
H2N CO2H
CO2H
F
CO2Et
CO2EtF
(5 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)EtO OEt
O O
F
NH HNOO
PPh2 Ph2P
NaH, Hex4NBr, CH2Cl2, 25ºC
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN CATALIZADA POR PALADIO
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALÍLICA
+OAc
O(7 mol%)
[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)
Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6759.
O
NH HNOO
PPh2 Ph2P
DME, 0ºC ee: 95%
R1
R2
O
R1
R2
O(7 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)
Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17180.
NH HNOO
PPh2 Ph2P
CHCl3, 0ºC ee: 91-97%
�Nucleófilos carbonados: Enolatos no estabilizados
1) LDA2)
1) NaHMDS2) O Cl
O
R1
O
R2
O
O
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN CATALIZADA POR PALADIO
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALÍLICA
OAc(7 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)
Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10320.
NH HNOO
PPh2 Ph2P
ee: 98%
�Heteronucleófilos
+( )n
OCO2Me
( )n
N
O
O(7 mol%)
[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (2.5 mol%)
Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4089.
NK
O
O
NH HNOO
PPh2 Ph2P
Hex4NBr, CH2Cl2, 0ºC ee: 94-98%
+ AcONa
OCO2Me
Hex4NBr, CH2Cl2, 0ºC
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN CATALIZADA POR PALADIO
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALÍLICA
morfina
Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14785.
�Un ejemplo en síntesis: Morfina
+MeO
OH
Br
CHO
OMe
O
Br
OHC
MeO2C
(3 mol%)[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (1 mol%)
TrocO
CO2Me
PhPh
NH HNOO
PPh2 Ph2P
Et3N, CH2Cl2, 0ºC
ee: 92%72%
O
MeNH
OH
OH
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN CATALIZADA POR PALADIO
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALÍLICA
� Un sistema privilegiado: Ligando de Trost
NH HNOO
P PPh
Pd
Ph
Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4089.
�Origen del control estereoquímico: Rigidez conforma cional del intermedio Pd-alilo
Pd
R2R1
H H
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
REACCIÓN CATALIZADA POR PALADIO
SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA ALÍLICA
� Otros sistemas: Aprovechando el mismo diseño
Pd
N
O
N
OEt Et
tBu tBu
R1R2
Pd
R2R1
H H
+R1 R2
OCO2Me
R1 R2
BnO OBn
OO(10 mol%)
[ηηηη3-C3H5PdCl] 2 (5 mol%)
Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 1993, 26, 339.
BnO OBn
O O
N
O
N
OEt Et
tBu tBu
Cs2CO3, CH2Cl2, 0ºC ee: 91-95%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
FORMACIÓN DE ENLACES C-C
1. adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos
2. Reacción aldólica y Mannich
3. Adiciones conjugadas
4. Sustitución nucleófila alílica
5. Reacciones de cicloadición
6. Otras reacciones catalizadas por metales de transición
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIÓN DIELS-ALDER
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
� Una de las reacciones más empleadas en síntesis total� Numerosas variantes asimétricas� La mayoría basadas en el empleo de ácidos de Lewis quirales
�La coordinación del dienófilo con el ácido de Lewis disminuye la Energia de su LUMO
�El ácido de Lewis cataliza la cicloadición
Dienófilo Dieno
LUMO LUMO
HOMOHOMO
Acroleína Acroleína protonada
H
O 0.51
- 0.48- 0.39
0.59
LUMO 2.5 eV
H
O 0.37
- 0.7- 0.09
0.60
H
LUMO - 7eV
OMXn
+R1 EWG
R2
EWG* *
R1
ERG*
Cat.ERG
R2
Reviews: Nicolaou, K. C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668.Jorgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3558.
Shea, K. J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 820.Corey, E. J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1650.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIÓN DIELS-ALDER
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
� Control enantioselectividad:
�Geometría de la complejación con el ácido de LewisR1 X
OA.L.
