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CARACTERÍSTICAS, EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO DE UNA COHORTE DE
PACIENTES HOSPITALIZADOS CON GRIPE PANDÉMICA (H1N1) 2009
Diego Fernando Viasus PérezServicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitari de Bellvitge
Premio Dr. Gabriel RufÍ
Barcelona 17 enero 2013
Introducción
El virus de la influenza A (H1N1)pdm09 surgió en Méxicoen abril de 2009, resultando en la primera pandemia deinfluenza del presente siglo.
La Gloria
Veracruz
México
Estudios publicados tenían algunas limitaciones
Recomendaciones se han basado en datos sobre las
infecciones causadas por el virus de la gripe estacional
Información en pacientes hospitalizados escasa
Introducción
Objetivo general
Generar conocimiento sobre las características
epidemiológicas, clínicas y biológicas, gravedad,
complicaciones y mortalidad en pacientes,
incluyendo gestantes, con infección por el virus de la
influenza A (H1N1)pdm09 que requieren
hospitalización en España.
Ámbito y método del estudio
Diseño: Estudio de cohorte prospectivo multicéntrico.
Ámbito: Trece hospitales pertenecientes a seis
Comunidades Autónomas de España. El Hospital
Universitario de Bellvitge fue el centro coordinador.
Sujetos del estudio: Pacientes adultos con diagnóstico de
infección por el virus de la influenza A (H1N1)pdm09, que
requirieron ingreso en cualquier sala convencional de
hospitalización o en una UCI, desde junio 12 hasta
noviembre 10 de 2009.
Ámbito y método del estudio (II)
Centros participantes
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Estudios microbiológicos
‐ Reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real:• muestra faríngea o lavado broncoalveolar.• tipificar (A/B) y subtipificar (H1 2009/H1/H3/H5).• protocolo para la detección y caracterización de laInfluenza A (H1N1)pdm09 (CDC, Atlanta, EE.UU.).
‐ Coinfección bacteriana concomitante/secundaria:• hemocultivos, cultivo de esputo y líquido pleural,antígenos en orina de S. pneumoniae y L. pneumophila yserología para organismos atípicos.
Ámbito y método del estudio (IV)
Enfermedad graveFactores asociados a enfermedad grave
Neumonía (viral primaria/bacteriana secundaria)
Utilidad de escalas de gravedad
Poblaciones especialesEmbarazadas
VIH
Otros inmunodeprimidos (no VIH)
Ancianos
TratamientoTiempo en administración de oseltamivir
Inmunomoduladores
Estudios
ESTUDIO 1
“Factores asociados a enfermedad grave en pacientes hospitalizados con gripe pandémica (H1N1) 2009”
Clin Microbiol Infect. 2010
Objetivo (I)
Describir las características demográficas y clínicas, y la evolución
“Factores asociados a enfermedad grave”
Total de pacientes hospitalizados: 585 Característica n (%)
Edad media, años 40.3 ± 15.5
Grupo de edad, años16 – 4950 – 64≥ 65
424 (72.5)111 (19)50 (8.5)
Sexo masculino 300 (51.3)
Tabaquismo 184 (31.7)
Alcoholismo 33 (5.7)
Obesidad (IMC ≥ 30) 69 / 253 (27.3)
Obesidad mórbida (IMC ≥ 40)
28 (4.8)
Embarazo 98 (16.8)
Comorbilidades 318 (54.4)
Comorbilidades n (%)
Enfermedad pulm. crónicaAsmaEPOCSAOS
169 (29)104 (18)49 (8.4)17 (3)
Diabetes mellitus 59 (10)
Enfermedad cardiaca crónica
25 (4)
Hepatopatía crónica 29 (5)
Insuficiencia renal crónica
