cáncer de seno. alquilantes y antimicrotubulares. farmacología clínica

Cáncer de seno: Tratamiento farmacológicoAlquilantes y antimicrotubulares

John E. Feliciano AlfonsoResidente Primer añoFarmacología ClínicaFacultad de Medicina

Universidad de la Sabana

AGENTES ALQUILANTES

ANTIMICROTUBULARES

Protocolos de tratamiento para cáncer de mama

ALQUILANTES

Se unen al ADN formando enlaces covalentes a grupos nucleofílicos en el ADN .

Con mayor afinidad en la posición 7 de la guanina

Bloquean la replicación del ADN celular y la transcripción del ARN y por consiguiente, la mitosis y síntesis de proteínas

ALQUILANTES

- Monoalquilación de guanina

ALQUILANTES

El ADN es fragmentado por las enzimas de reparo cuando éstas tratan de reemplazar

las bases alquiladas Este enlace previene el ADN de ser separado

para la síntesis o la transcripción.

Interrupción de la función del ADN y la muerte celular.

ALQUILANTES

Potenciación celular en la capacidad para reparar los daños producidos en el ADN, inactivación de los fármacos por conjugación por glutation y aumento cel de la aldehido deshidrogenasa.

ALQUILANTES

Mostazas nitrogenadas

OtrosNitrosureas Decarbacina

Mecloretamina

CiclofosfamidaIfosfamamida

MelfalánClorambucilo

Tiotepa

CLORETILNITROSUREASCarmustinaLomustinaSemustina

Fotemustina

METILINILTROSCUREASEstreptozomicina

Clorozotocina

BulsulfanoProcarbacinaHidroxiurea

Comparten características comunes: Toxicidad aguda sobre la médula ósea, mielo supresión e inmunosupresión. Son teratógenos, y producen azoospermia y amenorrea

MOSTAZABCH2CH2X, donde X es cualquier grupo que se separa y B es una

base

CICLOFOSFAMIDA Agente inactivo que se biotransforma en el grupo enz cit P450 a

4-hidroxiciclofosfamida y luego a aldofosfamida Ellos se hidrolizan en la cel diana a mostaza de fosforamida

(metabolito activo) y acroleína (ppal responsable toxicidad vesical)Se han recomendado los siguientes ajustes (Floyd, 2006):Bilirrubina sérica 3.1 to 5 mg/dL o transaminasas >3 times ULN: Admin 75% de la dosis.Bilirrubina >5 mg/mL: Evitar uso

Se puede admin IV o VO Alta biodisponibilidad Excreción orina 70% como

metabolitos inactivos

Los siguientes ajustes han sido recomendados:

Aronoff, 2007: Niños y adultos: Clcr ≥10 mL/minuto: No se requiere ajuste. Clcr <10 mL/minuto: Administrar 75% de la dosis normal. Hemodiálisis: Moderadamente dializable (20% to 50%); admin 50-

75% de la dosis normal después de la hemodiálisis

CICLOFOSFAMIDA: FK

CICLOFOSFAMIDA: FK

Substrato de CYP2A6 (menor), CYP2B6 (mayor), CYP2C19 (menor), CYP2C9 (menor), CYP3A4 (menor); Inhibe CYP3A4 (débil); Induce CYP2B6 (débil moderado), CYP2C9 (débil/moderado)

Absorción oral : Buena (100%) Cruza BHE (no en [] suf altas para tratar leucemia meningea) Unión a Proteinas: ~20%; algunos metabolitos de ligan >60% Metabolismo: Hepatico para activar acroleína, 4-aldofosfamida, 4

hidroperoxiciclofosfamida Biodisponibilidad: >75% Vida media: I.V.: 3 a 12 h Tiempo de pico Oral: ~1 h; I.V.: Metabolitos: 2 a 3 h Excrecion: Orina 70% (10 a 20% como fármaco sin cambios); heces (4%)

Si dosis > 1000mg/m2 Ǝ admin 2 mercaptosulfonato sódico (MESNA) durante su infusión y hasta 12 h después (Donante grupos sulfhidrilo, que reacciona con la acroleína evitando su efecto tóxico sobre mucosas.

40-60% alopecia, tras suspensión vuelve a crecer (≠ color y textura) Náuseas, vómito 6 a 10 h después de su admon

Dosis: Ajuste por toxicidad

Toxicidad hematológica: - Puede requerir o interrumpir tto- Canadá dosis inicial 30 a 50% si se compromete médula ósea (por quimio o radioterapia previa o infiltración del tumor)

Cistitis Hemorrágica severa: Descontinuar tto

CICLOFOSFAMIDA: FK

Relapse-free Survival (Panel A) and Overall Survival (Panel B) According to Treatment Group

N Engl J Med 1995; 332:901-906

Relapse-free survival (unadjusted RR, 0.71; 95 CI, 0.56 to 0.90; P = 0.004; RR, 0.65; 95 IC, 0.51 to 0.83; P<0.001) Total survival (unadjusted RR of death, 0.78; 95 IC, 0.62 to 0.99; P = 0.04; adjustedRR, 0.76; 95 CI, 0.60 to 0.97; P = 0.03).

AGENTES ALQUILANTES

ANTIMICROTUBULARES

Protocolos de tratamiento para cáncer de mama

ESTRUCTURA DE LOS MICROTUBULOS

TUBULINA

Heterodímero de dos subunidades (α,β)

polipeptidicas globulares

450 AA con PM 50kDa

Ensamblaje

PROTOFILAMENTOS

MICROTUBULOS

Alcaloides de la Vinca

Alcaloides del tejo

ANTIMICROTUBULARES

VincristinaVindesinaVinblastinaVinorelbina

PaclitaxelDocetaxel

ALCALOIDES DE TEJO

Taxus brevifolia (Tejo del Pacífico)

ALCALOIDES DE TEJO

Se unen a la fracción beta de los microtubulos e impiden su despolimeri- zación, originando enlaces estables y por tanto túbulos no funcionantes

Este hecho interfiere en la división celular y produce la destrucción de la célula

PACLITAXEL

PACLITAXEL

DOCETAXEL

DOCETAXEL

Reactions are caused by either a histamine release in response to polyoxyl 35 castor oil (Cremophor® EL), or a non-IgE mediated reaction to the taxane moiety.

Cremophor EL (CrEL) is a formulation vehicle used for various poorly-water soluble drugs, including the anticancer agent paclitaxel (Taxol)

AGENTES ALQUILANTES

TAXANOS

Gracias por su atención

No hay medicina para el mal del soberbio…Sirácida 3, 28