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Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico
Fernando Rivera Herrero
Sv Oncología Médica
Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”
XXV CURSO AVANZADO DE ONCOLOGÍA MÉDICA
San Lorenzo del Escorial, Junio 2014
Introducción
Tratamiento de la Enfermedad Resecable
Ca. Esofago
Adenoca Gástrico
Adenoca de la UEG
Nuevas dianas
Tratamiento de la Enfermedad Avanzada
Ca. Epidermoide de esófago
Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico
Quimioterapia
Nuevas dianas
Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico
Cáncer Esófago-Gástrico Grupo heterogéneo de enfermedades
Cáncer de esófago
- Ca. Epidermoide
- Adenocarcinoma
Adenocarcinoma de la UEG
Adenoca. Gástrico
Esophageal Cancer Gastric Cancer
Pts 5y OS* Pts 5y OS*
Early disease 10% 70% 10% 70%
(T1-2 N0 M0)
Locally advanced 50% 30% 40% 30%
resectable (T3-4, N+, M0)
Locally advanced 25% <5% 20% <5%
unresectable
Metastatic 15% <5% 30% <5%
(M1)
*5y OS with Surgery alone
Esophago-Gastric Cancer Resectability at Diagnosis
Introducción
Tratamiento de la Enfermedad Resecable
Ca. Esofago
Adenoca Gástrico
Adenoca de la UEG
Nuevas dianas
Tratamiento de la Enfermedad Avanzada
Ca. Epidermoide de esófago
Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico
Quimioterapia
Nuevas dianas
Avances en el tratamiento del cáncer Gástrico y Esofágico
Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer
- EGJ Adenocarcinoma- Gastric Adenocarcinoma
- Definitive chemoradiotherapy- Preoperative Chemotherapy- Preoperative Chemo-RadiotherapyEsophageal
Cancer
Gastric Cancer
- Perioperative Chemotherapy- Postoperative Chemo-Radiotherapy- Postoperative Chemotherapy ??
- Preoperative Chemo-Radiotherapy- Perioperative Chemotherapy
Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer
- EGJ Adenocarcinoma- Gastric Adenocarcinoma
- Definitive chemoradiotherapy- Preoperative Chemotherapy- Preoperative Chemo-RadiotherapyEsophageal
Cancer
Definitive Chemo-Radiotherapy
F III RTOG 85-01: QT/RT vs RT(Herskowic, N Engl J Med, 1992)
123 pts(87% Squamous)
RT (64 Gy)
LR control (5y) 34% 53%P<0.05
PF, PF, PF,PF
RT (50Gy)
Systemic control (1y) 71% 84%P<0.05
Survival (5y) 0% 28%P<0.05
If no resection, CT/RT is the gold standard
QT/RT definitiva en C. Esófago
267 PTS
Ca esófago (Epid/Aden)
Est I-IVACF/RT4 ciclos, 2 concomitantes
con 50Gy de RT
FOLFOX /RT6 ciclos, 3 concomitantes
con 50Gy de RT
F. III PRODIGE 5/ACCORD 17 1
Objetivo 1º: SLP (mediana) 9,7 m HR 0,93; p 0,64 9,4 m
FOLFOX/RT menos tóxico
102 PTS
Ca esófago (Epid/Aden)
Est I-IVACF/RTCarbo-Pacli /RT
E. Retrospectivo holandés (no randomizado) 2
Sv (mediana) 13,8 m HR 0,97; p 0,87 16,1 m
SLP (mediana) 9,7 m HR 0,93; p 0,76 11,1 m
Carbo-Pacli/RT menos tóxico
1.- Conroy T et al. Lancet Oncology 2014; 2.- Honing J et al. Ann Oncol 2014
Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer
- EGJ Adenocarcinoma- Gastric Adenocarcinoma
- Definitive chemoradiotherapy- Preoperative Chemotherapy- Preoperative Chemo-RadiotherapyEsophageal
Cancer
Preoperative ChemotherapyPhase III studies
Phase III Preop.CT N Pts Histol. Sv (3y,median)
Preop CT vs Surg.
pRC
Hatlevoll Cis/Bleo 97 Squam. 3% vs 9%
Roth Cis/Vds/Bleo 39 Squam. 25% vs 5%
Schlag Cis/5-FU 75 Squam. 10m vs 10m
Kok Cis/Etop 171 Squam. 18,5m vs 15m *
INT 113 Cis/5-FU x 3 440 51%Aden. 23% vs 26% 2,5%
MRC OE-02 Cis/5-FU x 2 802 66%Aden 34% vs 26% * 3%
* P<0.05
Preoperative Chemo-RadiotherapyPhase III studies
Phase III
Preop CT-RT
N
Histol.
