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CARCINOGÉNESIS

Dr. Milko Garcés CastreMédico Asistente del Departamento de Cirugía Oncológica en

Mamas, Piel y Tumores de Partes Blandas

Instituto de Enfermedades Neoplásicas

Marzo 2011

PROCESO POR EL CUAL UNA CELULA

NORMAL SE TRANSFORMA EN UNA

CELULA CANCEROSA

¿Qué es el cáncer?

Las células normales crecen y se dividen

para producir nuevas células .

Células anormales se dividen sin control y

son capaces de invadir otros tejidos.

Pueden propagarse a otras partes del cuerpo

a través de la sangre, vasos linfáticos, entre

otras formas.

Células nuevas se siguen formando cuando

el cuerpo no las necesita. Cuando esto pasa,

las células viejas no mueren, cuando

deberían morir.

Célula normal

Célula anormal

Características de la Célula Normal

Proliferación

División

Diferenciación

Muerte celular programada

Mecanismo

Señales:

producto de la expresión de los

genes que se encuentran en el

núcleo de la célula.

cromosomas :

estructuras organizadas en las

que se encuentra el ADN súper

compactado.

Genes:

Segmentos de ADN

Genes responsables

Oncogenes:

Estimulan la proliferación celular

Genes Supresores Tumorales:

Inhiben la proliferación celular

Reguladores del ciclo celular

Reparadores de ADN

Genes responsables de apoptosis

Epigenética

Cien billones de células

diferenciadas para cumplir

funciones especificas

Dichas células completan

aproximadamente cincuenta

divisiones.

Esta controlada por mecanismos

estimulatorios e inhibitorios.

Biología Molecular

Cada gen expresa una proteína (?), que regula

el buen funcionamiento celular.

En el cáncer existen genes que pueden

expresar proliferación celular anormal u

ONCOGENES y aquellos que inhiben el

crecimiento celular anormal o GENES

SUPRESORES TUMORALES

Consecuencias celulares

Insensibilidad a señales de reparación del DNA

Autogeneración de señales de crecimiento

Circuitos autocrinos y paracrinos

Sobreactivación de Oncogenes

Insensibilidad a señales antiproliferativas

Inactivación de GST

Evasión de apoptosis

Neovascularización sostenida

Potencial proliferativo ilimitado

Potencial invasivo y metastásico incrementado

Biología Molecular

LO QUE VEMOS

LO QUE

NO

VEMOS

Períodos del

Ciclo Celular

APOPTOSIS: procesos involucrados

DESARROLLO EMBRIONARIO:

Escultura de numerosas estructuras

Eliminación de estructuras

Control de la sobreproducción de células.

Control de células defectuosas

Formación de células diferenciales especiales

HOMEOSTASIS

MECANISMOS SELECTIVOS

Eventos celulares del proceso de apoptosis

Cambios en la membrana plasmática

Cambios en la mitocondria

Cambios nucleares

Eliminación de la célula apoptótica

angiogénesis

Necesaria para sostener el crecimiento de la masatumoral.

Regulada por un balance entre factores inductores e inhibidores liberados por lascélulas tumorales como porlas del huesped.

Ligand Receptor

InteractionAngiogenic

Factors

Tumor Cells

Invasion and

Migration

Proliferation

vegf BFGF

Celula endotelial

Autocrine Mechanism

Endothelial Cell

VEGF

Paracrine

mecanismoReceptor Activation

MMP

Degradation

of Basement

Membrane

Signal Transduction

VEGF Binding

to Receptors

v3 Integrin-Dependent

Cell Migration

Tumor Cell

Endothelial Cell

Biología molecular Resumen

Las células vivas de cualquier

organismo requieren de

estímulos normales

producidos por moléculas

químicas (citoquinas ).

Estos mensajes llegan a la

superficie externa protectora

de la célula, donde se unen

con receptores celulares.

Al producirse esta combinación

se desarrolla una descarga de

energía mediana por

fosforilaciones.

Transmite la señal a través de

las proteinoquinasas que llevan

el mensaje al núcleo celular, el

ADN, activando genes que

sintetizan proteínas.

Carcinogénesis

Factores ocupacionales:

Asbesto, arsénico, níquel,

carbón, aminas, alcohol,

benzopirenos, cadmio, etileno,

antineoplásicos

Fármacos:

dietilestilbestrol, uso de

estrógenos, antineoplásicos

(alquilantes),

inmunosupresores.

Factores endógenos:

Factores genéticos.

Factores hormonales.

Factores exógenos:

Tabaco.

Alcohol.

Dieta.

Radiaciones: uv.

Agentes infecciosos:

Virus

Bacterias

Parásitos ,etc.

Factores de Riesgo en

Cáncer de Mama

Dr. Milko Garcés Castre

Factores de Riesgo

El cáncer de mama es una patología

cuya incidencia está en aumento.

Actualmente es la patología oncológica

más común en las mujeres en Lima

Metropolitana.

Factores de Riesgo

Siete Categorías:

Edad

Historia familiar de cáncer de mama

Factores hormonales

Enfermedad proliferativa de la mama

Radiación a la mama en edad temprana

Historia personal de neoplasia maligna

Factores de estilo de vida

Edad

Aparte de ser sexo femenino, es el

FACTOR más IMPORTANTE.

Riesgo relativo de cáncer de mama en

USA es 1 en 8.

Mientras mas edad: mayor riesgo.

Pacientes <50 años tienen mayor

cuidado.

