cáncer de seno. biologicos y antraciclinas. farmacología clínica

Anticuerpos Monoclonales En Cáncer De Mama

Alejandro Lindarte C.Rte. Farmacología ClínicaUniversidad de la Sabana

2014

BLANCO HER-2 (ErbB2)

TrastuzumabAdo-trastuzumab emtansinePertuzumab

Terapia HER2

15 -25% de los Cánceres de mama tendran amplificación del gen HER2.Se asocia a altos porcentajes de recurrencia, metástasis y fallos terapéuticos.Se expresa en varios tipos de cancer

Debe identificarse previo al tratamiento con el HERCEPTEST

La Familia HER

HER2 Testing

TRASTUZUMAB

Ado –Trastuzumab Emtansine

Descripción Anticuerpo monoclonal recombinante igG1, humanizado

Nombre: HERCEPTIN ®

Manofactura Roche, inc.

Aprobado 2000

Ado –Trastuzumab Emtansine

Farmacocinética

• Al final de las infusiónT máx.

• 377mcg/mlC máx.

• Información no disponibleUnión a proteínas:

• 44L/kgVolumen de distribución

• Opsonizacion SREMetabolismo:

• 6 díasVida media

• No disponibleEliminación

• No reportadasInteracciones

Efectos AdversosEfecto adverso Frecuencia Reportada

(%)Dolor 47

Astenia 42

Fiebre 36

Nausea 33

Escalofríos 32

Tos 26

Cefalea 26

Diarrea 25

Vómitos 23

Infección 20

Insomnio 14

Precauciones

• La administración puede resultar en disminución de la FEVI clínica o subclínica

• Evaluar FEVI antes de iniciar manejo y cada 3 meses

Cardiotoxicidad

• Síntomas de anafilaxia, neumonitis, hipotensión y falla respiratoria reportada, dentro de las 24 h de administración

• Debe interrumpirse la infusión en pacientes con disnea e hipotensión

Reacciones de Infusión

• La exposición durante el embarazo puede resultar en oligohidramnios, hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueleticas, muerte neonatal

Fetotoxicidad

Presentación

Polvo liofilizado para reconstruccionVial 440mg

Indicación y Uso

Aprobado como terapia adjuvante para cancer de mama HER2 positivo en combinacion con paclitaxel o decetaxel

4mg/kg IV en infusion en 90 minutos, luego 2mg/kg en 30 minutos cada semana.

Dosis

Aprobado como terapia para cáncer de mama metastásico HER2 positivo en monoterapia o en combinación con paclitaxel

4mg/kg IV en infusion en 90 minutos, luego 2mg/kg en 30 minutos cada semana.

Dosis

Ajuste de Dosis

EVIDENCIA

• Evaluar la eficacia de trastuzumab adicionado a quimioterapia como manejo de cancer de mama HER2Objetivo

• Estudio aleatorizado, multicentrico, Open LabelDiseño

• 469 pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia sola (antraciclinas + ciclofosfamida) o en combinación con TrastuzumabMétodos

• Primarios: tiempo a progresión • Secundarios: tasa de respuesta objetiva, tiempo a falla

terapéutica, y sobrevida a 1 año.Endpoints

• Adición de trastuzumab mejoro el TP: 7.6meses vs 4.6 meses (p: 0.0001) aun mayor en grupo con paclitaxel 6.9 meses vs 3.0 AC

• Respuesta obejtica: 49% vs 32%• Sobrevida: 25.4 vs 20.3• Seguridad: efectos leves a moderados fiebre 40%

Resultados

• Evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab en monoterapia como primera linea en mujeres con cancer de seno metastasico tipo HER2 positivoObjetivo

• 114 mujeres con CMH2 + metastasico aleatorizadas para recibir primera linea trastuzumab a una dosis de 4mg/kg de carga y 2mg/kg semana, o recibir 8mg/kg carga y 4mg/kg semanal

Métodos

• Tasa de respuesta objetiva: 26% (18.2 – 34.4) con 7 completas y 23 parciales.

