aplicaciones derivadas de la fotoquímica de o-aciloximas
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Alegra Caballero Milln
Pedro Jos Campos Garca y Miguel ngel Rodrguez Barranco
Facultad de Ciencias, Estudios Agroalimentarios e Informtica
Qumica
Ttulo
Director/es
Facultad
Titulacin
Departamento
TESIS DOCTORAL
Curso Acadmico
Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de O-aciloximas
Autor/es
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El autor Universidad de La Rioja, Servicio de Publicaciones, 2014
publicaciones.unirioja.esE-mail: publicaciones@unirioja.es
Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de O-aciloximas, tesis doctoralde Alegra Caballero Milln, dirigida por Pedro Jos Campos Garca y Miguel ngelRodrguez Barranco (publicada por la Universidad de La Rioja), se difunde bajo una
LicenciaCreative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 3.0 Unported.
Permisos que vayan ms all de lo cubierto por esta licencia pueden solicitarse a lostitulares del copyright.
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DOCTORAL THESIS
THE PHOTOCHEMISTRY OF ACYLOXIMES AND ITS APPLICATIONS
Alegra Caballero Milln
Universidad de La Rioja-2012
-
Facultad de Ciencias, Estudios Agroalimentarios e Informtica
Departamento de Qumica rea de Qumica Orgnica
Grupo de Sntesis Qumica de La Rioja
Unidad asociada al C.S.I.C. Grupo de Fotoqumica Orgnica
TESIS DOCTORAL
APLICACIONES DERIVADAS DE LA FOTOQUMICA DE O-ACILOXIMAS
Memoria presentada en la Universidad de La Rioja para optar al grado de Doctor en Qumica por:
Alegra Caballero Milln Mayo 2012
e Informtica
Sntesis Qumica de La Rioja
APLICACIONES DERIVADAS DE LA ACILOXIMAS
la Universidad de La Rioja para optar al grado de Doctor en Qumica por:
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D. PEDRO JOS CAMPOS GARCA, Catedrtico de Qumica Orgnica del Departamento de Qumica de la Universidad de La Rioja,
y D. MIGUEL NGEL RODRGUEZ BARRANCO, Catedrtico de Qumica Orgnica del Departamento de Qumica de la
CERTIFICAN: Que la presente memoria, titulada Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de aciloximas, ha sido realizada enLa Rioja bajo su direccin por la Licenciada en CABALLERO MILLN y autorizan su presentacin para que sea calificada como Tesis Doctoral.
Fdo. Pedro J. Campos Garca Fdo. Miguel A. Rodrguez Barranco
Facultad de Ciencias, Estudios Agroalimentarios e Informtica
Departamento de Qumica rea de Qumica Orgnica
Grupo de Sntesis Qumica de La Rioja
Unidad asociada al C.S.I.C. Grupo de Fotoqumica Orgnica
D. PEDRO JOS CAMPOS GARCA, Catedrtico de Qumica Orgnica del Departamento de Qumica de la Universidad de La Rioja,
y D. MIGUEL NGEL RODRGUEZ BARRANCO, Catedrtico de Qumica Orgnica del Departamento de Qumica de la Universidad de La Rioja,
CERTIFICAN:
Que la presente memoria, titulada Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de aciloximas, ha sido realizada en el Departamento de Qumica de lLa Rioja bajo su direccin por la Licenciada en Qumica Da. ALEGRA CABALLERO MILLN y autorizan su presentacin para que sea calificada como Tesis Doctoral.
Logroo, mayo de 2012
Fdo. Pedro J. Campos Garca Fdo. Miguel A. Rodrguez Barranco
e Informtica
Sntesis Qumica de La Rioja
D. PEDRO JOS CAMPOS GARCA, Catedrtico de Qumica Orgnica del
y D. MIGUEL NGEL RODRGUEZ BARRANCO, Catedrtico de Qumica Universidad de La Rioja,
Que la presente memoria, titulada Aplicaciones derivadas de la fotoqumica de O-el Departamento de Qumica de la Universidad de
Qumica Da. ALEGRA CABALLERO MILLN y autorizan su presentacin para que sea calificada como
Logroo, mayo de 2012
Fdo. Pedro J. Campos Garca Fdo. Miguel A. Rodrguez Barranco
-
Una de las normas que ha de tenerse ms presente es hacer de buen grado aquello
que por obligacin ha de hacerse
Mi madre
-
No pretendamos que las cosas cambien, si siempre hacemos lo mismo. La crisis
es la mejor bendicin que puede sucederle a personas y pases, porque la crisis trae
progresos. La creatividad nace de la angustia, como el da nace de la noche oscura.
Es en la crisis donde nace la inventiva, los descubrimientos y las grandes
estrategias. Quien supera la crisis, se supera a s mismo sin quedar superado.
Quien atribuye a la crisis sus fracasos y penurias, violenta su propio talento y
respeta ms a los problemas que a las soluciones. La verdadera crisis, es la crisis
de la incompetencia. El inconveniente de las personas y los pases es la pereza para
encontrar las salidas y las soluciones. Sin crisis no hay desafos, sin desafos la vida
es una rutina, una lenta agona. Sin crisis no hay mritos. Es en la crisis donde
aflora lo mejor de cada uno, porque sin crisis todo viento es caricia. Hablar de
crisis es promoverla, y callar en la crisis es exaltar el conformismo. En vez de esto,
trabajemos duro. Acabemos de una vez con la nica crisis amenazadora, que es la
tragedia de no querer luchar por superarla.
Albert Einstein
-
Agradecimientos
xi
Resulta muy difcil expresar en unas pocas lneas la forma de agradecer a tantas
personas que la realizacin de esta Tesis Doctoral haya culminado con xito. Por
ello, yo no era muy partidaria de escribir estos llamados Agradecimientos; pero
como la verdad es que a la mayor parte de los compaeros les hace ilusin leer estas
lneas (y yo me incluyo cuando me ensean otras Tesis), no me ha quedado ms
remedio que intentarlo.
En primer lugar, agradezco profundamente a mis padres Jos Antonio y Alegra y
a mi hermano Alejandro, que hayan estado ah siempre; tanto en los momentos en
los que un abrazo era suficiente como para detener unas lgrimas como para
aquellos en los que ese abrazo expresaba una profunda felicidad.
A Hctor, el amor de mi vida, por su apoyo incondicional y por compartir conmigo
la felicidad y tambin a veces la tristeza.
A Loren, Chelo y Marta por su apoyo, y al resto de mi familia, porque s que
siempre permanecern a mi lado.
A mis amigos (Silvia, Paula, Vernica, Sara, Lidia, Josemi, Chus, Pablo, Javi y J.
L.) por todos los momentos que hemos compartido y por todos los que nos quedan
por compartir.
A mis queridos jefes Pedro y Miguel ngel, porque adems de haber dirigido esta
Tesis son dos personas que admiro, aprecio y siempre permanecern en mi memoria.
A Diego, por ser una fuente de ideas inagotable.
A Rafa, porque adems de introducirme en el apasionante mundo de la
fotoqumica, me ayud en aquellos momentos difciles.
-
Agradecimientos
xii
A Laura y Esther, por la amistad que naci entre matraces y perdurar siempre.
A Susana, por transmitirme la mejor manera de hacer las cosas.
A Alberto S. por su sabidura y a Anselmo, porque con sus chistes, aunque sean
fciles, te devuelven una sonrisa hasta en los momentos ms duros.
A Hctor y Marina por todo lo que hemos convivido y por su ayuda desinteresada
en todos los momentos.
A mis queridos vecinos y ex vecinos Lara, Javi, Marta, Marisa, Eva, Charli, Victor
S., Nuria, Victor R., Ivn, Madariaga, Ismael y a aquellos que acaban de
incorporarse al laboratorio por esas cenas y cervezas que hemos compartido.
A mis compaeros inorgnicos, analticos y quimicofsicos por todo el tiempo que
hemos pasado juntos.
A todos los dems miembros del departamento: profesores, servicio de
laboratorios, personal de administracin...por su ayuda y su apoyo.
A mis compaeros del grupo de investigacin del Profesor Dr. Christopher
Schneider en Leipzig, por acogerme y por su ayuda dentro y fuera del laboratorio.
Por su financiacin:
Consejo Superior de Investigaciones Cientficas, beca JAE predoctoral
Proyecto CTQ2007-64197
Proyecto CTQ2011-24800
Universidad de La Rioja, API11/20 y ayudas EGI y ATUR.