3y Sv
CT/RT/S vs Surg
Postoper. Mortality
CT/RT/S vs Surg
pRC
Nygaard Cis-Bleo 35Gy 88 Squam 21% vs 9% 13% vs 24%
Le Prise Cis-5FU 20Gy 86 Squam 19% vs 14% 8% vs 7%
Walsh Cis-5FU / 40Gy 113 Adenoc 32% vs 6% * 12% vs 4% 25%
EORTC Cis / 37Gy(3,7x10) 282 Squam 34% vs 36% 16% vs 5%* 26%
Urba Cis-5FU-Vbl/ 45Gy 100 75%Ade 30% vs 16% 2% vs 4% 28%
Lee Cis/5FU/45Gy(28d) 101 Squam 45% vs 40% 30%
Burmeister Cis-5FU / 35Gy 256 63%Ade 35% vs 31% 16%
CALGB-9781 Cis-5FU / 50Gy 56 75%Ade (5a)39% vs 16%* 0% vs 8% 40%
CROSS ASCO-10 #4004
Pacli-Carbo/ 41Gy 363 75% Ade 59% vs 48%* 3,8% vs 3,7% 33%
QT vs QT/RT Preoperatoria en Ca Esófago
Estudios / pts
10 1209
Supervivencia
HR 0,81(0,7-0,93) p 0,002
Dif absoluta Sv 2a
13 %
Meta-análisis Gebski et al, Lancet Oncology 07
Estudios / pts
8 1724
Supervivencia
HR 0,9(0,81-1) p 0,05
Dif absoluta Sv 2a
7 %
QT/RT preCx
QT preCx
Is it possible to avoid Surgeryafter CT/RT?
- In all patients?
QT/RT Surgery vs QT/RT
Phase III Stahl (Stahl, J Clin Oncol 2005)
(only Squamous) 172 pts
Loco-Regional Control Survival
Is it possible to avoid Surgery
after CT/RT?
- Only in initially responding patients?
Phase III FFCD 9102 (Bedenne et al, J Clin Oncol, 2007)
Phase III: FFCD 9102
(Bedenne, J Clin Oncol, 2007)
Resectable Stage II-IV (M0)
Squamous 90%
455 pts received CFx2 / 46Gy
PR: 259 pts
Sv (2y) 34% p NS 40%
LRC(2y) 66,4 p NS 57%
Treat.Mortality 9% 1%
Q of L better
Surgery CT/RT
CFx1 / 20Gy
Introducción
Tratamiento de la Enfermedad Resecable
Ca. Esofago
Adenoca Gástrico
Adenoca de la UEG
Nuevas dianas
Tratamiento de la Enfermedad Avanzada
Ca. Epidermoide de esófago
Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico
Quimioterapia
Nuevas dianas
Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico
Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer
- EGJ Adenocarcinoma- Gastric Adenocarcinoma
Gastric Cancer
- Postoperative Chemotherapy -Postoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy
Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer
- EGJ Adenocarcinoma- Gastric Adenocarcinoma
Gastric Cancer
- Postoperative Chemotherapy ??-Postoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy
GASTRIC “GLOBAL ADVANCED/ADJUVANT STOMACH TUMOR
RESEARCH THROUGH INTERNATIONAL COLLABORATION”
JAMA. 2010 MAY 5;303(17):1729-37
Meta-Analysis
17 phase III trials 3 838 ptsIndividual data
HR: 0,82 (0,76-0,90)
5y OS: 55% vs 49%
Sakuramoto S et al, NEJM-07
1059 PTS
R0 Resected Gastric adenocarc.