Then the probability of developing

If current age is… breast cancer in the next 10 years is or 1 in:

20 0.05 % 2187

30 0.39 % 258

40 1.48 % 67

50 2.67 % 38

60 3.42 % 29

70 4.01 % 25

Among those free of cancer at beginning of age interval. Based on cases diagnosed 1994 – 1996. Percentages and “1 in”numbers may not be numerically equivalent due to rounding.

Probability derived using NCI DEVCAN software. American Cancer Society. Surveillance Research, 1999.

Reprinted by the permission of the American Cancer Society, Inc., from Breast Cancer Facts & Figures 1999 - 2000

Age – Specific Probabilities of Developing

Breast Cancer

Historia familiar de cáncer de mama

Especialmente en familiar de primer

grado

Mayor riesgo:

más de un familiar

Si ca de mama premenopáusico

Bilateral

Historia familiar de cáncer de mama

5-10% asociado a mutaciones heredadas

genéticamente

BRCA1

BRCA2

Alto riesgo: hasta 80% de ca de mama

p53

Historia familiar de cáncer de mama

Genes que predisponen al cáncer :

Autosómico dominante

Penetración Incompleta

Requieren pérdida del gen normal para

poder expresarse

Historia familiar de cáncer de mama

Sindromes de Cáncer Hereditario

BRCA1 : Regula la expresion de múltiples

proteinas

cromosoma 17q

Respondible del 30-35% de cáncer de mama

herediatario

BRCA2

cromosoma 13q

Respondible del 25% de cáncer de mama herediatario

y la mayoría de ca de ovario hereditario

Cancer Type/Penetrance Lifetime Risk (%) Increase in Risk*

Breast cancerHigh 80 17-foldMedium 60 5-foldLow 40 3-fold

Contralateral breast cancerHigh 65 6-foldMedium 43 4-foldLow 24 3-fold

Ovarian cancerHigh 40 20-foldMedium 16 8-foldLow 6 3-fold

* Increase in risk compared with the general population (individuals who do not carry the BRCA1 mutation).

Lifetime Risk and Increase in Risk for Development of Breast and

Ovarian Cancers in Carriers of the BRCA1 Mutation

Increase in Risk for Development of Breast and Other

Cancers in Carriers of the BRCA2 Mutation

Cancer Type Increase in Risk *

Breast 3-fold

Contralateral breast 5-fold

Ovarian 8-fold

Prostate 5-fold

Prostate before age 65 7-fold

Pancreatic 4-fold

Gallblader and bile duct 5-fold

Stomach 3-fold

Melanoma 3-fold

* Increase in risk compared with the general population (individuals who do not carry the BRCA2 mutation).

Breast Cancer Linkage Consortium, 1999.

Determinants of Breast Cancer Risk

Factor Relative Risk

Family History of Breast Cancer

▬ First-degree relative 1.8

▬ Premenopausal first-degree relative 3.0

▬ Postmenopausal first-degree relative 1.5

▬ Premenopausal first-degree relative (bilateral breast cancer) 9.0

▬ Postmenopausal first-degree relative (bilateral breast cancer) 4.0 – 5.4

Adapted from Marchant, 1997

Determinants of Breast Cancer Risk

Factor Relative Risk

Menstrual History (Age in Tours)

▬ Menarche before age 12 1.7 – 3.4

▬ Menarche after age 17 0.3

▬ Menopause before age 45 0.5 – 0.7

▬ Menopause from age 45-54 1.0

▬ Menopause after age 55 1.5

▬ Menopause after age 55 with more than 40 2.5 – 5.0menstrual years

▬ Oophorectomy before age 35 0.4

▬ Anovulatory menstrual cycles 2.0 – 4.0

Adapted from Marchant, 1997

Determinants of Breast Cancer Risk

Factor Relative Risk

Pregnancy History

▬ Term pregnancy before age 20 0.4

▬ First term pregnancy at age 20-34 1.0

▬ First term pregnancy after age 35 1.5 – 4.0

▬ Nuliparous patient 1.5 – 4.0

Adapted from Marchant, 1997

Lesiones Benignas de la Mama

Lesiones no proliferativas.

Lesiones proliferativas sin atipia.

Lesiones proliferativas con atipia.

Clasificación de las lesiones

benignas de la mama

NO PROLIFERATIVAS

70% de los casos RR=1

Adenosis

Fibrosis

Quistes

Mastitis

Ectasia Ductal

Fibroadenoma

Hiperplasia leve

Metaplasia escamosa o

apocrina

Clasificación de las lesiones benignas de

la mama

PROLIFERATIVAS

SIN ATIPIA

26% de los casos

Hiperplasia Moderada

o florida

Adenosis esclerosante

Papiloma Intraductal

Clasificación de las lesiones benignas de

la mama

PROLIFERATIVAS CON ATIPIA

4% de los casos RR= 4 - 5

Hiperplasia ductal

atípica.

Hiperplasia

lobulillar atípica.

Radiación a la mama en edad temprana

Radiación durante la primera-tercera

década de la vida incrementa el riesgo de

cáncer.

Pacientes con irradiación al tórax antes

de los 15 años: Riesgo de Ca de mama

hasta 35% a los 40 años.

Historia personal de neoplasia maligna

El antecedente de ca de mama contralateral

incrementa el riesgo en 5 veces.

Antecedente:

ca de ovario

ca de endometrio 2v

ca colorrectal

Factores de estilo de vida

Dieta y nutrición son controversiales

porcentaje de grasa ingerida

consumo de alcohol (10gr/día) 1.09

Obesidad en postmenopáusicas

Conclusión

La incidencia del cáncer de mama está

aumentando.

Se puede disminuir algunos factores de

riesgo.

No se puede prevenir.