avances en genética y cancer

Dr. Yasser Sullcahuaman Allende

Unidad de Genetica y Biologia Molecular

INEN

Avances en Genetica y Cáncer

CáncerCáncer

– Es un tumor maligno que ocurre por crecimiento descontrolado de una célula o grupo de células del organismo.

¿¿Que es cáncer?Que es cáncer?

De la microscopia a la biología molecularDe la microscopia a la biología moleculara Hasta el siglo XIX... Criterios

macroscópicos

� Siglo XX ... Criterios microscópicos

t Siglo XXI ... Criterios moleculares

DNA no Codificante

DNA Codificante

ADN Basura??????

Determinación genética y enfermedades

100%ambiental

100%genetica

Neurofibro-Matosis 1

Accidente de transito

DiabetesTipo 1

Enfermedades psiquiatricas

Cancer

Enfermedades genéticas

• Enfermedades Cromosómicas

• Enfermedades monogénicas

• Enfermedades Multifactoriales

Cromosoma

ADN: Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

GenesGenes

Genes

GenesGenes

GenesGenes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

Genes

GenesGenes

Genes

GenesGenes

Genes

Genes

Genes

Genes

GenesGenes

Genes

Problema!!!!!!Problema!!!!!!

Genes y funciones

Proto oncogenSupresor tumoral

Apoptosis

Mitosis

Gen reparador de ADN

Cual es el blanco?

Genómica

Transcriptómica

Proteómica

Estructura Protéica

• Fisiología celular– División – Crecimiento– Desarrollo– Señalización– Supervivencia– Apoptosis

Comunicación

ENERGIA

FOSFORILACIÓN

• Mecanismo de señalización más extendido y mejor estudiado en células eucariotas

• Implicado en todos los procesos celulares fundamentales:– Crecimiento, diferenciacion,

replicacion, apoptosis

• Puede regular casi todas las posibles propiedades de una proteína

FOSFORILACION

Fosforilación

Proteína

ATP ADP

OH Proteina fosforilada

PP

Pi H20

KINASA

FOSFATASA

Proteinkinasas

Proteina

KINASA

Proteina

KINASA

KINASA

KINASA KINASA

KINASA

KINASAProteina

KINASA

Proteina

KINASA

KINASA

KINASA

KINASA

KINASA

KINASA

Tipos de Protein Kinasas

KINASA

Tirosina

Treonina

Serina

KINASASH2SH3

ABL tirosino kinasa

KINASA PHRGS

Receptor Beta adrenergico tirosino kinasa

KINOMA Humano

• Está conformado por 518 proteinokinasas• Cada Kinasa fosforila un conjunto diferente de

sustratos (Proteinas)• Un tercio de todas las proteínas celulares podrían

estar fosforiladas

Johnson and Hunter, 2005.

Kinasas

Kinasas Mutadas

CANCER

Mecanismos de activación constitutiva

Cancer de mamaSobrexpresion de HER2/neu

Anticuerpos contra el RTK

Micro-RNAMicro-RNABiología Básica y Potencial ClínicoBiología Básica y Potencial Clínico

Dogma CentralDNADNA

RNARNA

PROTEINAPROTEINA

ReplicacionReplicacion

TranscripcionTranscripcion

TraduccionTraduccion

DNA no Codificante

DNA Codificante

Procesamiento

Exones

Procesamiento

mRNA

ProteínasRNARNA

(varias funciones)(varias funciones)

Procesamiento

DNA

RNA

transcripción

traducción

Intrones

DNA no Codificante

DNA Codificante

RNA

http://www.genetics.wustl.edu/eddy/tRNAscan-SE/

• RNA de transferencia (tRNA)RNA de transferencia (tRNA)• RNA mensajero (mRNA)RNA mensajero (mRNA)• RNA ribosomal (rRNA)RNA ribosomal (rRNA)• RNA RNA Small interferingSmall interfering (siRNA) (siRNA)• micro RNA (miRNA)micro RNA (miRNA)• RNA RNA small nucleolarsmall nucleolar (snoRNA) (snoRNA)

EpigenéticaInactivación cromosoma XEstructura de la cromatinaImpronta parentalMetilación DNA y RNARegulación transcripción

Funciones de ncRNAs( nivel molecular)

ncRNAtRNArRNAsnoRNAmiRNAsiRNA

Gen: Fenotipo heredable (definición genética)Región que codifica una proteína (definición bioquímica)Agrupación transcripcional (que produce más de un tipo de tránscrito)

ncRNAsEnfermedades

Digeorge sindrome dgcr8 Enfermedades de prionesAlzheimerPrader williAtaxia (sca8)

DNA

Enfermedad

MutacionMutacion

mRNA tRNArRNA

ProteínasmiRNA

ncRNA

?

Mecanismo de accion de miRNA

DNADNA

RNARNA

PROTEINAPROTEINA

miRNA

Biogenesis del miRNA Expresión y Maduración

miRNA como oncogén

miR-155 (BIC)

MYC

NHL

8q2117q22

miR-142 MYC

miRNA ¿oncogén o gen supresor de tumores?

LLA

RAS

SHCSOS

GRB2 PI3KP AKT

MAPK

E2F1

cMYC

Let-7 APOPTOSIS

ARF

p53

PROLIFERACIÓN

REPLICACION DEL DNA

MIR-17-92

PTEN

Efecto de miRNAs en tejido con Cancer

Mapa de miRNA del Cancer

Cáncer hereditario

- Edad menor de 45años

- Cáncer bilateral

- Cáncer en otros tejidos (ovario)

- Mas en tres familiares afectados (Ca. Mama u ovario)

- Familiares con enfermedades raras (anemia de fanconi…)

Historia clinica y Heredograma

Características clínicas:

BRCA1BRCA1

• Riesgo de cáncer de mama

• Cáncer de ovario, próstata y colon.

BRCA 2BRCA 2• Cáncer: mama masculino y

femenino, ovario, vejiga, próstata, páncreas y laringe.

aaa ttt ccc ccg gga ttg ggattt aaa ggg ggg cct aac cct

aaa ttt ccc ccg gga ttg ggattt aaa ggg ggg cct aac cctttt aaa ggg ggg cct aac cctttt aaa ggg ggg cct aac cct

Conclusiones

• Cáncer: Cáncer: Enferemedad genéticaEnferemedad genética• HereditariaHereditaria• AdquiridaAdquirida

• Genética y OncologiaGenética y Oncologia• Toma de decisión terapéutica• Evitar evaluaciones clínicas periódicas en pacientes

que no heredaron la mutación• Factor pronostico

• Genética,Genética,– Medicina Predictiva: Medicina Predictiva: Asesoria genética

• Cuantificación de riesgo de presentar nuevos tumores

• Diagnostico antes de que se presenten las tumoraciones

• Identificación de portadores de la mutación• Salud reproductiva

"Si te atrae una lucecita, síguela. Si te conduce al pantano ya saldrás de él. Pero si no la sigues, toda la vida te mortificarás pensando que acaso era tu estrella."

• GraciasGracias