GRACIAS A TODOS
-
ndice
xiii
Resumen xix Abstract xxi Abreviaturas xxiii 1. Introduccin 1
1.1 La importancia de la luz 3
1.2 La luz como sistema de vida 5
1.3 La luz sostiene nuestro planeta 6
1.4 La utilizacin de la luz 8
2. Antecedentes bibliogrficos 11
2.1 La fotoqumica del enlace C=N 13
2.1.1 Procesos de ciclacin de 1-azadienos y 2-azadienos 14
2.1.2 Acoplamientos fotorreductores y fotoreducciones de iminas 17
2.1.3 Reactividad de iminocarbenos de Fischer 18
2.1.4 Fotoqumica de N-ciclopropiliminas 19
2.1.5 Cicloadiciones [2+2] 19
2.1.6 Diseo, sntesis y caracterizacin fotoqumica de interruptores
moleculares biomimticos 20
2.2 Fotoqumica O-aciloximas 21
2.2.1 Sntesis de O-aciloximas 21
2.2.2 Irradiacin de O-aciloximas 22
Reacciones intramoleculares 27
Reacciones intermoleculares 28
2.2.3 Influencia del disolvente, concentracin y sustituyentes 28
2.2.4 Estudio computacional 29
Proceso fotoqumico 29
Proceso trmico 31
-
ndice xiv
2.2.5 Estudio mecanstico: aspectos fotoqumicos 32
3. Objetives / Objetivos 35
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno 39
4.1 Introduccin 41
4.2 Reactividad de carbenos de Fischer 42
4.2.1 Reactividad trmica 42
4.2.2 Reactividad fotoqumica 43
4.3 Radicales iminilo: adicin a alquinilcarbenos de Fischer 46
4.4 Experimental section / Parte experimental 63
4.4.1 Preparation of substrates for irradiation 63
Preparation of carbene complexes 63
Preparation of oximes 63
Preparation of acyloximes 63
General procedure for irradiation 65
5. Sntesis de productos naturales 73
5.1 Introduccin 75
5.1.1 Los alcaloides y su estructura qumica 75
5.1.2 Criterios de clasificacin 76
5.2 Reacciones de ciclacin del radical iminilo 77
5.3 Sntesis de heterociclos ms complejos 79
-
ndice
xv
5.3.1 Influencia del anillo espaciador 79
5.3.2 Influencia del grupo metilo en el carbono imnico 84
5.3.3 Influencia del aceptor del radical iminilo 92
5.4 Sntesis de productos naturales 95
5.4.1 Sntesis de trisferidina 95
5.4.2 Sntesis del precursor de vasconina y derivados 98
5.5 Experimental section / Parte experimental 107
5.5.1 More complex heterocyclic synthesis 107
5.5.2 Natural products synthesis 125
Trisphaeridine synthesis 125
Vasconine precursor synthesis 128
6. Sensores fluorescentes derivados de trisferidina 137
6.1 Introduccin 139
6.2 Yodacin de trisferidina 141
6.3 Sntesis de derivados de trisferidina 143
6.4 Propiedades electroqumicas 146
6.5 Propiedades fotofsicas 149
6.5.1 Estudio de la absorcin en funcin de los sustituyentes 149
6.5.2 Estudio de la emisin en funcin de los sustituyentes 150
6.6 Clculos tericos 152
6.6.1 Clculo de la energa de los orbitales frontera 152
-
ndice xvi
6.6.2 Energa de los orbitales frontera frente a la constante de
Hammet 157
6.7 Sensor de protones: 7,11-bis(4-N,N-dimetilaminofenil)-[1,3]
dioxolo[4,5, j] fenantridina (79) 159
6.8 Deteccin de iones metlicos 164
6.8.1 Diseo de sensores metlicos derivados de trisferidina 166
a) 7,11-di(tiofen-2-il)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (80) 168
Sntesis 168
Propiedades fotofsicas 168
Capacidad como sensor de iones metlicos 170
80 como sensor de Cu2+ 173
80 como sensor de Pb2+ 176
b) 7,11-di(furan-2-il)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (81) 178
Sntesis 178
Propiedades fotofsicas 179
Capacidad como sensor de iones metlicos 180
81 como sensor de Cu2+ 183
81 como sensor de Pb2+ 185
c) 7,11-bis(2-metoxifenil)-[1,3]dioxolo[4,5-j]fenantridina (82) 188
Sntesis 188
Propiedades fotofsicas 188
Capacidad como sensor de iones metlicos 190
82 como sensor de Cu2+ 193
82 como sensor de Pb2+ 195
-
ndice
xvii
6.9 Sntesis de otros derivados de trisferidina 197
6.10 Experimental section / Parte experimental 212
6.10.1 Trisphaeridine iodination 212
6.10.2 Synthesis of trisphaeridine derivatives 213
6.10.3 Synthesis of other trisphaeridine derivatives 223
7. Conclusions / Conclusiones 229
8. General comments and characterization techniques /
Comentarios generales y tcnicas de caracterizacin 235
Appendix A: NMR spectra chapter 4 241
Appendix B: X-Ray spectra chapter 4 257
Appendix C: NMR spectra chapter 5 267
Appendix D: Computational study data chapter 5 311
Appendix E: NMR spectra chapter 6 321
Appendix F: Computational study data chapter 6 339
-
Resumen
xix
En esta Memoria se exponen diversas aplicaciones de las O-aciloximas,
compuestos que al ser irradiados fotoqumicamente, generan un radical iminilo que
es capaz de ciclar para dar lugar a heterociclos nitrogenados.
Los objetivos de este Trabajo se detallan en el Captulo 3 despus de una
pequea introduccin y de la exposicin de los Antecedentes (Captulo 2). En este
ltimo, se resume la reactividad fotoqumica de las O-aciloximas y su mecanismo de
fotorreactividad por medio de tcnicas experimentales y computacionales.
En el Captulo 4, las O-aciloximas son irradiadas en presencia de carbenos de
Fischer, lo que constituye el primer ejemplo descrito de este tipo de reacciones. Se
ha demostrado que el radical iminilo generado fotoqumicamente, es capaz de
adicionarse a alquinil carbenos de Fischer dando lugar a 5-aza-1-metala-1,3,5-
hexatrienos mediante un mecanismo de adicin 1,4; y a azepinas, si la adicin se
efecta de forma 1,2.
En el Captulo 5, se han sintetizado O-aciloximas ms complejas para obtener
nuevos heterociclos nitrogenados mediante la ciclacin fotoqumica del radical
iminilo. Esta metodologa ha sido utilizada para sintetizar productos naturales como
la trisferidina y el precursor de alcaloides como la vasconina, pratosina, assoanina y
oxoassoanina.
En el Captulo 6, se sintetizan por primera vez compuestos derivados de
trisferidina al incorporar sustituyentes en las posiciones 7 y 10 del anillo de
fenantridina. Se han estudiado las propiedades electroqumicas y fotofsicas de estos
compuestos y se han completado con clculos tericos DFT y TDDFT. Adems,
hemos comprobado que este tipo de derivados son fluorescentes y que son capaces
de detectar protones e iones metlicos al observarse cambios en los espectros de
fluorescencia. Por lo tanto, se han sintetizado nuevos compuestos que pueden
utilizarse como sensores fluorescentes.
-
Abstract
xxi
This Thesis deals with the applications of acyloximes. The irradiation of these
compounds generates iminyl radicals which can lead to nitrogen containing
heterocycles by ring closure.
Aims are described (Chapter 3) after an introduction (Chapter 1) and a
background (Chapter 2). In this chapter, the photochemical reactivity of acyloximes
and the reaction mechanism studies throughout experimental and computational
techniques are summarized.
In Chapter 4, it is explained how the acyloximes are irradiated in the presence of
alkynyl Fischer carbene complexes, which constitutes the first example of a
photochemically driven reaction of this kind. When the radical participates in a 1,4-
addition to alkynylcarbene complexes 5-aza-1-metalla-1,3,5-hexatriene where
obtained, while the 1,2 addition led to azepines.
In Chapter 5, the synthesis of more complex acyloximes to give new nitrogen
containing heterocyclic compounds by the photochemically generated iminyl
radicals is described. This strategy also has been used to obtain natural products,
such as trisphaeridine and the precursor of some alkaloids, such as vasconine,
assoanine, oxoassoanine and pratrosine.
In Chapter 6, the first trisphaeridine derivatives substituted on both the 7- and
10- positions of phenanthridine skeleton are described. Moreover, the effect of the
substituents has been elucidated by studying the electrochemical and photophysical
properties of the new compounds. These studies have been supported by DFT and
TDDFT calculations. Finally, it was found that these new trisphaeridine derivatives
are fluorescent. Therefore, they are capable of detecting protons and metal ions
depending on the substituent because of the fact that changes in their fluorescence
spectra are observed. In conclusion, we have obtained new compounds that can be
used as fluorescence sensors.
-
Abreviaturas y acrnimos
xxiii
Abreviaturas, acrnimos y smbolos especiales empleados a lo largo del escrito (no se incluyen los smbolos de magnitudes y unidades del Sistema Internacional, bsicas, derivadas, aceptadas o en uso temporal).
A Absorbancia Ac Acetilo AcCl Cloruro de acetilo AcEt Acetato de etilo Aq Aqueous, acuoso AIBN Azoisobutironitrilo Ar Arilo u.a. Unidades arbitrarias (en luminiscencia) B0 Campo magntico externo
Boc terc-Butoxicarbonilo Boc2O Carbonato de di-terc-butilo
Bu Butilo nBu n-Butilo tBu terc-Butilo tBuPh terc-Butilfenilo Bn Bencilo Bz Benzolo
CASPT2 Complete active space-perturbation theory of second order, espacio activo completo-teora de perturbacin de segundo orden
CASSCF Complete active space-self-consistent field, espacio activo completo-campo autoconsistente
-
Abreviaturas y acrnimos
xxiv
C Grado Celsius cat. Catalizador
Cbz Carbobenzoxilo
CE Cruce evitado
CG-EM Cromatografa de gases espectrometra de masas
CHD 1,4-Ciclohexadieno CIS Cruce intersistemas Cy Ciclohexilo dba Dibencilidenoacetona deg. Grados (ngulos en rayos X) DFT Density functional theory, teora del funcional de la densidad Dibal-H Hidruro de diisobutilaluminio DIEA N,N-Diisopropiletilamina DME 1,2-Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMP Dess-Martin periodinane, periodinano de Dess-Martin DMSO Dimetilsulfxido Ea Energa de activacin Ed Editor/es; editado Ep Moles de fotones por unidad de rea y de tiempo Et Energa de triplete EM Espectrometra de masas
-
Abreviaturas y acrnimos
xxv
EPR Electron paramagnetic resonance, resonancia paramagntica electrnica
ES(+) Electrospray con deteccin de in positivo ESR Electron spin resonance, resonancia de espn electrnico Et Etilo EtOH Etanol EtOAc Acetato de etilo ET Estado de transicin f Fuerza del oscilador FC Regin de Franck-Condon HOMO Orbital ocupado de ms alta energa h horas
h Fotones, luz, irradiacin (constante de Plank por la frecuencia)
IC Interseccin cnica
Im Radical iminilo IRC Intrinsic reaction coordinate, coordenada de reaccin intrnseca
J Constante de acoplamiento (en RMN) k Constante de velocidad de reaccin LD Lmite de deteccin LQ Lmite de cuantificacin LUMO Orbital vaco de ms baja energa M Concentracin molar; masa molecular (en EM) MAP p-Metoxiacetofenona
-
Abreviaturas y acrnimos
xxvi
Me Metilo Mp Melting point, punto de fusin NaAcO Acetato de sodio p-NO2Ph para-Nitrofenilo NMR Nuclear magnetic resonance, resonancia magntica nuclear NOE Nuclear Overhauser effect, efecto nuclear Overhauser NOESY Nuclear Overhauser effect spectroscopy, espectroscopa de efecto
nuclear Overhauser Ph Fenilo ppm Partes por milln cPr Ciclopropilo iPr Isopropilo nPr n-propilo Py Piridina RMN Resonancia magntica nuclear RT Room temperature, temperatura ambiente Rto. Rendimiento S0 Estado fundamental (singlete) S1 Primer estado excitado singlete S2 Segundo estado excitado singlete T1 Estado excitado triplete T Temperatura t.a. Temperatura ambiente
-
Abreviaturas y acrnimos
xxvii
TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS-Cl tert-Butilclorodimetilsilano TEMPO Radical 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxilo TfO Triflato THF Tetrahidrofurano TLC Thin layer cromatography, cromatografia de capa fina TMS Trimetilsililo, tetrametilsilano p-Tol para-Tolilo UV-Vis Ultravioleta-visible ngstrm
Desplazamiento qumico
Calor, incremento
Coeficiente de absorcin molar, absortividad
Rendimiento cuntico
Viscosidad Longitud de onda * Escala de polaridad de disolventes de Taft.