St II-IV, D2+ nodal dissection No Postop treatment
Postoperative S-1
(S1 80mg/m2/d,
d 1-28 each 42d, 1 year)
Postoperative Chemotherapy: S-1Phase III ACTS-GC (Japan)
Primary endpoint: Sv
S1 No CT HR p
Sv (3y) 80% vs 70% 0.68 0.003
Postoperative Chemotherapy
1035 PTS
R0 resected Gastric cancer, D2
St II-IIIB SurgerySurgery XELOX
Primary endpoint: SLP
Phase III CLASSIC (Asia)
HR p .
SLP (3y) 74% 0.58 <0.001 60%
Obj 2º OSMedian follow-up 34 m
Bang et al. ASCO-11. (Preplanned interim analysis)
Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer
- EGJ Adenocarcinoma- Gastric Adenocarcinoma
Gastric Cancer
- Postoperative Chemotherapy ??-Postoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy
Postoperative Chemo-Radiotherapy
SWOG 9008/INT 0116
Macdonald et al, N Engl J Med 2001
566 PTS
R0, St.IB-IV (M0)
Gastric 80%
E-G Junction 20%No Postop treatment
CT/RT
FU-Lv x5 / (45 Gy)
Sv (3 y) 50% p=0.005 41%
Loc.Relap(3y) 19% p=0.005 29%
Dist.Relap(3y) 33% 18%
Survival
(MacDonald JS et al. ASCO-04)
INT 0116
Survival according to Histology
Intestinal (61% of pts) Diffuse (39% of pts)
Postoperative Chemo-Radiotherapy
546 PTS
R0 resected Gastric C.
Surgery
ECFx2F/RTECFx2
Surgery FLx2F/RTFLx2
Primary endpoint: OS
P. III CALGB 80101(US-Intergroup)
- Survival (median/3y) 37m /50% HR 1,03 p 0,8 38m/52%
- DFS (median/3y) 30m /46% HR 1,03 p 0,8 28m/47%
- G 4 Tox 40% p<0,001 26%(Fuchs, ASCO 2011#4003)
Postoperative Chemo-Radiotherapy
- DFS (3y) 74% HR 0,74 p 0,09 78%
intestinal 94% p 0,01 83%
pN+ 72% p 0,04 76%
- LR relapse 13% p 0,03 7%- OS (3y) 87% HR 1,13 p 0,52 84%
Lee J et al. ASCO 2014- #4008
OSDFS
458 PTS
R0 resected Gastric cancer, D2
St II-IVSurgeryXP/RTSurgery XP
P. III ARTIST (Korea)
1º endpoint: DFS
POSTOPERATIVE CHEMO-RADIOTHERAPY
P. III ARTIST (Korea)
Lee J et al. ASCO 2014- #4008
Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer
- EGJ Adenocarcinoma- Gastric Adenocarcinoma
Gastric Cancer
- Postoperative Chemotherapy ??-Postoperative Chemo-Radiotherapy - Perioperative Chemotherapy
Perioperative Chemotherapy
MAGIC-1
Cunningham et al, N Engl J Med 2006
503 PTS
Resectable St. II-IV (M0)
Gastric 74%
E-G Junction 26%SurgeryPerioperative CT
ECFx3Surg.ECFx3
(44% of pts)
Sv (3y) 43% p<0.05 32%
Loc Rel (3y): 29% p<0.05 44%
Dist Rel (3y): 31% p<0.05 45%
Survival
Boige V et al, ASCO-07 # 4510
224 PTS
Resectable adenocarcinoma
-Gastric (no EGJ) 25 %
-EGJ 64 %
-distal esophagous 11 %
PS 0 / 1 (75% / 25%)
SurgeryPerioperative CT
CFx2-3Surgery
(CF x4 postSx if OR or SD with pN+: 50% pts)
CFSur Sur HR p
Sv (5y) 38% vs 24% 0,66 0,01
DFS (5y) 34% vs 21% 0,65 0,003
Perioperative ChemotherapyPhase III FNLCC-ACCORD07-FFCD 9703
Primary endpoint: Sv
Perioperative CT vs Postoperative CT/RTMAGIC-1: 503 PTS
ECFx3CxECFx3 vs Cx
Sv
Cunningham et al, N Engl J Med 2006
FIII 9703: 224 PTS
CFx2-3CxCFx4 vs Cx
Boige V et al, ASCO-07 # 4510
Sv
Sv
INT 0116: 566 PTS
Cx FU-LV/RT vs Cx
Macdonald et al, N Engl J Med 2001
Should RT be added to perioperative CT?