R1 X
OA.L.
vs
O
OF3B
Me
O
OF3B
MeMe
MeO
OBF3
Me
Me∆∆∆∆Gº = 5 kcal/mol ∆∆∆∆Gº = 5.4 kcal/mol
Solución: Quelación
R1 N
O
A.L.
O
O
�Rigidez conformacional: La complejación con el ácid o de Lewis facilita las cosas
H
O∆∆∆∆Gº = 4-9 kcal/mol
H
O
s-trans s-cisH
O∆∆∆∆Gº = 8-12 kcal/mol
H
O
s-trans s-cis
A.L.
A.L.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIÓN DIELS-ALDER
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
� Algunos ejemplos:
O
+R1
R2 CHOR1
R2(5 mol%)
Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3808.
NB
OPh
Ph
H
HTfO
CH2Cl2, -78ºCee: 95-99%
+R1
O
ON
O R1
R1
R2
HH
NO
OO
(5 mol%)
Corey, E. J. et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6289.
Tolueno, -50ºC ee: 97-99%
O
O OTi
OAr Ar
Ar Ar
Cl
Cl
Ar=3,5-Me 2C6H3
(5 mol%)
Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 728.
CH2Cl2, -50ºC ee: 94-99%+R1
O
ON
O
R1
HH
NO
OO
N
O
N
O
Ph PhMg
Cl Cl
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIÓN DIELS-ALDER
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
� Reacción intramolecular:
(5 mol%)
Evans, D. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7582.
CH2Cl2, 25ºCde: >95%ee: 89-97%
O
ON
O
R
( )n
N O
O OH
R
H
( )n
N
O
N
O
tBu tBuCu
TfO OTf
� Tipo 1:
� Tipo 2:
(20 mol%)
Nicolaou, K.C. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1829.
Tolueno, -10ºC
de: >95%ee: 91%
TPSO
O
O O
PMBO
C8H15
O
O
O
TPSO
C8H15
OPMBO
O
p-Tol
p-Tol
Al iBu
90%
92%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIÓN DIELS-ALDER
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
� Reacción transanular:
Cat (20 mol%)
Jacobsen, E. N. et al. Science. 2007, 317, 1736.
Tolueno, 25ºC
ee > 95%90%endo-
O
O
H
H
H
H
OO
NB
OPh
Ph
HF
HTfO
95%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIÓN HETERO DIELS-ALDER
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
� Algunos ejemplos:
O
R+
OTBS
Me
Me
O
R O
Me
Me
(3 mol%)
Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2398.
N
OCr
O
SbF6
Me
Tolueno, 25ºC ee: 90-96%
2) TFA
1)
� El ácido de Lewis coordina con el (hetero)dienófilo
� El estado de transición es asimétrico: Puede competir un proceso en cascada.
X
R+
X
R*
Cat.X = O, NR
E.T. Calculado para la HDA entre butadieno y acetaldehido
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIÓN HETERO DIELS-ALDER
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
� Algunos ejemplos:
+R2
R1
OMe
NTs
HEtO2C OTMS
O
R
OEtPhO2S
(3 mol%)
Ghosez, L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2617.
N
O
N
O
tBu tBuCu
TfO OTf
Tolueno, 0ºC e.e.; d.e: >95%
+N
OTBS
Ph
R1
O
ON
OR2
R2N
EtO2C
R1
R1
Ts(1 mol%)CuClO 4 (1 mol%)
Jorgensen, K. A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3121.
THF, -40ºC e.e.; d.e: >95%
+O
EtO
R
SO2Ph
O
ON
O
HN
Ph
O
R2
R1
(3 mol%)
Wada, W. et al. Tetrahedron. 1996, 52, 1205.
O
O OTi
OPh Ph
Ph Ph
Br
Br
THF, -78ºC e.e.; d.e: >95%
PTol2
PTol2
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIONES DIPOLARES
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
� Dipolos:
+N
R1H
Ph O OR2 ONPh OR2
R1
(10 mol%)
Jorgensen, K. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3845.