Orbital pi antienlazante
Orbital sigma enlazante, constante de Hammett
Tiempo de vida
-
1- INTRODUCCIN
-
1. Introduccin
3
1.1. La importancia de la luz
El Sol ha brillado en el cielo desde hace unos cinco mil millones de aos y se
calcula que todava no ha llegado ni a la mitad de su existencia. Sus rayos y la luz
que continuamente derrama generosamente sobre el planeta son fuente de vida y
estn en el origen de las dems formas de energa que el hombre ha utilizado desde
los albores de la Historia.
Siempre ha constituido un reto para los seres humanos entender el
funcionamiento de nuestra estrella y a nosotros no nos cabe duda de que, si
aprendemos a aprovechar de forma racional la luz que irradia, puede llega a
satisfacer muchas de nuestras necesidades como seres vivos.
Figura 1.1: amanecer
En el lenguaje universal e intuitivo de la mitologa, que es una de las primeras
formas de pensamiento, ya encontramos personajes y relatos que dan cuenta de la
importancia que los pueblos antiguos concedieron a la luz y al Sol que la origina. En
todos esos pueblos, invariablemente, el Sol es adorado como una divinidad, lo que
constituye un claro indicio de su transcendencia.
Por ceirnos a las culturas ms cercanas, de todos es conocido que Ra, la
personificacin del Sol, es el dios ms importante del panten egipcio y el propio
faran se consideraba su reencarnacin. A l se le atribua la vida y era el
-
1. Introduccin
4
responsable del ciclo de la muerte y resurreccin. Los griegos, grandes creadores de
mitos para nuestra cultura, tambin consideraban al astro como una divinidad en s
misma: Helios, que cada da conduca su ardiente carro de oro a travs del cielo
proporcionando luz y calor a dioses y mortales. Y con Helios relacionaron y, a
veces, identificaron, al mismsimo Apolo que, como sabemos, es el dios de la luz
entendida ya de manera metafrica; esto es, la clarividencia en su doble sentido
potico e intelectual. Pero por encima de todos sus dioses, los griegos colocaron a
Zeus, cuyo atributo fundamental era el rayo. Su raz indoeuropea (*dyew-) significa
precisamente claridad y es la misma raz con la que los latinos denominaron el da
(dies) y tambin a su dios supremo: Jpiter (
-
1. Introduccin
5
1.2 La luz como sistema de vida
3000 millones de aos atrs unas minsculas molculas orgnicas, gotitas en
una palabra, fueron activadas por una descarga elctrica en presencia de una
radiacin solar.
Con estas palabras en 1924 el cientfico sovitico Aleksandr Ivanovich Oparin
explic su hiptesis sobre el origen de la vida como una sucesin de procesos fsicos
y qumicos. En ellas se expresa la existencia de reactividad qumica por la accin de
la luz solar desde que la Tierra se form. Hoy, hay quien afirma que sin luz la vida
no hubiera surgido en nuestro planeta; de hecho, en la actualidad, no sera posible
imaginarnos la vida sin la presencia de la luz solar. Esto no slo sera responsable de
una gran depresin, sino el principio del fin de nuestra existencia y del resto de los
seres vivos.
La vida, en efecto, necesita un aporte continuo de energa que llega a la Tierra
desde el Sol y pasa de unos organismos a otros a travs de la cadena trfica.
Los organismos productores son el primer nivel de la cadena trfica; ya que son
capaces de captar y aprovechar la energa solar para transformar sustancias
inorgnicas (agua, dixido de carbono y sales minerales), pobres en energa qumica,
en sustancias orgnicas, ricas en energa qumica, mediante la fotosntesis. Los
animales y entre ellos; nosotros, no somos capaces de sintetizar de forma natural
nuestro alimento a partir de elementos inorgnicos, a diferencia de las plantas; por lo
tanto, necesitamos alimentarnos de otros seres vivos. Por consiguiente, la energa
fluye desde el Sol hasta los animales pasando por las plantas. Estas ltimas la
absorben directamente al realizar la fotosntesis, los herbvoros absorben
indirectamente una pequea cantidad de esta energa alimentndose de las plantas y
los carnvoros, absorben una cantidad ms pequea al tener a los herbvoros como
-
1. Introduccin
6
alimento. As, podemos concluir que todo ser viviente depende en mayor o menor
medida de la energa solar para poder sobrevivir.
1.3 La luz sostiene nuestro planeta
Actualmente, existe un fuerte consenso cientfico acerca de que el clima global
est siendo alterado significativamente como resultado del aumento de
concentraciones de gases efecto invernadero, como el dixido de carbono, metano,
xidos nitrosos y clorofluorocarbonos. La razn fundamental es la insostenibilidad
de un modelo energtico basado, en su mayor parte, en la quema de combustibles
fsiles.
Durante el presente ao, el Sol arrojar sobre la Tierra cuatro mil veces ms
energa que la que vamos a consumir y no sera lgico no intentar aprovechar, por
todos los medios tcnicamente posibles, esta fuente energtica gratuita, limpia e
inagotable, que puede liberarnos definitivamente de la dependencia del petrleo o de
otras alternativas poco seguras, contaminantes o, simplemente, agotables y
responsables de la alteracin del clima global.
Se considera que el Sol abastece de forma directa o indirecta las fuentes de
energa renovables que ya sustituyen de forma parcial; y esperemos que de forma
total en un futuro no muy lejano, la actual quema de combustibles fsiles para
obtener energa (radiacin solar, viento, lluvia, etc.).
Sabemos que el oxgeno es indispensable para la vida; pero el ozono, es un gas
de efectos nocivos para la salud si se presenta en altas concentraciones en las capas
bajas de la atmsfera (troposfera). En la estratosfera, en cambio, el ozono nos
protege de las radiaciones ultravioleta UV-C y UV-B (luz con una longitud de onda
de 320 nm), que daa las biomolculas, permitiendo as la existencia de vida en la
tierra.
-
1. Introduccin
7
Para transformar el oxgeno molecular en ozono se necesita luz ultravioleta
(alrededor de 200 nm). El proceso consiste en la ruptura del enlace O-O de una
molcula de oxgeno O2 y formacin de una molcula de ozono O3 por reaccin con
un tomo de oxgeno O. Esta luz ultravioleta (espiral amarilla) proviene del Sol.
Figura 1.2: Formacin de ozono
El ozono, a su vez, puede absorber luz de mayor longitud de onda (alrededor de
300 nm) y disociarse en una molcula O2 y un tomo de oxgeno O, de manera que
ste ltimo, pueda dar lugar de nuevo a O2 por reaccin con ozono.
De este modo, se mantiene un equilibrio entre las tres formas de oxgeno, O, O2
y O3. El problema aparece cuando la concentracin de los componentes que
favorecen la transformacin de ozono en oxgeno aumenta debido a la aportacin de
las actividades humanas. Entre estos compuestos destacan los clorofluorocarbonos
(CFC), que se han usado como agentes refrigerantes, disolventes, espumas aislantes,
sustancias contra incendios, etc. Sin embargo, estos compuestos no son los nicos
dainos para la capa de ozono. As, otros gases como los xidos de nitrgeno y los
compuestos hidrogenados se combinan con los derivados del cloro y del bromo para
modificar el frgil equilibrio en la capa de ozono de la estratosfera. Estos son
productos procedentes de la contaminacin derivada de la utilizacin de
combustibles fsiles.
-
1. Introduccin
8
1.4. La utilizacin de la luz
Tal y como hemos visto en las pginas anteriores, la luz es de vital importancia.
Permite la existencia de vida en la tierra y adems la conserva con la formacin de la
capa de ozono. Tambin da lugar a una de las fuentes de energa renovable ms
prometedoras, que podra ser una de las responsables del fin de la contaminacin en
nuestro planeta.