• 2mg/kg: 24 (13-35.2); 4mg/kg: 28% (16- 40.4)• 43% paciente no experimentaron progresion a 12

meses.• Seguridad: esclofrios (25%) astenia (23%)

Resultados

ADO-TRASTUZUMAB EMTANSINE

Ado –Trastuzumab Emtansine

Descripción Anticuerpo monoclonal conjugado con fármaco (ADC): IgG1 anti –Her2 (trastuzumab) unido covalentemente al inhibidor de los microtubulos (DM1)

Nombre: KADCYCLA ™

Manofactura Genetech inc.

Aprobado 2013

Conjugado

Ado –Trastuzumab Emtansine

Farmacocinética• al final de las infusiónT max

• 83.4mcg/ml; 4.61ng/mlC max

• 93%Unión a proteínas:

• 3.13L/kgVolumen de distribución

• GpPSustrato

• CYP 3A4/5metabolismo:

• aproximadamente 4 díasVida media

• 0.68L/díaClearance:

Interacciones

Sustratos Inductores Inhibidores

NO SE HAN DESCRITO INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

Efectos AdversosEfecto adverso Frecuencia Reportada

(%)Nausea 39.8

Fatiga 36.3

Mialgias 36.1

Trombocitopenia 31.2

Elevación de transaminasas 28.8

Cefalea 28.2

Constipación 26.5

Diarrea 24.1

Neuropatía periférica 21.2

Estomatitis 14.1

Isomnio 12%

Black Box y Precauciones

• Reducción de la fracción de eyección • Se debe evaluar la FVI antes del tratamiento y

mínimo cada 3 meses• No debe usarse en pacientes• FEVI <50%• Falla cardiaca sintomática• Arritmia seria• Antecedente < 6 meses de IAM o angina

inestable

Cardiotoxicidad

Black Box y Precauciones

• Hepatotoxicidad seria, incluyendo falla hepática fulminante

• Monitorizar transaminasas y bilirrubina al comienzo y antes de cada dosis.

• Elevación significativa de transaminasas o bilirrubina puede requerir reducción de dosis o discontinuación.

Hepatotoxicidad

• El componente DM1 se espera ser embrio-fetotóxico basado en su mecanismo de acción.

Embrio-fetotoxicidad

Black Box y Precauciones

• No ha sido estudiado en pacientes quienes ha tenido hipersensibilidad o RI con Trastuzumab.

Hipersensibilidad y reacciones de infusión

• Reportes de enfermedad intersticial pulmonar, neumonitis

• Reportes de SDRA y falla ventilatoria• El tratamiento debe ser discontinuado en pacientes

con EPI o neuminitis.

Toxicidad Pulmonar

Presentación

Polvo liofilizado para reconstruccionVial 100mgVial 160mg

Indicacion y Uso

Aprobado como monoterapia para tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo en pacientes que previamente recibieron trastuzumab y un taxano, separado o en combinacion.

3.6mg/kg IV en infusion cada 3 semanas hasta progresion o toxicidad inaceptable.

Dosis

Ajuste de Dosis

Ajuste de Dosis

EVIDENCIA

• Evaluar la eficacia de T-DM1 en el tratamiento del cáncer de mama HER2 seropositivo avanzadoObjetivo

• Estudio aleatorizado, multicentrico, Open LabelDiseño • Pacientes con cáncer con progresión documentada de

cáncer de mama HER2 + avanzado o metastásico previamente tratado con taxanos y Trastuzumab, asignados aleatoriamente para recibir T-DM1 o Lapatinib + Capecitabine

Métodos

• Primarios: Supervivencia libre de progresión, supervivencia global y seguridad

• Secundarios: tasa de respuesta objetiva, tiempo a síntomas de progresión.