Tolueno, -40ºC e.e.; d.e: >95%
R1 R2
NR3 O
O
OAl Me
Ph
Ph
NitronasR1 R2
NR3
R4
R5
Iluros de azometinoR1 R2
O
R3
R4
Iluros de carboniloR1 R2
NR3 N
R4
Iminas de azometino
NR1 O
Óxidos de nitrilo
NR1 NR3
Iminas de nitrilo
� Estructura alílica
� Estructura alénica
� Algunos ejemplos:DEMANDA ELECTRÓNICAINVERSA
Reviews: Jorgensen, K. A. et al. Chem. Rev. 1998, 98, 863.Coldham, I. et al. Chem. Rev. 2005, 105, 2765.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIONES DIPOLARES
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
+N
R1H
Me OR2
O
N
N
O
R3 R4
R4
N
O
R2
N
O
N
R3R4
R4
R1
Me
(10 mol%)Cu(OTf) 2 (10 mol%)
Sibi, M. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 718.
CH2Cl2, 25ºCd.r: 85:15 - 96:4e.e.: 95-99%
N
O
N
O
� Algunos ejemplos:
CHIRAL RELAY
+N
R1
R3 EWGCO2Me
R2
NH
R2
R3
R1
EWG(10 mol%)Zn(OTf) 2 (10 mol%)
Jorgensen, K. A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6272.
Et3N, THF, -20ºCd.e: >95%e.e.: 61-94%
N
O
N
O
Ph Ph
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOADICIONES DIPOLARES
REACCIONES DE CICLOADICIÓN
OMe
O
CHN2
O
O
OMe
O
N
OO
O
(5 mol%)
Suga, H. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14836.
CH2Cl2,25ºC
exoe.e.: 96%
N
O
Ph
N
N
O
Ph
� Algunos ejemplos:
Rh2(OAc) 4 O
OMe
O
O
ON
O
+ R2
O
N
N
O
PhNR1 O O N
N
O
NPh
R2
R1(10 mol%)MgI2 (10 mol%)
Sibi, M. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5366.
CH2Cl2, 25ºCd.e. >95%e.e.: 79-99%
N
O
N
OCHIRAL RELAY
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
FORMACIÓN DE ENLACES C-C
1. adición 1,2 de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos y azometínicos
2. Reacción aldólica y Mannich
3. Adiciones conjugadas
4. Sustitución nucleófila alílica
5. Reacciones de cicloadición
6. Otras reacciones catalizadas por metales de transición
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
CICLOPROPANACIÓN
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
� Mecanismo:
LnMcat
N2
McatLn
McatLn
N2McatLn
McatLn
[2+2]
N2
R+
R
Cat.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
(1 mol%)CuOTf (1 mol%)
Reissig, H.U. et al. Chem. Eur. J. 1997, 3, 614.
CH2Cl2, 0ºC
d.r.: 70:30-95:5e.e.: 92-96%
N
O
N
O
tBu tBu
� Algunos ejemplos:
+ N2CHCO2R2
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
CICLOPROPANACIÓN
R1
CO2R2R1
(0.1 mol%)
Nguyen, S. T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3885.
CH2Cl2, 25ºC
d.r.: 100:1-5:1e.e.: 69-90%
N N
O O
tBu
Bu t
But
tBuRu
Py Py
+ N2CHCO2R2R1
CO2R2R1
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
(1 mol%)CuOTf (1 mol%)
CH2Cl2, 0ºC
88%
N
O
N
O
tBu tBu
� Aplicación industrial: Tranilcipromilo
+ N2CHCO2tBu
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
CICLOPROPANACIÓN
Ph
Ph
CO2tBu
Tranilcipromilo
Antidepresivo(Parnate®) (Smithkline Beecham)
Actualmente genérico Ph
NH3Cl
Nguyen, S. T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3885.
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
(5 mol%)
Shibasaki, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13410.