- Perioperative Chemotherapy does not include RT- The addition of RT to Perioperat CT is “investigational”
788 PTS
Resectable Gastric Cancer St. II-IV (M0)
Primary end point: Survival
Perioperative CT
ECX x3Surg. ECX x3
Preop CT + Postop CT/RT
ECX x3Surg. RT/Xeloda
F. III CRITICS (Dutch)
Introducción
Tratamiento de la Enfermedad Resecable
Ca. Esofago
Adenoca Gástrico
Adenoca de la UEG
Nuevas dianas
Tratamiento de la Enfermedad Avanzada
Ca. Epidermoide de esófago
Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico
Quimioterapia
Nuevas dianas
Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico
Treatment options in Resectable -Esophageal Cancer
- EGJ Adenocarcinoma- Gastric Adenocarcinoma
- Preoperative Chemo-Radiotherapy- Perioperative Chemotherapy
Stahl et al. J Clin Oncol 2009; 27: 851-856
119 Pts in 5 y (planned 177)
Siewert I / II-III 55%/45%
ECOG 0/1 60%/40%
Weight loss >10% 16%
Preop CT/RT
PFLx2PE/RTCx
OS (3y) 27% HR 0.67 (0.41-1.07) p 0.07 47%
Local Control (3y) 59% HR 0,45 (0,19-1,05) p 0.06 76%
R0 69% p NS 72%
pCR 2% p 0.03 16%
Perioperative Mort. 4% p 0.26 10%
Resectable EGJ adenocarcinomaF. III POET (Preop CT vs Preop CT-RT)
Primary endpoint: OS
Preop. CT
PFLx3Cx
Resectable EGJ AdenocaPhase III POET
Sv
Control Local27.7%
36%
Perioperative Chemotherapy in EGJ Adenoca
1.- Cunningham et al, N Engl J Med 2006
2.- Boige et al, ASCO 2007 # 4510
131 pts included with - Distal esophageal adenoca (73 pts) - EGJ adenoca (58 pts)
MAGIC 1
FNLCC 2 64% o pts (143 pts) included with - EGJ adenoca
EGJ AdenocarcinomaSiewert Clasification
«Esophageal» options? Preop CT/RT
«Gastric» options? Perioperative CT
Introducción
Tratamiento de la Enfermedad Resecable
Ca. Esofago
Adenoca Gástrico
Adenoca de la UEG
Nuevas dianas
Tratamiento de la Enfermedad Avanzada
Ca. Epidermoide de esófago
Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico
Quimioterapia
Nuevas dianas
Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico
Cetuximab-QT/RT: Ca esófago no metastásico…dos Fases III negativos
258 PTS (no se paso a F.III por análisis de futilidad)
Ca esófago (Epid/Aden)
Est I-III
Cis-Cape/RT4 ciclos, 3º-4ºcon 50Gy
Cetuxi+Cis-Cape/RT4 ciclos, 3º-4º con 50Gy
F. II-III SCOPE 1 1
Objetivo 1º F II: TTF (24 sem) 66% 77% Sv (mediana) 22,1m HR 1,53; p 0,03 25,4m
Más Toxicidad en brazo con Cetuximab
1.- Crosby T el al. Lancet Oncology 2013 ; 2.- Suntharalingam et al, ASCO-GI 2014
328 PTS
Ca esófago (Adenoc 62%)
Est I-IVACis-Paclitaxel/RT
50Gy
Cetuxi+Cis-Pacli/RT50Gy
F.III RTOG 0436 2
Objetivo 1º Sv (12 m) 64% p 0,7 65% Sv (24 m) 44% p 0,7 42%
No diferencias en Ca epiderm y Adenoca
MAGIC-B, MRC-ST03 (ECX ± Bevacizumab)
– Phase III (N=950) - Primary Objetive: Overall Survival
UK MRC ST03 (MAGIC-B) Phase III trial:
ECX ± Beva (perioperative) in early stage GC
Gastric or GEJ Cancer
type III resectable
N=950
ECX
3 cycles
ECX + Avastin
3 cycles
ECX
3 cycles
ECX + Avastin
3 cycles
Surgery
Avastin
6 cycles
ECX (q3w)
Epirubicina 50mg/m2 d1
Cisplatin 60mg/m2 d1
Capecitabine 1250mg/m2 d1-21
Bevacizumab 7.5mg/kg d1q3w
5w (ECX)
8w (ECX-B)
6-10w
Studies with trastuzumab in resectable Her2+ esophago-gastric adenocarcinoma
36 Pts
Resectable Her2 +,Gastric-EGJ Cancer
Primary endpoint: 18 m DFS
Perioperative Xelox-Trastuz.