12 (3)
InmunodeprimidosVIH/SIDATransplantados
81 (14)26 (4)22 (3.8)
Cáncer 41 (7)
Objetivo (I)
Describir las características demográficas y clínicas, y la evolución
“Factores asociados a enfermedad grave”
Variable n (%)
Leucocitos (media)< 4000> 12000
7867 ± 419015%13%
Trombocitopenia (<150000) 153 (27)
CK > 240 U/L
166.5 ± 216.720%
LDH > 350 U/L
416.6 ± 382.346%
Insuficiencia respiratoria 172 (33)
Neumonía 234 (40)
Coinfección bacteriana 45 (8)
Variable n (%)
Tratamiento antiviral (AV) 545 (93)
Días hasta inicio AV (media)
4.0 ± 3.0
Tratamiento AV precoz(≤ 2 días)
201 (37)
Tratamiento ATB 416 (72)
Corticoesteroides 160 (28)
Ingreso en UCI 71 (12)
VM 52 (9)
Mortalidad 13 (2.2)
Estancia media 6.9 ± 7.4
• Determinar la frecuencia de enfermedad grave (ingreso en UCI y mortalidad)• Identificar las causas de mortalidad
“Factores asociados a enfermedad grave”
Objetivos (II y III)
Enfermedad grave: ingreso en UCI o muerte 75 pacientes (12.8%)
UCI: 71 / 585 pacientes (12.1%)
Muerte: 13 / 585 pacientes (2.2%)
Mediana tiempo hasta muerte: 9 días (1‐33)
Causas de mortalidad:1. Shock / fracaso multiórganico (4 pacientes)2. Fracaso respiratorio / SDRA (3 pacientes)3. Descompensación de comorbilidades (4 pacientes)4. Infección nosocomial (2 pacientes)
Identificar los factores asociados a enfermedad grave (ingreso en UCI y mortalidad)
“Factores asociados a enfermedad grave”
Objetivo (IV)
Variable OR IC 95%
Edad (16‐49 años) 2.39 1.05‐5.47Sexo masculino 0.74 0.38‐1.45Fumador 1.08 0.53‐2.22Abuso de alcohol 2.20 0.64‐7.52Comorbilidades 2.93 1.41‐6.09Obesidad mórbida 6.74 2.25‐20.1Vacuna influenza estacional 0.94 0.36‐2.44Tratamiento antiviral precoz (≤72h) 0.32 0.16‐0.63Coinfección bacteriana 2.78 1.11‐7.00
ESTUDIO 2
“Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía: factores de riesgo, características clínicas y pronóstico”
Medicine (Baltimore). 2010
“Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía”
Objetivo (I)
Determinar la frecuencia de neumonía (viral primaria y bacteriana secundaria o concomitante)
En 542 / 585 pacientes se realizó radiografía de tórax
234 neumonía (43%) 308 sin neumonía
210 pacientes se realizaron estudios
microbiológicos 36 neumonía bacteriana concomitante
174 neumonía viral primaria
Objetivo (II) “Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía”
Determinar las características clínicas, el pronóstico y los factores de riesgo de la neumonía
Neumonía
(n = 234)
No Neumonía
(n = 308)
P
Características demográficas
Edad, mediana (rango), años 40 (16‐81) 39 (16‐87) .85
Comorbilidades 118 (50.4) 193 (62.7) .004
Fumador 89 (38.3) 90 (29.6) .03
Abuso de alcohol 22 (9.5) 11 (3.6) .005
Obesidad 30 (28) 28 (19.7) .12
Tratamiento y evolución clínica
Tratamiento antiviral 229 (97.9) 291 (94.8) .06
Tratamiento AV precoz (≤ 48 h) 50 (22.4) 141 (49.3) <.001
Tratamiento antibacteriano 228 (97.9) 179 (58.9) <.001
Estancia hospitalaria, mediana (IQR) 7 (5‐11) 5 (3‐7) <.001
Ingreso en UCI 53 (22.6) 18 (5.8) <.001
Mortalidad 12 (5.2) 0 (0) <.001
“Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía”
Objetivo (II)
Determinar las características clínicas, el pronóstico y los factores de riesgo de la neumonía