NaI, THF/Tolueno, -55ºC
e.e.: 84-97%
OO
O
O
OO
O
O
OO
O OLa
Li
Li
Li
� Ciclopropanación via iluros de azufre:
+
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
CICLOPROPANACIÓN
R1 R2
O
R1 R2
O
(CH3)2S CH2
O
91-99%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
(2 mol%)
Schrock, R.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9720.
Sin disolvente, 22ºC
e.e.: 99%
O
O
tBu
Mo
N
Me
Ph
MetBu
iPr
� Desimetrización de dienos:
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
METATESIS
O
O
93%
Cat. ( 2mol%)
Sin disolvente, 22ºCe.e.: 98- 99%
O
R
( )n
( )n
R
O
93%
Schrock, R.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10779.
ROM + RCM
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
O
OiPr
Mo
iPr iPr
N
iPr
iPr
iPr
Me
Ph
MeiPr
iPriPr
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
METATESIS
(5 mol%)
Benceno, 50ºC
95%
� Aplicación industrial: Tipranavir
O
PhO
Ph
Tipranavir
Inhibidor de proteasa (antirretroviral)Tratamiento del VIH
(Aptivus®) (Boehringer-Ingelheim)
O
Ph
O
OH
EtHN
S
O
O
CF3
Schrock, R.R. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3139.
e.e.: 91%
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
REACCiÓN DE PAUSON-KHAND
Reviews: Shibata, T. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2328.Gibson, S. E. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1800.
� Descubierta en 1973
� Estequiométrica en Co2(CO)8
� Rendimientos y selectividades moderados excepto en reacciones intramoleculares
� Versiones catalíticas recientes
R2R1
R6
R5
R4
R3
+
OR5
R6
R4R3
R1
R2
Co2(CO)8
OO
OCH3CN, 75ºC
91%
Co2(CO)8
CH3CN, 75ºC
64%
Co2(CO)8PhAcN
AcN
Ph
O
Br Br
H
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
REACCiÓN DE PAUSON-KHAND
� Mecanismo:
Co2(CO)4
Co Co
COCOOC
OC
CO
R1R2
R3Co Co
COOC
OC
CO
R1R2
R3
O
Co Co
COCO
CO
OC
OC
CO
R1 R2
Co Co
COCOOC
OC
CO
R1 R2
R3
Co Co
COOC
OC
CO
R1R2
R3
O
Co2(CO)8
R2R1 CO
R3
CO
Inserción
Co-C
Ataque a
CO
Adición
oxidante
Eliminación
reductora
Eliminación
reductora
O
R1
R2R3
¿¿CO??
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
(5 mol%)
Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11688.
CO (14 psi), Tolueno, 90ºC
e.e.: 74-96%
TiCO
CO
� Algunos ejemplos:
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
R1
XR2
R2R3
70-94%
REACCiÓN DE PAUSON-KHAND
X
R1
R3
R2
R2O
(5 mol%)[Rh(COD)Cl] 2 (2 mol%)
Chan, A. S. C. et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1750.
Cinamaldehidoalcohol t-amilico, 100ºC
e.e.: 69-91%
PPh2
PPh2
O
O
O
OR1
XR2
R2R3
69-83%
X
R1
R3
R2
R2O
Rh cataliza la descarboxilacióndel aldehido y la PKR
Jose L. VicarioDep. Química Orgánica II
Introducción
Jeong, N. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6771.
AgOTf (12 mol%)CO (1 atm), THF, 90ºC e.e.: 84-96%
PPh2
PPh2
� Algunos ejemplos:
OTRAS REACCIONES CATALIZADAS POR METALES DE TRANSICIÓN
R1
X
40-80%
REACCiÓN DE PAUSON-KHAND
X
R1
H
O(9 mol%)
[Rh(COD)Cl] 2 (3 mol%)
Shibata, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9852.
CO (1 atm), Tolueno, reflujo
e.e.: 82-98%
P(pTol) 2
P(pTol) 2
R1
XR2
R2R3
51-81%
X
R1
R3
R2
R2O
(9 mol%)[Ir(COD)Cl] 2 (3 mol%)
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