Xelox-T x3Surg. Xelox-T x3Tx12
P. II NEOXH (Spain)
53 Pts
Resectable Her 2+, Gastric-EGJ Cancer Primary endpoint: pCR
Perioperative FLOT-Trastuz.
FLOT-T x4Surg. FLOT-T x4Tx9
P II AIO-STO 0310 (Germany)
160 Pts
Resectable Her2+ Esoph-EGJ Adenoca Primary endpoint: DFS
Preop.CarbTax-RT
CarbTax/RT 50Gy Surg. P III RTOG 1010 (USA)
Preop.CarbTax-RT+ Periop.Trastuz.
T-CarbTax/RT 50Gy Surg. Tx13
(Rivera F et al, ASCO 2013, #4098) R0: 78% (MAGIC: 69%)pCR: 8% (MAGIC: 0%)
(Hofheinz R et al, ASCO 2014, #4073) R0: 93% , pCR: 22%
Introducción
Tratamiento de la Enfermedad Resecable
Ca. Esofago
Adenoca Gástrico
Adenoca de la UEG
Nuevas dianas
Tratamiento de la Enfermedad Avanzada
Ca. Epidermoide de esófago
Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico
Quimioterapia
Nuevas dianas
Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico
Cisplatino-Fluoropirimidina…..¿Carboplatino?…..¿Taxanos?…antiEGFR MoAb en investigación
Introducción
Tratamiento de la Enfermedad Resecable
Ca. Esofago
Adenoca Gástrico
Adenoca de la UEG
Nuevas dianas
Tratamiento de la Enfermedad Avanzada
Ca. Epidermoide de esófago
Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico
Quimioterapia
Nuevas dianas
Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico
Mejora Sv y Calidad de vida (Wagner et al. Ann Oncol. 2007)
No hay un único esquema de QT estándar
CF o ECF estándar a finales de los 90
Oxaliplatino puede reemplazar a cisplatino
REAL-2 ; Al-Batran
Capecitabina y S-1 pueden reemplazar a 5FU
REAL-2 ; ML-17032 ; FLAGS
Las segundas líneas son útiles (taxanos, irinotecan)
¿Tripletes – con antraciclinas o taxanos- vs
dobletes (+/- 2ª línea)?