Endpoints

• SLP: T-DM1 mejoro frente a L+C (HR:0.65 (0.55 -0.77)• TRO: mayor en T-DM1 13%; endpoints secundarios

favorecen el T-DM1• Seguridad:

• Trombocitopena reportada.• sangrado fue mayor en T-DM1 (29.8%) vs L+C (15.8%

Resultados

Propósito

PERTUZUMAB

Pertuzumab

Descripción Anticuerpo monoclonal recombinante igG1, se une y bloquea la dimerizacion del HER2

Nombre: PERJETA®

Manofactura Roche, inc.

Aprobado 2013

Pertuzumab

Farmacocinética• Información no disponibleT máx.

• Información no disponibleC máx.

• Información no disponibleUnión a proteínas:

• 0.073L/kgVolumen de distribución

• Información no disponiblemetabolismo:

• 18 díasVida media

• No disponibleEliminación

• No descritas.Interacciones

Efectos AdversosEfecto adverso Frecuencia Reportada

(%)Diarrea 66.8

Alopecia 60.9

Neutropenia 52.8

Nausea 42.3

Fatiga 37.6

Rash 33.7

Neuropatia periferica 32.4

Hiporexia 29.2

Astenia 26

Edema periferico 23.1

Cefalea 20.9

Precauciones

• Exposicion en mujeres embarazados puede resultar en muerte embrio- fetal y defectos de nacimiento

• Disminucion de la FEVI

BLACK BOX

• Síntomas de anafilaxia, neumonitis, hipotensión y falla respiratoria reportada, dentro de las 24 h de administración

• Debe interrumpirse la infusión en pacientes con disnea e hipotensión

Reacciones de Infusión

Presentación

Vial 420mg/14ml(30mg/mL)

Indicación y UsoAprobado para uso en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cancer de mama metastásico HER2 positivo quien no ha recibido terapia previamente para cáncer metastásico.

840mg administrado en 60min IV seguido de 420mg cada 3 semanas en 30 a 60min IV.

Dosis

Ajuste de Dosis

EVIDENCIA

• Comprobar la eficacia del pertuzumab en terapia conjunta con trastuzumab y docetaxel en cancer de mama HER2 positivoObjetivo

• Estudio controlado, doble ciego, aleatorizado.Diseño

• 808 Pacientes CMH2+ metastasico fueron aleatorizados para recibir pertuzumab+ T+D o placebo + T+DMétodos

• Primario: sobrevida libre de progresion• Secundario: sobrevida global, TRO y seguridadEndpoints

• SLP: 12.4meses control vs 18.5 meses en grupo pertuzumab; HR: 0.62 (0.51 -0.71)

• Analisis interino : 165 Muertes-> 96 C y 69 P HR 0.64 (0.47 – 0.88)

• Tasa de respuesta objetiva 69.3% C vs 80.2% P• Perfil de seguridad fue similar entre los 2 grupos

Resultados

DENOZUMAB

DENOSUMAB

Descripción Anticuerpo monoclonal tipo IgG2 especifico al RANKL

Nombre: XGEVA®, PROLIA®

Manufactura Amgen

Aprobado 2010 (cáncer)

Denosumab

Farmacocinética• 10 diasT máx.

• 6.75mcgC máx.

• No disponibleUnión a proteínas:

• No disponibleVolumen de distribución

• Ndisponiblemetabolismo:

• 25.4 díasVida media

• No disponibleEliminación

• No reportadasInteracciones

Efectos AdversosEfecto adverso Frecuencia Reportada

(%)Lumbalgia 34.7

Mialgias 11.7

Cistitis 5.9

Anemia 3.3

Hipercolesterolemia 7.2

Rash 2.5

Flatulencias 2.2

Osteonecrosis de la mandibula 2.2

Prurito 2.2

Hipocalcemia NR

Precauciones

• Historia de hipersensibilidad• Embarazo • Hipocalcemia previa

Contraindicaciones

• Causa severa hipocalcemia sintomática, casos fatales reportados.• Debe monitorizarse, administrar: suplencia

Hipocalcemia

• Precaución con dolor mandibular, enfermedad periodontal, gingival. Frecuencia establecida en2.2%

• Debe realizarse examen oral antes de iniciar manejo y periodicamente.