Factores de riesgo asociados a neumonía: análisis multivariado
Odds ratio 95% CI P
Edad (16‐49 años) 1.35 (0.83‐2.19) .22
Sexo masculino 0.96 (0.63‐1.47) .87
Fumador 1.31 (0.83‐2.08) .24
Abuso de alcohol 2.17 (0.85‐5.57) .10
Ausencia de comorbilidades 2.07 (1.32‐3.24) .001
Obesidad mórbida 0.92 (0.34‐2.46) .87
Vacuna de la influenza estacional 1.18 (0.62‐2.22) .60
Tratamiento AV precoz (≤48 h) 0.29 (0.19‐0.46) <.001
“Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía”
Objetivo (III)
Determinar las diferencias en las características clínicas y el pronóstico entre los pacientes con neumonía viral primaria y neumonía bacteriana secundaria
Neumonía viral
(n = 174)
Neumonía bacteriana
(n = 36)
P
Enf. hepática crónica 9 (5.2) 5 (13.9) .06
Expectoración purulenta 41 (23.6) 16 (44.4) .01
Taquicardia 102 (58.7) 30 (84.4) .006
Leucocitosis (> 12000) 24 (13.8) 9 (25) .09
Proteína C reactiva (> 80 mg/dL) 41/104 (39.4) 14/22 (63.6) .03
Infiltrados intersticiales bilaterales 45 (25.9) 4 (11.2) .05
Derrame pleural 9 (5.2) 8 (22.2) .002
Estancia hospitalaria, mediana, días 7 7 .11
Ingreso en UCI 41 (23.6) 12 (33.3) .21
Mortalidad 8 (4.6) 4 (11.1) .12
“Gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con neumonía”
Objetivo (IV)
Determinar la etiología de la neumonía bacteriana
Etiología
Definitivo Presuntivo Total No. No. No.
Streptococcus pneumoniae 23 3 26Staphylococcus aureus (meticilina‐S) 1 3 4Streptococcus sanguis 1 0 1Streptococcus mitis 0 1 1Streptococcus pyogenes 1 0 1Haemophilus influenzae 0 2 2Moraxella catharralis 0 1 1Haemophilus parainfluenzae 1 0 1Pseudomonas aeruginosa 0 1 1Acinetobacter baumannii 1 1 2Total 28 12 40
ESTUDIO 3
“Presentación clínica y pronóstico de pacientes con VIH‐1 y gripe pandémica (H1N1) 2009. Estudio multicéntrico español.”
AIDS. 2010
“Pacientes con VIH‐1 y gripe pandémica (H1N1) 2009”
Objetivo
Determinar las características clínicas y el pronóstico
Nº de pacientes VIH/total pacientes 26 / 585 (4.4%)
Edad, media (DE), años 43.6 ± 10.2
Sexo masculino 18 (69)
Recuento de CD4< 200
503 (44 – 1171)5 (19)
Duración infección, media (DE), años 11.5 ± 8
Criterios SIDA (CDC, 1993) 9 (35%)
Comorbilidades
ADVP 15 (58)
EPOC 8 (31)
Enfermedad hepática crónica 8 (31)
Tratamiento antiretroviral 23 (89)
Carga viral indetectable 22 (84)
VIH(n=26)
No VIH(n=559)
P
Neumonía 13 (50) 221 (42.8) .47
Coinfección bacteriana 3 (11.5) 42 (7.5) .44
Tratamiento
Antiviral 26 (100) 519 (93) .16
precoz (≤48 horas) 9 (36) 193 (37.6) .87
Antibacteriano 21 (80.8) 395 (71.3) .29
Corticoesteroides 9 (36) 151 (27.6) .36
Evolución
Estancia hospitalaria, media (DE), días 5.9 ± 2.2 6.9 ± 7.5 .49
Shock 1 (3.8) 25 (4.5) 1
Ingreso en UCI 3 (11.5) 68 (12.2) .92
Ventilación mecánica 2 (7.7) 50 (8.9) 1
SDRA 1 (3.8) 22 (3.9) 1
Mortalidad 0 (0) 13 (2.3) 1
Objetivo “Pacientes con VIH‐1 y gripe pandémica (H1N1) 2009”
Determinar las características clínicas y el pronóstico
ESTUDIO 4
“Efecto del retraso en la administración de oseltamivir en el pronóstico de los pacientes adultos hospitalizados con gripe
pandémica (H1N1) 2009 ”
Chest. 2011
“Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir”
Objetivo (I)
Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración.