QT en Adenoca Gástrico y Esofágico
Introducción
Tratamiento de la Enfermedad Resecable
Ca. Esofago
Adenoca Gástrico
Adenoca de la UEG
Nuevas dianas
Tratamiento de la Enfermedad Avanzada
Ca. Epidermoide de esófago
Adenoca del esofago distal, la UEG y gástrico
Quimioterapia
Nuevas dianas
Avances en el tratamiento del Cáncer Gástrico y Esofágico
QT clasica
“Nuevas” QTs
0 5 10 15
EOX (6)XP (7)
ECX (6)
ECF (6)DCF (4)EOF (6)
IF (5)CF (4)
FAMTX (2)BSC (1)
Months
C+S1 (3)
1Murad et al 1993; 2Vanhoefer et al 2000; 3Ajani et al 2009;
4Van Cutsem et al 2006; 5Dank et al 2008; 6Cunningham et al 2008; 7Kang et al 2009;
8Van Cutsem et al 2009
QTSv mediana
10-11 m
En C Gástrico Avanzado,recientemente…
Los antiHER-2
Trastuzumab, venía TRIUNFANDO
Pero Lapatinib está aún en DUDAS
3807 pts escr810 HER2+. 584 pts incluidos
97% M1; 32% EGJ; 10% ECOG 2 CX(87%)-/F(13%)-Trast 86mg/kg/3s
F. III TOGA (C-X/F vs C-X/F-Trastuzumab)
CX(87%)/F(13%)
Bang IJ, Lancet 2010
Objetivo 1º: Sv Sv (mediana) 11,1 m HR 0,74 p 0.004 13,8 m
SLP(mediana) 5.5 m HR 0,71 p 0.0002 6,7 m
Rpta (CR+PR) 34% p 0.001 47%
asintomat. FEVI 1,1% 4,6%
No dif en Tox Cca clínica ni en otras Tox
QT clasica
“Nuevas” QTs
0 5 10 15
EOX (6)XP (7)
ECX (6)
ECF (6)DCF (4)EOF (6)
IF (5)CF (4)
FAMTX (2)BSC (1)
Months
C+S1 (3)
1Murad et al 1993; 2Vanhoefer et al 2000; 3Ajani et al 2009;
4Van Cutsem et al 2006; 5Dank et al 2008; 6Cunningham et al 2008; 7Kang et al 2009;
8Van Cutsem et al 2009
QTSv mediana
10-11 m
Trastuzumab + X/FC (8) HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+
Estudios F. III con Lapatinib
Objetivo 1º: Sv Sv (mediana) 8.9 m HR 0,84 p 0.20 11 m
en pts HER-2 IHQ+++ (análisis preplanificado)
(mediana) 7.6 m HR 0,59 p 0.01 14 m
Fase III EORTC 40071 ECF/X-Lapatinib1ª línea ECF/X350 pts, HER2+ o EGFR+ Objetivo 1º: SLP
En marcha
Asia, 2ª línea, HER2+. 261 pts
Taxol-LapatinibTaxol
F. III TYTAN Yung-Jue Bang et al. ASCO-GI 2013
1ª línea, HER2+.
540 pts (40% asiaticos) CapOx-LapatinibCapOx
F. III LOGIC ASCO 2013
Objetivo 1º: Sv - Sv (mediana) 10.5 m HR 0,91 p 0.73 12.2 m
No mejores resultados en HER-2 IHQ+++ Sí aumento en Sv en asiáticos y <60 años
- SLP (mediana) 5.4 m HR 0,86 p <0.05 6.8 m
C.Gástrico: Otros anti HER-2
T-DM1
Fase II/III GATSBY Taxane-T-DM12ª línea Taxane412 pts, HER2 + Objetivo 1º: F.II: eficacia, tox
F.III: Sv
En marcha
C.Gástrico: Otros anti HER-2: Pertuzumab
Fase III JACOB (NCT01774786) QT-Tratuzumab-Pertuzumab1ª línea QT-Trastuzumab-placebo780 pts, HER2 + Objetivo 1º: Sv
En marcha
Y en C Gástrico Avanzado,recientemente…
Los antiEGFR y anti mTOR han DECEPCIONADO
Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab
Everolimus
Los antiHER-2
Trastuzumab, venía TRIUNFANDO
Pero Lapatinib está aún en DUDAS
Enf. Avanzada, 1ª línea
1) Rao S, et al. Ann Oncol 2010; 21: 2213–2219
MATRIX EG 1: 72 pts Obj 1º: RR SLP Sv ECX 58% 7,1 m 12,2 m ECX-Matuzumab 31% 4,8 m 9,4 m
Resultados negativos
Matuzumab:un F II Randomizado negativo