En nuestro grupo de investigacin utilizamos la luz para efectuar reacciones
qumicas. Es lo que se denomina fotoqumica. Ms formalmente, podemos decir que
la fotoqumica es una subdisciplina de la qumica que estudia las transformaciones
qumicas provocadas o catalizadas por la absorcin de luz visible o radiacin
ultravioleta. En la siguiente figura, se muestra el espectro electromagntico:
Figura 1.3: Espectro electromagntico
-
1. Introduccin
9
El fenmeno fotoqumico precisa de dos fases principales:
1. Recepcin de la energa luminosa
2. Reaccin qumica propiamente dicha
Una molcula en su estado fundamental (no excitada) puede absorber un cuanto
de energa lumnica. Este hecho produce una transicin electrnica y la molcula
pasa a un estado de mayor energa o estado excitado. Una molcula excitada es ms
reactiva que una molcula en su estado fundamental y, por tanto, puede dar lugar a
la reaccin qumica esperada.
Segn se opere con una sustancia nica o con un sistema de varias sustancias, se
obtendr bien una descomposicin de la sustancia en sus elementos (fotlisis), bien
una combinacin de varios compuestos en uno solo. Un ejemplo de estos dos
procesos es la destruccin y formacin de la capa de ozono que hemos visto
anteriormente.
En lo que a la fotoqumica orgnica respecta, algunos de los grandes hitos que
podramos destacar en los inicios de esta parte de la qumica fueron la
fotodimerizacin del antraceno, el fotocromismo de la santonina y la isomerizacin
fotoqumica de la molcula del retinal, responsable del proceso de la visin.
-
1. Introduccin
10
Figura 1.4: Isomerizacin del retinal
Con el paso de los aos, las reacciones fotoqumicas pasaron de ser una simple
alternativa de las reacciones trmicas a convertirse en un mecanismo vlido, a veces
el nico, para la sntesis de determinados compuestos.
Esta Tesis Doctoral pretende ser una contribucin desde la qumica, en concreto
desde la fotoqumica, al mejor conocimiento de la luz y al aprovechamiento de las
radiaciones lumnicas para generar una serie de compuestos con potenciales
aplicaciones.
-
2- ANTECEDENTES
-
2. Antecedentes
13
2.1. La fotoqumica del enlace C=N
A partir de la dcada de los 70, se comenz el estudio de la fotoqumica del
doble enlace carbono-nitrgeno1. En cambio, molculas con dobles enlaces carbono-
carbono y carbono-oxgeno ya haban sido estudiadas anteriormente en profundidad.
Esto puede deberse a que el doble enlace C=N presenta, por ejemplo, una
reactividad menor frente a la luz ultravioleta que el doble enlace C=O.
Podemos decir que la reactividad del grupo imino (C=N) tiene similitud con la
que encontramos en el grupo carbonilo (C=O) y en el doble enlace carbono-carbono
(C=C); aunque tambin se han descrito otras reactividades fotoqumicas como
transferencias electrnicas fotoinducidas inter- o intramoleculares en presencia de
grupos dadores, que no han sido observadas para los dobles enlaces C=C y C=O.
Hemos comentado en lneas anteriores que el grupo imino presenta una
reactividad menor frente a la luz ultravioleta que el grupo carbonilo. Esto se debe,
posiblemente, a la desactivacin del estado excitado de la imina a travs de procesos
de isomerizacin E-Z. Este proceso no tiene utilidad sinttica, ya que presenta una
barrera energtica muy baja para la conversin trmica2.
Slo se pueden aislar los dos ismeros si se enlazan grupos atractores al
nitrgeno del enlace C=N3, como por ejemplo, un tomo de oxgeno, ya que debido
a la diferencia de electronegatividad, se produce un aumento de la barrera energtica
de la isomera de enlace (Esquema 2.1).
1Padwa, A. Chem. Rev. 1977, 77, 37. Pratt, A. C. Chem. Soc. Rev. 1977, 6, 63. Mariano, P. S. Tetrahedron 1983, 39, 3845. 2 Padwa, A.; Albrecht, F. J. Org. Chem. 1974, 36, 2361. Padwa, A.; Albrecht, F. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 4849. 3 Layer, R. W. Chem. Rev. 1963, 63, 489.
-
2. Antecedentes
14
Esquema 2.1
En cambio, a pesar de la menor fotoreactividad del enlace C=N, se han descrito,
en los ltimos aos, un gran nmero de procesos fotoqumicos en los que
intervienen los compuestos imnicos.
En este sentido, cabe destacar los estudios realizados hasta la fecha en nuestro
grupo de investigacin dentro de la fotoqumica del doble enlace carbono-nitrgeno.
2.1.1 Procesos de ciclacin de 1-azadienos y 2-azadienos
Se demostr que los compuestos derivados de 4-amino-1-azadienos participan en
reacciones de fotociclacin, dando lugar a una gran variedad de quinolinas
sustitudas en funcin de las condiciones de reaccin. Por ejemplo, mediante una
irradiacin directa, se obtienen quinolinas con altos rendimientos4, y, en medio
cido, 4-aminoquinolinas5, ya que interviene el fenilo de la posicin 4 en la
fotociclacin. En cambio, en medio neutro, participa el anillo aromtico del grupo
arilamino de la posicin 4 (Esquema 2.2).
4 Tan, C. Q. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 1994. Campos, P. J.; Tan, C. Q.; Gonzlez, J. M.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5321. Campos, P. J.; Tan, C. Q.; Rodrguez, M. A.; An, E. J. Org. Chem. 1996, 61, 7195. 5 Campos, P. J.; Tan, C. Q.; Gonzlez, J. M.; Rodrguez, M. A. Synthesis 1994, 1155.
-
2. Antecedentes
15
Esquema 2.2
Debido al inters de este procedimiento sinttico, se pusieron a punto varios
mtodos para obtener compuestos azapolicclicos6.
En cuanto a los 2-azadienos, se estudi el comportamiento de una serie de
derivados con un grupo metoxi en la posicin 1, para obtener isoquinolinas
sustituidas (Esquema 2.3)7.
6 An, E. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 1998. Campos, P. J.; An, E.; Malo, M. C.; Tan, C. Q.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 1998, 54, 6929. Campos, P. J.; An, E.; Malo, M. C.; Tan, C. Q.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 1998, 54, 14113. Campos, P. J.; An, E.; Malo, M. C.; Tan, C. Q.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 1999, 55, 14079. 7 Caro, M. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2003. Campos, P. J.; Caro, M.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3575.
-
2. Antecedentes
16
Esquema 2.3
Tambin se han observado procesos fotoqumicos de ciclacin intramolecular
con derivados de oximas de 4-fenil-1-azadienos donde se propone un mecanismo de
cierre electrocclico de seis electrones8.
Sistemas similares que presenten un doble enlace no conjugado tambin pueden
sufrir distintos procesos de ciclacin intramolecular en funcin de la molcula de
partida y las condiciones de reaccin. En este campo, podemos citar las
transposiciones aza-di--metano9 y la sntesis de 3,4-dihidro-2H-pirroles10.
8 Glinka, J. Pol. J. Chem. 1979, 53, 2143. Elferink, V. H. M.; Bos, H. J. T. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 882. Armesto, D.; Gallego, M. G.; Horspool, W. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 1623. 9 Armesto, D.; Ortiz, M. J.; Ramos, A.; Horspool, W. M.; Mayoral, E. P. J. Org. Chem. 1994, 59, 8115. Zimmerman, H. E.; Armesto, D. Chem. Rev. 1996, 96, 3065. 10 Uchiyama, K.; Hayashi, Y.; Narasaka, K. Tetrahedron 1999, 55, 8915.
-
2. Antecedentes
17
2.1.2 Acoplamientos fotorreductores y fotorreducciones de iminas
Al irradiar iminas en disolventes dadores de hidrgeno se pueden producir
fenmenos de fotorreduccin11 mediante un mecanismo distinto al que se propone
para carbonilos12. En nuestro grupo, se han investigado procesos de fotorreduccin
de iminas, tanto aldiminas como cetiminas, y se ha demostrado que es posible
modular su fotorreactividad para la obtencin de aminas secundarias13.
Se ha estudiado el comportamiento fotoqumico de diferentes iminas en
presencia de complejos metlicos, tanto quirales como no quirales, en el marco de
las reacciones sensibilizadas de fotoacoplamiento de aldiminas. Se ha demostrado
que las diaminas quirales (RR,SS) generadas fotoqumicamente se coordinan
selectivamente al centro metlico, quedando libre en disolucin el compuesto meso.
Asimismo, se explic la capacidad de los complejos de zinc como
fotosensibilizadores eficaces en reacciones de fotoacoplamiento de aldiminas no
heterocclicas (Esquema 2.4).
Esquema 2.4
La utilizacin de este tipo de fotosensibilizadores, permiti sintetizar y separar
selectivamente la diamina meso de las diaminas (RR,SS) en un nico paso one-pot.
11 Hoorspool, W.; Armesto, D. Organic Photochemistry: A Comprehensive Treatment; Ellis Horwood: New York, 1992. Turro, N. J. Modern Molecular Photochemistry; University Science Books: Sausalito, 1991. 12 CRC Handbook of Organic Photochemistry and Photobiology; CRC Press: Boca Ratn, 1994. 13 Arranz, J. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2001. Campos, P. J.; Arranz, J.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 2000, 56, 7285. Ortega, M. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2005. Ortega, M.; Rodrguez, M. A.; Campos, P. J. Tetrahedron 2004, 60, 6475. Ortega, M.; Rodrguez, M. A.; Campos, P. J. Tetrahedron 2005, 61, 11686.
-
2. Antecedentes
18
2.1.3 Reactividad de iminocarbenos de Fischer
Los iminocarbenos de Fischer presentan un enlace C=N conjugado con un doble
enlace carbono-metal. En nuestro grupo de investigacin, se ha estudiado el
comportamiento frente a la luz ultravioleta de iminocarbenos de cromo, molibdeno y
wolframio frente a olefinas y acetilenos. De esta forma, se ha desarrollado un
mtodo simple y verstil para la sntesis de sistemas heterocclicos de cinco
miembros (Esquema 2.5)14.