P=<.001
P=.001
P=.008
P=.001
“Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir”
Objetivo (I)
Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración.
Fiebre prolongada (>2 días)
OR IC 95% pEdad (< 50 años) 1.73 1.04‐2.88 .03Derrame pleural 1.86 0.62‐5.52 .26Neumonía 1.67 1.06‐2.64 .02Coinfección bacteriana 1.29 0.59‐2.79 .51Tiempo (+ 1 día) 1.10 1.02‐1.19 .008
MULTIVARIADO
“Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir”
Objetivo (I)
Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración.
Estancia prolongada (>5 días)
MULTIVARIADO
OR IC 95% P
Edad (< 50 años) 0.62 0.40‐0.97 .03Comorbilidades 1.74 1.15‐2.62 .008Derrame pleural 1.52 0.38‐6.07 .55Neumonía 2.89 1.89‐4.41 <.001Coinfección bacteriana 1.03 0.48‐2.22 .92Ingreso en UCI 8.05 3.47‐18.6 <.001Tiempo (+ 1 día) 1.07 1.00‐1.15 .04
“Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir”
Objetivo (I)
Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración.
Necesidad de ventilación mecánica
OR IC 95% P Comorbilidades 5.51 2.44‐12.4 <.001Obesidad mórbida 5.60 2.03‐15.4 .001Derrame pleural 3.90 1.18‐12.8 .02Neumonía 6.52 2.93‐14.4 <.001Coinfección bacteriana 1.43 0.54‐3.75 .46Tiempo (+ 1 día) 1.04 0.95‐1.14 .36
MULTIVARIADO
“Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir”
Objetivo (I)
Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el inicio de los síntomas hasta su administración.
Mortalidad hospitalaria
OR IC 95% pEdad (< 50 años) 3.36 0.66‐17.1 .13Comorbilidades 9.80 1.22‐78.6 .03Tiempo (+ 1 día) 1.20 1.06‐1.35 .004
MULTIVARIADO
“Efecto del tiempo en la administración de oseltamivir”
Objetivo (II)
Evaluar la respuesta al tratamiento antiviral en relación al tiempo desde el ingreso en urgencias hasta su administración
Administración de oseltamivir
P OR (IC 95%) OR ajustado*(IC 95%)
≤ 24 h(n=411)
>24 h( n=127)
Fiebre prolongada (>2 d) 28% 38% .04 1.61 (1.01-2.6) 1.67 (1.03-2.7)
Estancia prolongada (>5 d) 44% 60% .001 1.93 (1.3-2.9) 1.67 (1.1-2.6)
Necesidad de VM 6% 19% <.001 3.59 (1.9-6.6) 3.1 (1.6-6.3)
Mortalidad hospitalaria 1.2% 4.7% .02 4.02 (1.2-13.4) 4.29 (1.3-14.6)
ESTUDIO 5
“Efecto de las terapias inmunomoduladoras en pacientes con gripe pandémica (H1N1) 2009 complicada con
neumonía”
Journal of Infection 2011
“Efecto de las terapias inmunomoduladoras”
Objetivo
Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave
68 pacientes recibieron terapias antiinflamatorias
129 pacientes no recibieron terapias antiinflamatorias
37 recibieron corticoides
31 recibieron macrólidos
12 recibieron estatinas
Pacientes no inmunodeprimidos con neumonía: 197
“Efecto de las terapias inmunomoduladoras”
Objetivo
Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave
InmunomoduladoresNo
inmunomoduladoresp
Edad, mediana (RIQ), años 41 (32.5‐51.5) 35 (28‐47) .06
Comorbilidades 38 (55.9) 46 (35.7) .006
PSI alto riesgo 10 (14.7) 8 (6.4) .05
Hipotensión 2 (3.2) 9 (7.3) .34
Neumonía multilobar 42 (61.8) 70 (54.3) .31
Coinfección bacteriana 9 (13.2) 19 (14.7) .77
Tratamiento antiviral precoz 16 (25) 23 (18.5) .30