Cetuximab:un F II Randomizado y un Fase III negativos
1) Richards et al. ASCO 2011 Abst 4015
2) Lordick F et al. Ann Oncol 23, ixe11 (LBA3) 2012
F II Richards (ASCO-2011)1: 150 pts Obj 1º: RR SLP Sv DocOx-Cetuximab 29% 5,1 m 8,5 m DocOx 24% 4,7m 9 m
F. III EXPAND 2
Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea,
904 pts
Cis-Cape-CetuximabCis-Cape Objetivo 1º: SLP
SLP (mediana) 5.6 m p NS 4.4 m
Sv (mediana) 10.7 m p NS 9.4 m
Rta 30% p NS 29%
Pendiente estudio de Biomarcadores
Panitumumab:un Fase III negativo
1) Waddell TS, et al. ASCO 2012, LBA 4000
F. III REAL 3 1
Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea,
553 pts
mEOX-PanitumumabEOX Objetivo 1º: Sv
Sv (mediana) 11.3 m p 0.013 8.8 m
SLP (mediana) 7.4 m p 0.068 6 m
Rta 42% p 0.467 46%
Everolimus
-F II en 2ª-3ª línea 1: 53 pts RR 0%, EE 55%
1) Yamada, et al. ASCO GI 2009
- Inhibidor de mTOR
F. III GRANYTE-1 2
C. Gastrico Avanzado, 2ª, 3ª línea
656 pts
PlaceboEverolimus Objetivo 1º: Sv
Sv (mediana) 5.4 m p 0,12 4,3 m
SLP(mediana) 1,7 m p<0,0001 1,4 m
Y en C Gástrico Avanzado,recientemente…
Los antiHER-2 vienen TRIUNFANDO
Trastuzumab, Lapatinib…
Los antiEGFR y anti mTOR han DECEPCIONADO
Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab
Everolimus
Con los antiangiogénicos SONRISAS Y LÁGRIMAS
Bevacizumab, Ramucirumab, Apatinib
774 pts incluidos98% M1; 14% EGJ; 5% ECOG 2
Tipo intestinal 38%, difuso 50%, mixto 8%
Asia 49%, Europa 32%, America 19% CX-Beva 7,5 mg/kg/3s
F. III AVAGAST (CX vs CX-Bevacizumab)
CX-placebo
Van Cutsem E, ESMO 10 #713P; Kang, ASCO 2010 #LBA4007
Sv (mediana) 10,1 m HR 0,87 p 0.10 12,1m
SLP(mediana) 5.3 m HR 0,80 p 0.003 6,7 m
Rpta (CR+PR) 37% p 0.03 46%
No diferencias destacables en Toxicidad
Objetivo 1º: Sv
Obj.2º SLP
Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2)
Dos F III positivos en 2ª línea …
1) Fuchs CS et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr LBA5)
F. III REGARD 1
Adenoca. Gastrico Avanzado, 2ª línea,
355 pts (rand 2/1)
PlaceboRamucirumab
Sv (mediana) 5.2 m HR 0,77 p 0,04 3,8 m
SLP(mediana) 2,1 m HR 0,48 p<0,0001 1,3 m
RP+EE 48% p<0,0001 23%
Objetivo 1º: Sv
Months
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Pro
gressio
n F
re
e S
urviv
al
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Ramucirumab
Placebo
Censored
SLP
Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2)
Dos F III positivos en 2ª línea …
1) Wilke H et al. ASCO-GI, 2014. #LBA7
F. III RAINBOW 1
Adenoca. Gastrico Avanzado, 2ª línea,
665 pts (rand 1/1)
Paclitaxel-placebo
Paclitaxel-Ramucirumab
Objetivo 1º: Sv
Sv (mediana) 9,6 m HR 0,80 p 0,01 7,3 m
SLP(mediana) 4,4 m HR 0,63 p<0,0001 2,8 m
RP+EE 80% p<0,0001 64%
Ramucirumab (IgG1 anti VGFR-2)
…y un F II rand.negativo en 1ª línea
1) Yoon HH et al. ASCO 2014 . # 4004
F. II Randomizado 1
Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea,
168 pts (95% M1) (48% esofagicos)
FOLFOXFOLFOX-Ramucirumab Objetivo 1º: SLP