N
Ph
Ph
R3R2
N PhPh
R1
R1 = Ph, COMe, CO2Et
R2 = OEt, PhR3 = H, Ph
h
h
R1N PhPh
R3R2
(OC)5Cr
Esquema 2.5
Se ha descrito la preparacin de un gran nmero de derivados de 1-pirrolina y
2H-pirrol a partir de alquenos y alquinos, respectivamente. Incluso, se ha estudiado
la estereoselectividad de la formacin de 1-pirrolinas a partir de la irradiacin de
iminocarbenos de Fischer y alquenos introduciendo auxiliares quirales. Adems, se
ha realizado un estudio minucioso de la influencia de los sustituyentes en la
fotorreactividad y de las propiedades fotofsicas de los complejos iminocarbeno.
14 Sampedro, D. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2001. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Organometallics 2000, 19, 3082. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 73. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Organometallics 2002, 21, 4076. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 4674. Campos P. J.; Caro, M.; Lpez-Sola, S.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. J. Organomet. Chem. 2006, 5, 1075. Lpez-Sola, S. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2007.
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2. Antecedentes
19
2.1.4 Fotoqumica de N-ciclopropiliminas
En nuestro grupo de investigacin se describi por primera vez la
fototransposicin N-ciclopropilimina-1-pirrolina, de la cual slo existan algunos
ejemplos procedentes de una transposicin va trmica, bastante limitados en la
variabilidad estructural de los sustratos (Esquema 2.6)15.
Esquema 2.6
Adems, se realiz un estudio completo del mecanismo de la fototransposicin
desde un punto de vista experimental y terico.
2.1.5 Cicloadiciones [2+2]
La fotocicloadicin [2+2] de isoxazolinas con alquenos ha sido estudiada
mediante clculos tericos y experimentales. Se ha demostrado que la
regioselectividad de este tipo de sistemas depende de la densidad electrnica de los
sustituyentes (Esquema 2.7)16.
15 Soldevilla, A. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2004. Campos, P. J.; Soldevilla, A.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Org. Lett. 2001, 3, 4087. Campos, P. J.; Soldevilla, A.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 8811. Sampedro, D.; Soldevilla, A.; Rodrguez, M. A.; Campos, P. J.; Olivucci, M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 441. Soldevilla, A.; Sampedro, D.; Campos, P. J.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2005, 70, 6976. 16 Ruiz Herea, R. Diploma de Estudios Avanzados, Universidad de La Rioja, 2006.Sampedro, D.; Soldevilla, A.; Campos, P. J.; Ruiz, R.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2008, 73, 8331. Gonzlez Cruz, H. F. Diploma de Estudios Avanzados, Universidad de La Rioja, 2010.
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2. Antecedentes
20
Esquema 2.7
2.1.6 Diseo, sntesis y caracterizacin fotoqumica de interruptores
moleculares biomimticos
Mediante tcnicas computacionales se han diseado molculas con movimientos
inducidos por absorcin de luz y que imitan sistemas naturales. Estos diseos se han
aplicado a la sntesis de molculas que se comportan como interruptores
moleculares. Estos sistemas estn relacionados con el cromforo del retinal y tienen
una estructura tipo pirrolina-alquilideno (Figura 2.1)17.
Figura 2.1: tipos de interruptores moleculares
17 Sampedro, D.; Migami, A.; Pepi, A.; Busi, E.; Basosi, R.; Latterini, L.; Elisei, F.; Fusi, S.; Ponticelli, F.; Zanirato, V.; Olivucci, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9349. Sampedro, D.; Blanco-Lomas, M.; Rivado-Casas, L.; Campos, P. J. en Advances in Biomimetics, George, A. Ed.; InTech, Rijeka (Croatia) 2011, Chapter 23. Rivado-Casas, L. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2010. Blanco-Lomas, M. Tesis Doctoral en Depsito, Universidad de La Rioja, 2012.
-
2. Antecedentes
21
Una vez preparados, se han estudiado sus propiedades espectroscpicas y
fotoqumicas y su introduccin en sistemas qumicos de inters.
Los antecedentes inmediatos a esta Tesis Doctoral comprenden el estudio de la
fotoqumica de O-aciloximas, compuestos derivados del nitrgeno que son capaces
de generar heterociclos nitrogenados. A continuacin, resumiremos sus propiedades,
ya que como veremos a lo largo de este Trabajo, este tipo de compuestos poseen
interesantes aplicaciones sintticas.
2.2. Fotoqumica de O-aciloximas
2.2.1 Sntesis de O-aciloximas
Las O-aciloximas o steres de oxima son capaces de absorber radiacin lumnica
para efectuar reacciones de gran inters, segn iremos viendo en el desarrollo del
presente Trabajo. Este tipo de compuestos se obtienen haciendo reaccionar las
oximas con un cloruro de acilo (Esquema 2.8).
Esquema 2.8
Las oximas se preparan a partir de los compuestos carbonlicos por adicin de
clorhidrato de hidroxilamina18 y, posteriormente, se obtienen los steres de oxima
tras la reaccin con el cloruro de cido correspondiente (cloruro de acetilo, cloruro
18 Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R. VOGELS, Text Book of Practical Organic Chemistry; Longman Scientific & Technical: Essex, 1989, p. 1259.
-
2. Antecedentes
22
de benzolo o cloruro de 4-nitrobenzolo)19. En esta Tesis Doctoral, todos los steres
de oxima se han preparado con cloruro de acetilo para sintetizar O-acetiloximas, ya
que son los que mejores resultados dieron en pruebas preliminares (Esquema 2.9).
Esquema 2.9
2.2.2 Irradiacin de O-aciloximas
Al exponer una O-aciloxima a la radiacin ultravioleta, se genera un radical
debido a la ruptura homoltica del enlace nitrgeno-oxgeno, el cual se ha
demostrado que es el enlace ms dbil; formndose, en nuestro caso, un radical
iminilo20 (Esquema 2.10).
Esquema 2.10
19 Ver referencia 18, p. 698. 20 Okada, T.; Kawanisi, H.; Nozaki, H. Bull. Chem. Soc. Japan. 1969, 42, 2981.
-
2. Antecedentes
23
En este Trabajo, formamos el radical iminilo a partir de la irradiacin de O-
aciloximas; pero se han desarrollado muchos mtodos de formacin de radicales
iminilo inducidos por luz debido a la ruptura homoltica del enlace N-O21.
Las primeras reacciones para generar radicales iminilo comprenden la fotlisis
de oxadiazoles22, benzo[c]isoxazoles23, oxadiazolinonas24 y benzoatos de oxima25.
Desde los aos noventa, ha aumentado el inters por la generacin de radicales
iminilo va fotoqumica. Mediante la irradiacin de steres de Barton tambin se
obtienen radicales iminilo, previa descarboxilacin y prdida de formaldehdo,
dando lugar, a travs de ciclacin intramolecular, a heterociclos nitrogenados de
cinco miembros (Esquema 2.11)26.
Esquema 2.11
21 Rodrguez, M. A. en Molecular Photochemistry: Various Aspects, Saha, S. Ed.; InTech, Rijeka (Croatia), 2012, Chapter 12. 22 Newman, H. Tetrahedron Lett. 1968, 2417. Newman, H. Tetrahedron Lett. 1968, 2421. Mukai, T.; Oine, T.; Matsubara, A. Bull. Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 581. Cantrell, T. S.; Haller, W. S. Chem. Commun. 1968, 977. 23 Ogata, M.; Kano, H.; Matsumoto, H. Chem. Commun. 1968, 397. 24 Sauer, J.; Mayer, K. K. Tetrahedron Lett. 1968, 325. 25 Okada, T.; Kawanisi, H.; Nozaki, H. Bull. Chem. Soc. Japan 1969, 42, 2981. 26 Boivin, J.; Fouquet, E.; Schiano, A. M.; Zard, S. Z. Tetrahedron 1994, 50, 1769.
-
2. Antecedentes
24
Tambin pueden obtenerse este tipo de radicales nitrogenados a partir de
derivados de oxima; como por ejemplo, diuretanos de oxima27 y xantatos de
oxima28. Estos ltimos, dan lugar a 1-pirrolinas sustituidas (Esquema 2.12).
Esquema 2.12
Otra alternativa consiste en la utilizacin de teres de oxima como productos de
partida. Al irradiar O-ariloximas ,-insaturadas en presencia de 1,5-
dimetoxinaftaleno (DMN) como sensibilizador, se obtienen 1-pirrolinas por
ciclacin del radical iminilo29. Para generar el heterociclo final, es necesaria la
presencia de 1,4-ciclohexadieno (CHD) como atrapador de radicales (Esquema
2.13).
Esquema 2.13
27 Hwang, H.; Jang, D.-J.; Chae, K. H. J. Photochem. Photobiol. A: Chemistry 1999, 126, 37. 28 Gagosz, F.; Zard, S. Z. Synlett 1999, 1978. 29 Mikami, T.; Narasaka, K. Chem. Lett. 2000, 338. Mikami, T.; Narasaka, K. C. R. Acad. Sci. Paris, Chimie / Chemistry 2001, 4, 477.
-
2. Antecedentes
25
Por otro lado, el grupo de Narasaka tambin estudi la irradiacin de acetatos de
oxima30. Esta reaccin, utilizando DMN como sensibilizador, acetonitrilo como
disolvente y CHD como atrapador de radicales, generaba heterociclos nitrogenados
de cinco miembros mediante un mecanismo de ciclacin 5-exo (Esquema 2.14).
Esquema 2.14
En nuestro grupo de investigacin, generamos radicales iminilo por irradiacin
fotoqumica de steres de oxima y, estos, a diferencia de lo que suele ocurrir31, dan
lugar a reacciones de ciclacin 6-endo en un proceso trmico de adicin sobre un
sistema insaturado (Esquema 2.15).