Tiempo hasta estabilidad clínica, mediana (RIQ), días
3 (1‐5) 2.5 (1‐5) .41
Estancia, mediana (RIQ), días 7 (5‐11) 6 (5‐10) .11
Infección nosocomial 7 (10.3) 4 (3.1) .05
Enfermedad grave posterior al día de admisión:
ingreso en UCI o muerte: 16,2% vs. 13,2% (P= 0,56)
“Efecto de las terapias inmunomoduladoras”
Objetivo
Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave
Modelo 1: Terapias inmunomoduladoras y enfermedad grave
OR (IC 95%) p
Edad (< 50 años) 1.48 (0.46‐4.75) .51
Comorbilidades 3.22 (1.16‐8.91) .02
PSI de alto riesgo (IV‐V) 6.51 (1.71‐24.7) .006
Tratamiento antiviral precoz (≤ 48 h) 0.93 (0.31‐2.79) .90
Coinfección bacteriana 1.37 (0.38‐4.90) .62
Terapias antiinflamatorias 0.64 (0.22‐1.86) .75
“Efecto de las terapias inmunomoduladoras”
Objetivo
Establecer el efecto de las terapias inmunomoduladoras en el desarrollo de enfermedad grave
Modelo 2: Terapias inmunomoduladoras y enfermedad grave
Edad (16‐49 años) 2.15 (0.62‐7.43) .22
Comorbilidades 2.67 (0.94‐7.56) .06
PSI alto riesgo 7.18 (1.83‐28.1) .005
Corticoesteroides 1.53 (0.53‐4.37) .42
Macrólidos 0.18 (0.22‐1.46) .10
Estatinas 2.22 (0.47‐10.4) .31
Conclusiones
• La neumonía fue una complicación frecuente (43%),
principalmente primaria. Fue más frecuente en los
pacientes sin comorbilidades de base y aquellos que no
reciben tratamiento precoz con oseltamivir. La coinfección
bacteriana, básicamente por neumococo, ocurrió en
alrededor del 17% de los casos.
• Los factores asociados con un mayor riesgo de
enfermedad grave en pacientes hospitalizados fueron la
edad menor de 50 años, las enfermedades crónicas, la
obesidad mórbida y la coinfección bacteriana.
Conclusiones
• Los pacientes con infección por el VIH bien controlados
(en tratamiento antiretroviral y CD4 > 200) presentaron un
pronóstico similar a la población general.
• El uso precoz de oseltamivir se asoció a un menor riesgo
de enfermedad grave (necesidad de ventilación mecánica,
muerte), así como a una más rápida resolución de la fiebre
y una menor duración del ingreso hospitalario.
Conclusiones
• El uso de inmunomoduladores al ingreso hospitalario
(corticoesteroides, macrólidos, estatinas), no
disminuyó el riesgo de ingreso en UCI o la mortalidad.
Agradecimientos
- Hospital de Bellvitge. Dr. Jordi Carratalà. Barcelona
- Hospital Virgen del Rocío. Dr. Jerónimo Pachón. Sevilla
- Hospital 12 de Octubre. Dr. Francisco López Médrano. Madrid
- Hospital de Barcelona. Dr. Joaquín Martínez-Montauti. Barcelona
- Hospital San Pedro de la Rioja. Dr. José Antonio Oteo Revuelta. Logroño
- Hospital Reina Sofía. Dr. Julián Carlos Torre-Cisneros. Córdoba
- Hospital de la Macarena. Dr. Jesús Rodríguez-Baño. Sevilla
- Hospital Parc Tauli. Dr. Ferran Segura. Sabadell
- Hospital Son Dureta. Dr. Melchor Riera Jaume. Palma de Mallorca
- Hospital Clinic. Dr. Asunción Moreno. Barcelona
- Hospital Son Llàtzer. Dr. Antoni Payeras. Palma de Mallorca
- Hospital La Paz. Dr. José Ramón Paño-Pardo. Madrid
- Hospital Marqués de Valdecilla. Dra. M. Carmen Fariñas. Santander
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