SLP (mediana) 6,4 m HR 0,98 p NS 6,7 m
No esofagicos HR 0,53 p 0,03
Sv (mediana) 11,7 m HR 1,08 p< NS 11,5 m
RP+EE 85% p=0,008 67%
S Qin et al, ASCO 2014, # 4003
VEGFR TKI: Apatinib
F. III chino Adenoca. Gastrico Avanzado, 3ª línea,
273 pts
PlaceboApatinibObjetivo 1º: Sv
Sv (mediana) 6,5 m HR 0,70 p 0,01 4,7 m
SLP(mediana) 2,6 m HR 0,44 p<0,0001 1,8 m
RP+EE 42% p<0,0001 8 %
VEGFR TKI: Sorafenib, Telatinib,
Autor N Fase Línea Régimen RR TTP SG
Sun
ECOG 5203
53 II 1ª Sorafenib + Cis-Doce 38% 5,8 m 15 m
Sun W, et al. ASCO 2008; 4535, Bang Y et al. ASCO 2007; 4603 Alsina et al ASCO 2011 Li J et al . ASCO 2011; 4019
Alsina 48 II 1ª Telatinib + Cis-Cape 67%
(EE 28%)
4,7 m
Fase III planeado
F. II Rand STARGATEAdenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea,
194 pts
CXCX-sorafenibObjetivo 1º: SLP
Y en C Gástrico Avanzado,recientemente…
Los antiHER-2 vienen TRIUNFANDO
Trastuzumab, Lapatinib… Los antiEGFR y anti mTOR han DECEPCIONADO
Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab
Everolimus
Con los antiangiogénicos SONRISAS Y LÁGRIMAS
Bevacizumab, Ramucirumab, Apatinib
EXPECTATIVAS con F. III en marcha
con Anti HGF/c-MET
Inhibidores de HGF / c-Met
Inhibidores de HGF / c-Met
Rilotumumab
Onartuzumab
Inhibidor de HGF: Rilotumumab (AMG-102)
F. II Randomizado 1,2
Adenoca. Gastrico Avanzado, 1ª línea,
121 pts
ECX-Rilo 7.5 mg/kgECX-Rilo 15 mg/kg Objetivo 1º: SLP
ECX-Placebo
SLP(mediana) 5.3 m (HR 0,69, p<0.05)* 6.8 m (HR 0,57, p<0.05)* 4.2m
Sv(mediana) 11,1 m 11.1 m 8.9m
Rtas 28% 48% 21%* vs ECX-placebo
1.- Iveson T et al. ESMO 2011, #6504 2.- Oliner KS et al. ASCO 2012, #4005
Sv (mediana) según expresión de c-Met (IHQ) - c-Met alto ( IHQ, >50% cels ; 38/90 pts (42%)
ECX-Rilo: 11.1m HR 0,29, p 0.01 ECX-Placebo: 5.7m
- c-Met bajo ( IHQ, <50% cels ; 52/90 pts (58%)
ECX-Rilo: NA HR 1.84, p 0.16 ECX-Placebo: NA
HR 3.22, p<0.05)
Fase III RILOMET-1 ECX-Rilotumumab (15 mg/kg)
1ª línea , c-Met +, HER2 - ECX-Placebo450 pts, Objetivo 1º: Sv
En marcha
Inhibidores de HGF/c-Met en Adenoca esófago-gástrico avanzado
F III con Rilotumumab y Onartuzumab
Fase III METGASTRIC mFOLFOX-Onartuzumab1ª línea , c-Met +, HER2 - mFOLFOX-placebo800 pts, Objetivo 1º: Sv
En marcha
Conclusiones: enfermedad Resecable
- Definitive chemoradiotherapy- Preoperative Chemotherapy- Preoperative Chemo-RadiotherapyEsophageal
Cancer
Gastric Cancer
- Perioperative Chemotherapy- Postoperative Chemo-Radiotherapy- Postoperative Chemotherapy ??
- Preoperative Chemo-Radiotherapy- Perioperative Chemotherapy
Conclusiones: Nuevas dianasen adenoca esófago-gástrico avanzado
Los antiEGFR y antimTOR han DECEPCIONADO
Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab
Everolimus
Con los antiangiogénicos SONRISAS Y LÁGRIMAS
Bevacizumab, Ramucirumab, Apatinib
Muchas EXPECTATIVAS con F. III en marcha
con Anti HGF/c-MET
Los antiHER-2
Trastuzumab, venía TRIUNFANDO
Pero Lapatinib está aún en DUDAS
Gracias
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