Esquema 2.15
30 Kitamura, M.; Mori, Y.; Narasaka, K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2373. Kitamura, M.; Narasaka, K. Bull. Chem. Soc. Japan 2008, 81, 539. 31 Ver referencias: 26-30.
-
2. Antecedentes
26
La formacin de anillos de seis eslabones mediante este mecanismo de ciclacin
fue perfectamente estudiada y caracterizada con anterioridad a esta Tesis Doctoral32.
Para ello, se realizaron una serie de experimentos que se complementaron con
clculos computacionales y espectroscopa EPR33.
Con la finalidad de aclarar conceptos sucesivos hablaremos de anillo espaciador,
aceptor del radical iminilo y sustituyente imnico, segn se muestra en la siguiente
figura (Figura 2.2).
Figura 2.2: conceptos aclaratorios
Mediante un mecanismo intramolecular se obtienen fenantridinas si el radical
iminilo se adiciona sobre un fenilo; e isoquinolinas, si se efecta sobre un doble o un
triple enlace. Si la adicin es intermolecular, podemos sintetizar isoquinolinas
triplemente sustituidas.
32 Alonso, R. Tesis Doctoral, Universidad de La Rioja, 2008. Alonso, R.; Campos, P. J.; Rodrguez, M. A.; Sampedro, D. J. Org. Chem. 2008, 73, 2234. Alonso, R.; Campos, P. J.; Garca, B.; Rodrguez, M. A. Org. Lett. 2006, 8, 3521. 33 Portela-Cubillo, F.; Scott, J. S.; Walton, J. C. Chem. Commun. 2007, 4041. Portela-Cubillo, F.; Scanlan, E. M.; Scott, J. S.; Walton, J. C. Chem. Commun. 2008, 7189. Portela-Cubillo, F.; Scott, J. S.;Walton, J. C. J. Org. Chem. 2008, 73, 5558. Portela-Cubillo, F.; Alonso-Ruiz, R.; Sampedro, D.; Walton, J. C. J. Phys. Chem. 2009, 113, 10005.
-
2. Antecedentes
27
Reacciones intramoleculares
Adicin sobre fenilo: obtencin de fenantridinas.
Esquema 2.16
Adicin sobre dobles y triples enlaces: obtencin de isoquinolinas
monosustituidas.
Esquema 2.17
Las reacciones de obtencin de isoquinolinas son ms rpidas que las de
obtencin de fenantridinas, ya que la adicin del radical iminilo se produce sobre un
doble enlace y no existe prdida de aromaticidad, a diferencia de lo que ocurre en la
adicin sobre el fenilo. Por el contrario, los rendimientos de formacin de
isoquinolinas son menores, ya que los sustratos son derivados de estirenos que
tienen una mayor tendencia a la polimerizacin.
-
2. Antecedentes
28
Reacciones intermoleculares
Adicin sobre triples enlaces: obtencin de isoquinolinas
triplemente sustitudas.
Esquema 2.18
En este caso se produce un proceso tndem de adicin intermolecular-ciclacin
intramolecular.
2.2.3 Influencia del disolvente, concentracin y sustituyentes
Se estudi la influencia del disolvente, la concentracin y los sustituyentes en la
reaccin de ciclacin del radical iminilo por irradiacin fotoqumica, para obtener
heterociclos nitrogenados (Esquema 2.19).
Esquema 2.19
En cuanto al disolvente, se comprob la notable influencia de su polaridad y
viscosidad. Al emplear disolventes ms polares se obtiene un mayor rendimiento de
fenantridina y menor cantidad de nitrilo, el principal producto secundario de este
tipo de reacciones. Adems, al aumentar la viscosidad del disolvente tambin se
-
2. Antecedentes
29
mejoraban los resultados. Por ello, la mayor parte de las irradiaciones de este
Trabajo se llevan a cabo en acetonitrilo, el disolvente que mejores resultados dio en
estos estudios preliminares.
Por otro lado, experimentos con concentraciones muy elevadas de aciloxima
generaban gran cantidad de material polimrico, que se logr evitar empleando
concentraciones alrededor de 0.01 M.
En cuanto a la influencia de los sustituyentes, se demostr que aquellos unidos al
carbono imnico distintos de hidrgeno, evitaban la formacin de nitrilo, obteniendo
los mejores resultados cuando el sustituyente era metilo. En el caso de los grupos
acilo, se comprob que al trabajar con acetilo se obtenan los mejores resultados.
2.2.4 Estudio computacional
Para explicar el mecanismo de reaccin mediante clculos computacionales, se
tienen en cuenta dos procesos: en primer lugar, se considera un proceso fotoqumico
en el que se estudia la fotlisis del enlace N-O y, posteriormente, un proceso trmico
que determina la ciclacin del radical nitrogenado sobre el sistema insaturado.
Proceso fotoqumico
El principal objetivo de un estudio fotoqumico consiste en conocer las
superficies de energa potencial involucradas y las intersecciones cnicas que
existen entre ellas.
Para efectuar este estudio, se combinaron clculos CASPT2//CASSCF para
calcular los diversos puntos del camino de la reaccin, optimizar las estructuras
(CASSCF) y mejorar los valores de energa (CASPT2).
-
2. Antecedentes
30
Se llev a cabo un estudio computacional para estados excitados singlete
empleando la siguiente molcula (Figura 2.3) como modelo molecular inicial:
Figura 2.3: modelo molecular inicial
En primer lugar, se estudi la excitacin en la regin Franck-Condon
obtenindose los valores de energa correspondientes a las transiciones S0S1 y
S0S2 con sus correspondientes valores de fuerza del oscilador. De este modo, se
pudo concluir que la excitacin al estado S1 (transicin n) no es reactiva
fotoqumicamente y, que una vez poblado S2 (transicin ), se produce un
acoplamiento entre orbitales que permite la ocupacin del orbital * del enlace N-O.
As, se produce una estabilizacin del sistema por elongacin del enlace a medida
que se avanza en el camino de relajacin de S2, a travs de las intersecciones cnicas
S2/S1 y S1/S0, hasta llegar a los dos radicales generados por la fotlisis de la
aciloxima (iminilo y acetato) en su estado fundamental. En la Figura 2.4 se puede
ver, de una forma esquemtica el camino de reaccin (a) CASSCF, (b) CASPT2.
-
2. Antecedentes
31
Figura 2.4: camino de reaccin. a) CASSCF, b) CASPT2
Proceso trmico
Este proceso consiste en la ciclacin del radical iminilo sobre la densidad
electrnica en disposicin adecuada (aceptor del radical iminilo).
En este caso, se estudiaron las energas y las estructuras del camino de reaccin
para un mecanismo de ciclacin 6-endo. La presencia de un anillo espaciador hace
que la disposicin entre el grupo imino y el aceptor del radical iminilo sea coplanar,
-
2. Antecedentes
32
lo que favorece la formacin del ciclo de seis frente al ciclo de cinco. Adems, las
distancias carbono doble enlace nitrgeno son menores en presencia del anillo
espaciador; ya que ste, estabiliza el radical iminilo. La presencia o no de
sustituyentes en el grupo imino no es relevante para la formacin de uno u otro
ciclo, sino para evitar generar el nitrilo en el proceso fotoqumico.
2.2.5 Estudio mecanstico: aspectos fotoqumicos
El objetivo de este estudio fue dilucidar la multiplicidad del estado excitado
responsable del proceso fotoqumico de la ruptura del enlace N-O y comprobar que
estos resultados concordaban con los clculos computacionales.
Las pruebas de sensibilizacin y desactivacin, el anlisis de Stern-Volmer, las
medidas de luminiscencia y los experimentos de fotlisis de destello lser llevados a
cabo sobre estos compuestos indicaron la implicacin de los estados excitados
singlete y triplete en el proceso de ruptura del enlace N-O. Para completar el estudio
de la parte fotoqumica del mecanismo se determin el rendimiento cuntico, que
result ser de 0.05 0.01 para la reaccin que se muestra en el siguiente esquema
(Esquema 2.20).
Esquema 2.20
Por otro lado, el estudio mecanstico fue completado mediante experimentos de
Resonancia Paramagntica Electrnica (EPR). Estos experimentos se fundamentan
en el efecto Zeeman, que se basa en que los electrones poseen un momento
magntico que puede orientarse en presencia de un campo magntico externo de
-
2. Antecedentes
33
forma paralela o antiparalela al mismo dando lugar a la aparicin de dos niveles
electrnicos. De esta forma, se detectaron y caracterizaron las especies radicalarias
intermedias presentes en la reaccin fotoqumica. (Esquema 2.21)
Esquema 2.21
En el espectro de EPR observamos el radical metilo como un cuartete 1331 por
acoplamiento a los tres hidrgenos y el radical iminilo como un triplete 111 por
acoplamiento al nitrgeno (14N espn=1).
Se ha estudiado el comportamiento fotoqumico de las O-aciloximas y su
fotorreactividad por medio de tcnicas experimentales (pruebas de sensibilizacin y
desactivacin, experimentos de Stern-Volmer, medidas de rendimiento cuntico,
experimentos de fotlisis de destello, medidas de luminiscencia, utilizacin de la
resonancia paramagntica electrnica para la deteccin y caracterizacin de
radicales libres implicados en el proceso) y computacionales (clculos CAS y DFT),
respectivamente. Estos estudios indican que tanto el estado singlete como el triplete
245K
-
2. Antecedentes
34
sufren la misma reaccin: la ruptura del enlace N-O del ster de oxima que da lugar
a la formacin de radicales iminilo. Los radicales iminilo generados mediante esta
metodologa se adicionan de forma inter- o intramolecular a sistemas insaturados
dando lugar a heterociclos nitrogenados.
A lo largo de esta Tesis Doctoral, veremos cmo se puede aplicar esta
metodologa para sintetizar compuestos ms complejos y con un claro inters desde
el punto de vista farmacolgico.