Osteonecrosis de mandíbula

Presentación

Vial 120mg/1.7(70mg/mL)

Indicación y Uso

Aprobado para prevención de eventos esqueléticos relacionados en pacientes con metástasis Oseas provenientes de tumores solidos. No indicado en mieloma múltiple

120mg SC cada 4 semanas.

Dosis

EVIDENCIA

• Compara denosumab vs acido zolendronico en retardar o prevenir los ‘’SRE’’ en pacientes con cancer de mama con metastasis osea.Objetivo

• Estudio controlado, doble ciego, doble dummy, aleatorizado.Diseño

• Pacientes con cáncer con metástasis ósea, aleatorizados para recibir denosumab 120mg y placebo ivo acido zolendronico con placebo subcutáneoMétodos

• Primarios: tiempo a primer SRE y tiempo a SER subsecuente.

• Endpoint de seguridad incluyo incidencia de Efectos Adversos al tratmaiento, cambio sen paraclinicos, incidencia de anticuerpos anti denosumab

Endpoints

• Denosumab fue superior a acido zolendronico retrasando el tiempo a primer estudio de SER; HR: 0.82 (0.71 – 0.95)

• Retraso tiempo a SER subsecuente; 0.77 (0.66- 0.89)• Reduccion de marcadores fue mayor en Denosumab.• Sobrevida, progresion y efectos adversos fueron similares en

ambos grupos.• Osteonecrosis de mandibila: 2.0% D y 1.4% AZ

Resultados

Gracias !

Antraciclinas

Alejandro Lindarte C.Rte. Farmacología ClínicaUniversidad de la Sabana

2014

Antraciclinas

• Formadas por la fermentación de productos del Streptomyces Peutius variedad caesius.

• En 1950 se desarrollo la Daunorubicina• El compuesto consiste de un anillo hidrofobico

tetracíclico unido a un amino azúcar daunosamina.

Antraciclinas

Antraciclinas

• Actuan en la fase G2/s del ciclo celular• Tiene varios mecanismos Citotóxico implicados

Intercalación DNA

Inhibición de la Topoisomerasa

II

Formación de Radicales libres

de O2

P450 reductase

02

Resistencia a Antraciclinas

• Disminuye la expresión de la Topoisomerasa II• Mutacion de la TPI II con disminución de la

afinidad.• Aumenta expresion de proteinas sulfidrilo

incluyendo la glutation reductasa.• Acumulación:

– La acumulación de las Antraciclinas aumenta la expresión del gen MDR -> GpP.

FarmacocinéticaDoxorubicin Epirubicin

Union a proteínas 60-75% 80%

Vd 20 L/Kg 27L/kg

Sutrato GpP Si Si

Metabolism Higado Glucuronidacion.

T1/2 1-3h 18.3hr21.1hr

Clearance 8-20ml/min/kg 65-69L/h

Excrecion Biliar (50%), Renal (<10%) Biliar (60-70%), renal (20%)

Andiminstracion i.v. i.v.

Interacciones Doxorubicin Epirubicin

5-FU , Heparin : se precipita Heparin : se precipita

Ciclofosfamida: aumenta cardiotoxicidad Ciclofosfamida: aumenta mielosupresion

Phenytoin, gardenal: ↑clearance Palifermin: aumentan la toxicidad entre si.

Digoxina : disminuye biodisponibilidad

6-MP: ↑hepatotoxicidad

Efectos AdversosDoxorubicin Epirubicin

Neutropenia 52% Alopecia 96%Anemia 52% Nausea y vomito 92%Leucopenia 42% Leuco/neutropenia 80%

Prurito 37% Amenorrea 72%

Estomatitis 37% Anemia 72%

Fatiga 33% Mucositis 59%Alopecia 15% Trombocitopenia 49%Fatiga 33% Letargia 46%

Rash 21% Conjuntivitis 15%

Anorexia 12% Rash 9%

Cardiomiopatía 9 -16% Fiebre 5%

Mielosupresión ND Leucemia mieloide <1%

Precauciones

• Efecto común de las Antraciclinas• Daño miocardico subclinico tardio reportado

en mas del 57%.• Incidencia de falla cardiaca es 16% a los 0.9 -

4.8 años de tratamiento.• Agudo: miocarditis pericarditis• Tardio: perdida miofribrilar, daño del

miocito

Cardiotoxicidad

Incidence of Clinically Detectable Congestive Heart Failure as a Function of Cumulative Doxorubicin DoseCumulative Dose (mg/m2)