-
3- OBJETIVES
-
3. Objetives
37
This Thesis was planned as a continuation of the work on the photochemistry of
acyloximes with the following objectives of study:
1. The behavior of acyloximes when they are irradiated with organometallic
compounds.
2. The addition of iminyl radicals to other aromatic groups different from the
phenyl ring.
3. Preparation of active biologically compounds.
4. Synthesis and photophysical study of polycyclic aromatic compounds and
their potential use as fluorescence sensors.
Chapter 2 of this dissertation is a review about the photochemical behavior of O-
acyloximes. The results of the goal 1 are described in the Chapter 4. Chapter 5 is
corresponding to goals 2 and 3 of the thesis. Finally, the results of the fourth goal are
presented in Chapter 6, followed by the Conclusions. Appendices found at the end
of this Memory contain selected spectra, X-ray diffraction tables and computational
details.
Finally, to obtain the PhD with the special mention International Doctor, I
would like to comment that I stayed a period of three months in the research group
of Dr. Christoph Schneider at the University of Leipzig (Germany, Institute of
Organic Chemistry) during the PhD studies. I worked on the synthetic applications
of the first catalytic, enantioselective, vinylogous Mukaiyama-Mannich reaction
(VMMR) of acyclic silyl O,O-dienolates, which allowed me to acquire experience in
asymmetric synthesis and the use of High-performance liquid chromatography
(HPLC) to separate pure enantiomeric compounds.
-
4- ADICIN RADICALARIA DE STERES DE OXIMA A COMPLEJOS CARBENO
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno 41
4.1 Introduccin
La combinacin formal entre un carbeno y un fragmento organometlico da
lugar a un complejo metal-carbeno.
Los complejos metal-carbeno han sido divididos tradicionalmente en dos tipos:
carbenos de Fischer y carbenos de Schrock. Los primeros contienen metales de los
grupos VI y VIII en bajo estado de oxidacin y se encuentran estabilizados por
ligandos -aceptores (por ejemplo carbonilos) y ligandos carbeno sustituidos por
heterotomos (oxgeno, nitrgeno y azufre). Por el contrario, los carbenos de
Schrock estn constituidos por metales de los primeros grupos en altos estados de
oxidacin y poseen ligandos carbeno sustituidos por hidrgeno o grupos carbonados.
Esto hace que la principal diferencia entre ambos sea el comportamiento del
carbono carbnico. En los carbenos de Fischer es electrfilo y en los complejos de
Schrock es nuclefilo.
Los complejos carbeno tipo Schrock, descritos por primera vez en los
comienzos de 1970, juegan un importante papel en la mettesis de olefinas; tanto,
que algunos de sus principales investigadores fueron reconocidos con el Premio
Nobel del ao 20051.
Los complejos carbeno tipo Fischer, publicados por primera vez entre 1964 y
19652, han sido extensamente utilizados como sintones en qumica orgnica y
organometlica3.
1 Chauvin, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3740. Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3748. Schrock, R. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3760. 2 Fischer, E. O.; Maasbl, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1964, 3, 580. Mills, O. S.; Redhouse, A. D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1965, 4, 1082. 3 Ver por ejemplo: Dtz, K. H.; Stendel, J. Jr. Chem. Rev. 2009, 109, 3227. Barluenga, J.; Fernndez-Rodrguez, M. A.; Aguilar, E. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 539. Gmez-Gallego, M.; Mancheo, M. J.; Sierra, M. A. Acc. Chem. Res. 2005, 38, 44. Barluenga, J.; Santamara, J.; Toms, M. Chem. Rev.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
42
Para el estudio que se lleva a cabo en esta Tesis Doctoral, nos centraremos en la
reactividad de los carbenos de Fischer.
4.2 Reactividad de carbenos de Fischer
4.2.1 Reactividad trmica
Las caractersticas del enlace metal-carbono en los carbenos de Fischer son las
responsables de su reactividad.
La electrofilia del carbono carbnico hace que sea susceptible a ataques
nuclefilos (Figura 4.1, A). Adems, el heterotomo unido al carbono carbnico
puede ser atacado por un electrfilo (B). Este ataque, por ejemplo, representa la
primera etapa en la transformacin de metal carbenos en metal carbinos4,5.
Como consecuencia de la electrofilia del carbono carbnico, los hidrgenos en
posicin presentan una elevada acidez (pKa 12 en agua) (C). Por ello, la
desprotonacin con bases fuertes genera aniones metal-carbeno que pueden ser
aplicados como C-nuclefilos para alquilacin, condensaciones aldlicas y
reacciones tipo Michael.
2004, 104, 2259. Herndon, J. W. Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 3. Barluenga, J.; Flrez, J.; Faans, F. J. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 5. Fletcher, A. J.; Christie, S. D. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 1. Sierra, M. A. Chem. Rev. 2000, 100, 3591. De Meijere, A.; Schirmer, H.; Duestsch, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3964. Libros: Metal Carbenes in Organic Synthesis. Topics in Organometallic Chemistry; Dtz, K. H., Ed.; Wiley: New York, 2004; Vol. 13. Zaragoza Drwald, F en Carbene Chemistry: From Fleeting Intermediates to Powerful Reagents; Bertrand, G., Ed.; Marcel Dekker: New York, 2002. Metal Carbenes in Organic Synthesis, Wiley: Weinheim, 1999. 4 Fischer, E. O.; Kreis, G.; Kreiter, C. G.; Mller, J.; Huttner, G.; Lorenz, H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1973, 12, 564. 5 En algunos casos, los complejos metal carbino pueden utilizarse como precursores de complejos carbeno que de otro modo son difciles de obtener: Kreissl, F. R. In Carbyne Complexes; Fischer, H.; Hofmann, P.; Kreissl, F. R.; Schrock, R. R.; Schubert, U.; Weiss, K. Eds. VCH: Weinheim, Germany, 1988; p 114.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
43
Finalmente, pueden dar reacciones de intercambio de ligandos (por ejemplo por
fosfinas, alquenos, alquinos) (D).
M C
CO
OC
OC
COOC
X
CR2
R
H
:Nu
E
:B
L
A
B
C
D
Figura 4.1: reactividad en carbenos de Fischer
Otra reaccin modelo tpica de los complejos carbeno es la insercin
intramolecular del enlace metal-carbeno a enlaces carbono-hidrgeno; que ha sido
aplicada a la sntesis de heterociclos6.
4.2.2 Reactividad fotoqumica
En cuanto a la reactividad fotoqumica, se encuentran muchos menos trabajos en
la bibliografa, principalmente pertenecientes al grupo de Hegedus7, sobre
reacciones fotoqumicas de los carbenos de Fischer de cromo, y a nuestro grupo de
investigacin, que tiene una elevada experiencia en fotorreactividad de
iminocarbenos de Fischer8.
6 Barluenga, J.; Faans-Mastral, M.; Aznar, F. Chem. Eur. J. 2008, 14, 7508. Barluenga, J.; Santamara, J.; Toms, M. Chem. Rev. 2004, 104, 2259. 7 Hegedus, L. S. Topics Organomet. Chem. 2004, 13, 157.
8 Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Organometallics 2000, 19, 3082. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 73. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. Organometallics 2002, 21, 4076. Campos, P. J.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 4674. Sampedro, D.; Caro, M.; Rodrguez, M. A.; Campos, P. J. J. Org. Chem. 2005, 70, 6705. Campos, P. J.; Caro, M.; Lpez-Sola, S.; Sampedro, D.; Rodrguez, M. A. J. Org. Chem. 2006, 691, 1075.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
44
Se ha comprobado que en la bibliografa no aparecen adiciones radicalarias
inducidas por la luz a carbenos de Fischer. S que se han encontrado algunos
ejemplos de adiciones intermoleculares radicalarias a complejos carbeno. El primero
fue descrito por Merlic y col. y consiste en la generacin de radicales alqulicos por
reaccin de cloro titanoceno dmero ([Cp2TiCl]2) y epxidos. Estos radicales se
adicionan tanto a alquenil como alquinil metoxicarbenos9,10 (Esquema 4.1).
Esquema 4.1
Esta metodologa ha sido tambin empleada por Dtz en carbenos derivados de
monosacridos11.
9 Merlic, C. A.; Xu, D. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9855.
10 Merlic, C. A.; Xu, D.; Nguyen, C.; Truong, V. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 227.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
45
El grupo de Sierra ha publicado la adicin 1,4 de etilo a vinil y alquinil
alcoxicarbenos, cuya propuesta consiste en la generacin de radical etilo a partir de
BEt3 y trazas de O2 como iniciador12 (Esquema 4.2).
Esquema 4.2
En todos estos ejemplos, las adiciones se producen sobre el C del carbeno ,-
insaturado; y, en todos los casos, los radicales son carbonados.
La falta de ejemplos no es sorprendente considerando que los carbenos
reaccionan frecuentemente con varios tipos de agentes utilizados en la generacin de
radicales o son incompatibles con las condiciones de reaccin para generar las
diversas especies radicalarias13. Sierra incluso trat de utilizar este tipo de
reacciones para formar radicales a travs de irradiaciones (en lmparas de mercurio
o luz solar) con steres de Barton14, pero este proceso dio lugar a la recuperacin de
compuesto sin reaccionar o a la oxidacin del compuesto carbnico.
11 Dtz, K. H.; Gomes da Silva, E. Tetrahedron 2000, 56, 8291.
12 Mancheo, M. J.; Ramrez-Lpez, P.;Gmez-Gallego, M.; Sierra, M. A. Organometallics 2002, 21, 989. 13 Ejemplos: Merlic, C. A.; Albaneze, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1011. Merlic, C. A.; Albaneze, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1007. Mak, C. C.; Tse, M. K.; Chan, K. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 3585. Mak, C. C.; Chan, K. S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 2143. 14 Barton, D. H. R.; Crich, D.; Kretzschmar, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986, 39. Barton, D. H. R. Tetrahedron 1992, 48, 2529.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
46
Hasta ahora no se haba descrito ninguna adicin de radicales nitrogenados a
sistemas carbnicos15. ste estudio ha sido realizado en esta Tesis Doctoral teniendo
en cuenta algunos conceptos preliminares desarrollados en nuestro grupo de
investigacin16.