Incidence of Congestive Heart Failure (%)

<350 <1

550 7

600 15

700 30

Cardiotoxicidad

RISK FACTORS EFFECTS

ABNORMAL CARDIAC FUNCTION INCREASE

CUMULATIVE DOSE INCREASE

AGE Children <5 yr increased risk

SEX FEMALE SEX INCREASED RISK

IRRADIATION INCREASE

ADDITIONAL TREATMENT WITH CYCLO/PACLITAXEL/TRASTUZUMAB/BLEO

MYCINBLACK RACE INCREASE

TRISOMY21 INCREASE

LENGTH OF FOLLOW UP INCREASE

LENGTH OF INFUSION DECREASE

Risk factors for Cardiotoxicity

Estrategia para Cardiotoxicidad

• Se han desarrollado formulaciones liposomales• Muy costosas, pobre evidencia a futuro.

Formulacion y dosis de antraciclinas

• Profarmacos: pirarubicina, valrubicina, N-L –leucil-doxorubicina• Derivados disacaridos: sabarubicina

Desarrollo de nuevos derivados

• Dexrazoxane: reduce la producción de radicales libres, aprobado por la FDA para prevenir la cardiotoxicidad por antraciclinas.

Tratamiento con sustancias protectoras.

Presentación

Doxorubicina Epirubicina

Solucion inyectable2mg/ml

Solucion inyectable2mg/ml

Indicación y Uso

Epirubicina, aprobado para uso como terapia adyuvante en cáncer de mama junto a 5 fluouracilo y ciclofosfamida.

Día 1: epirubicina 100mg/m2 + 5-FU 500mg/m2 + Ciclofosfamida 500mg/m2Se repite cada 21 dias por 6 ciclos.

Doxorubicina, aprobado para uso como tratamiento de cancer metastasico: ovario, prostata, tiroides, seno, pulmon, hepatico, enf. Hodking, Linfoma.

60 -75mg/m2 IV cada 21 dias60mg/m2 cada 14 dias20mg/m2/dosis cada semana,

• Comparar la eficacia de doxorubicina, paclitaxel y su combinación. Como terapia de primera linea en cancer de seno metastásicoObjetivo

• Estudio controlado, open label, los pacientes que recibieron monoterapia fueron cruzados al tiempo de progresion. Métodos

• Primario: repuesta completa y parcial.• Tiempo a falla terapéuticaEndpoints

• RC 36% Dox, 34% Pac, 47% D+C (p. 0.84; 0.007 Comb)• Tiempo medio al FT: 5.8 , 6, 8 meses ( p 0.68; p.0.003 comb)• Tiempo medio sobrevida: 18.9, 22,22 ( p no significativa)• Cambios en la calidad de vida global fue similar en los 3

grupos.

Resultados

• Compara la sobrevida en pacientes con Ca de mama metastasico tratados con epirubicina/paclitaxel o paclitaxel/ carboplatin.Objetivo

• Estudio controlado, aleatorizado doble ciego, 327 pacientes fueron aleatorizados para recibi Ep/Pac; o Pac/seguido de CPMétodos

• Primario: tiempo sobrevida, tiempo a fracaso terapeutico• seguridadEndpoints

• El seguimiento medio fue 23.5 meses, la sobrevida no fue estadisticamente diferente entre los 2 grupos (22.4 vs 27.8 p0.25)

• Tiempo a FT 8.1 meses vs 10.8 p 0.04• Ambos regimenes fueron bien tolerados• Efecto adverso severo: 24% vs 29%• No hubo diferencias en calidad de vida.

Resultados

Gracias !