4.3 Radicales iminilo: adicin a alquinil carbenos de Fischer
Si consultamos la bibliografa, podemos comprobar que la qumica de radicales
tiene una gran importancia sinttica17.
En nuestro caso, el radical iminilo, generado por irradiacin fotoqumica de
aciloximas, juega un papel muy importante en la sntesis de determinados
compuestos. Grupos como aril, heteroaril, alquenil o alquinil son susceptibles de
reaccionar con el radical iminilo de manera intramolecular. En cuanto a la versin
intermolecular, se obtienen muy buenos resultados con alquinos al dar lugar a
isoquinolinas, tal y como hemos comprobado en el apartado de Antecedentes de este
trabajo (Esquema 4.3).
15 Blanco-Lomas, M; Caballero, A.; Campos, P. J.; Gonzlez, H. F.; Lpez-Sola, S.; Rivado-Casas, L.; Rodrguez, M. A.; Sampedro, D. Organometallics 2011, 30, 3677. 16 Lpez-Sola, S. Tesis doctoral. Universidad de La Rioja, 2007. 17 Ejemplos seleccionados de qumica de radicales: Perchyonok, T. V. In Radical Reactions in Aqueous Media; The Royal Society of Chemistry: Cambridge, U.K., 2010. Togo, H. In Advanced Free Radical Reactions for Organic Synthesis; Elsevier: Oxford, U.K., 2004. Zard, S. Z. In Radical Reactions in Organic Synthesis; Oxford University Press: Oxford, U.K., 2003. Tumanskii, B.; Kalina, O. In Radical Reactions of Fullerenes and their Derivatives; Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 2001. Radicals in Organic Synthesis; Renaud, P.; Sibi, M. P., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2001. Curran, D. P.; Porter, N. A.; Giese, B. In Stereochemistry of Radical Reactions; VCH: Weinheim, Germany, 1996.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
47
Esquema 4.3
Sabemos que, en primer lugar, el radical iminilo es fcilmente generado por la
ruptura de un enlace nitrgeno-oxgeno. Posteriormente, la adicin de este radical a
sustratos insaturados da lugar a compuestos heterocclicos mediante una secuencia
de dos etapas en un solo paso con muy buen rendimiento18. El mecanismo de esta
reaccin ha sido estudiado por varios clculos tericos y estudios de EPR19.
Este hecho, junto con nuestra experiencia en la fotoqumica de carbenos de
Fischer20, llev a plantearnos el estudio de la reactividad de los radicales iminilo con
los complejos carbeno.
Nuestros primeros experimentos consistieron en reproducir las condiciones de la
sntesis de isoquinolinas, ya que con este procedimiento conseguimos buenos
resultados.
18 Alonso, R.; Campos, P. J.; Garca, B.; Rodrguez, M. A. Org. Lett. 2006, 8, 3521. Alonso, R.; Caballero, A.; Campos, P. J.; Rodrguez, M. A. Tetrahedron 2010, 66, 8828. 19 Alonso, R.; Campos, P. J.; Rodrguez, M. A.; Sampedro, D. J. Org. Chem. 2008, 73, 2234. Portela-Cubillo, F.; Alonso, R.; Sampedro, D.; Walton, J. C. J. Phys. Chem. 2009, 113, 10005. 20 Ver referencia 8 de ste captulo.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
48
Para ello, en primer lugar, se sintetiz el acetato de oxima de la benzofenona (1)
mediante el procedimiento habitual ya conocido y descrito en el captulo de
Antecedentes (Esquema 4.4).
Esquema 4.4
Posteriormente, sintetizamos el alquinil etoxicarbeno (2) y el alquinil
metoxicarbeno de wolframio (3). Para la sntesis de ambos empleamos fenil litio
como nuclefilo. Como electrfilo, utilizamos tetrafluoroborato de trietiloxonio21,
[Et3O][BF4], para dar lugar al etoxicarbeno 2 y triflato de metilo22 para obtener 3
(Esquema 4.5).
Esquema 4.5
21 Fischer, E. O.; Maasbl, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1964, 3, 580. Fischer, E. O.; Kreissl, F. R. J. Organomet. Chem. 1972, 35, C47. Duetsch, M.; Stein, F.; De Mejiere, A.; Lackmann, R.; Pohl, E.; Herbst-Irmer, R. Chem. Ber. 1992, 125, 2051-2065. 22 Dtz, K. H.; Kuhn, W. J. Organomet. Chem. 1985, 286, C23.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
49
NOAc
(OC)5WOEt
Ph
De este modo, irradiamos una disolucin de acetato de oxima de la benzofenona
(1) con (1-etoxi-3-fenil-2-propiniliden)pentacarbonilwolframio (2) en una lmpara
de mercurio de 400 W de media presin, a travs de vidrio Pyrex, bajo atmsfera de
argn, tal y como habamos hecho en experimentos anteriores23. Sin embargo, nos
dimos cuenta de que estas mismas condiciones de reaccin no eran las apropiadas,
ya que llevaban a la descomposicin del carbeno de partida. Esto se explica debido a
que al irradiar a travs de vidrio Pyrex, el carbeno absorbe toda la luz incidente.
En experimentos previos, demostramos que los alquinos en exceso pueden ser
utilizados para capturar los radicales formados y mejorar los rendimientos. En este
caso, un exceso de alquinil carbeno acta como filtro interno impidiendo la
formacin del radical iminilo. Tal y como observamos en la Figura 4.2, a una misma
concentracin, el carbeno 2 absorbe a 252 nm con un =32700 y el mximo de
absorcin del acetato de oxima de la benzofenona 1 a esta longitud de onda presenta
un =17860.
Figura 4.2: comparacin de espectros de absorcin de 1 y 2
23 Ver referencia 16 de este captulo
(nm) 252 252
A 0,793 1,400
(u.a/cmM) 17860 32710
200 400 600
0,0
0,8
1,6
Abs
orba
ncia
(nm)
Pyrex
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
50
Como nuestro objetivo era irradiar el derivado de oxima, decidimos modificar
las condiciones de reaccin utilizando una relacin 1:1 de reactivos y un fotorreactor
equipado con 16 lmparas de mercurio de baja presin de 8 W cada una, con un
mximo de emisin a 254 nm (Figura 4.3).
Figura 4.3: fotorreactor
Bajo estas condiciones, la irradiacin durante 3 horas provoc la desaparicin
del acetato de oxima de partida 1 y del alquinil carbeno de Fischer 2, dando lugar a
la formacin de un nuevo carbeno (4) identificado por datos espectroscpicos y por
comparacin con complejos similares24,25. Adems, tambin se observa la formacin
de otros productos como benzoazepinas (6) (Esquema 4.6).
Del mismo modo, irradiamos el metoxi carbeno de Fischer 3 observndose los
productos de reaccin 5 y 7.
24 Funke, F.; Duetsch, M.; Stein, F.; Noltemeyer, M.; de Meijere, A. Chem. Ber. 1994, 127, 911. 25 Aumann, R.; Jasper, B.; Laege, M.; Krebs, B. Organometallics 1994, 13, 3502.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
51
Esquema 4.6
Como estbamos limitados por la absorcin relativa de los dos reactivos, el
estudio de los efectos de diversas condiciones de reaccin tambin estaba limitado.
En todos los casos utilizamos el fotorreactor con 16 lmparas de mercurio de
baja presin con una relacin de reactivos 1:1.
Una mayor proporcin del carbeno hace que disminuya el rendimiento de la
reaccin y una mayor proporcin del acetato de oxima contribuye al incremento de
la formacin del ciclo de siete miembros.
Tambin probamos diversos derivados de oxima utilizando nuestras mejores
condiciones de reaccin para comparar la influencia en la formacin del radical
iminilo. As, la utilizacin de la benzoiloxima de la benzofenona o la p-
metoxibenzoiloxima no afectaron a los resultados, los productos ni los rendimientos.
La utilizacin del acetato de oxima del benzaldehdo como precursor del radical
iminilo, gener la descomposicin de los materiales de partida. Esto no es
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
52
sorprendente, ya que como bien sabemos26, los radicales iminilo con hidrgenos en
la posicin alfa son inestables y forman fcilmente nitrilos.
Para estudiar la naturaleza de la reaccin fotoqumica, hicimos una prueba en la
oscuridad a temperatura ambiente. Para ello, pusimos durante 3h de agitacin en
acetonitrilo como disolvente, el acetato de oxima de la benzofenona 1 y el carbeno
de partida 2. Slo obtuvimos trazas del carbeno con hidrgeno (4) junto con gran
cantidad de carbeno de partida (2) y O-aciloxima (1) sin reaccionar, segn
determinamos del espectro de protn del bruto de reaccin (Esquema 4.7).
Esquema 4.7
Este resultado demuestra que el proceso fotoqumico es mucho ms rpido que el
proceso trmico y, adems, que la reaccin que se muestra en el Esquema 4.6 es
inducida por accin de la luz ultravioleta.
Teniendo en cuenta estos resultados, podemos proponer dos caminos de reaccin
tal y como se muestra en el Esquema 4.8:
26 Ver referencias 18 y 19 de este captulo.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
53
Camino A: Una vez que se forma el radical iminilo, se produce la adicin al
carbeno 2 y posteriormente, por abstraccin de hidrgeno se genera el carbeno 4.
Camino B: El radical iminilo formado abstrae hidrgeno del medio, dando lugar
a la imina de la benzofenona 8 y, posteriormente, por adicin nuclefila al carbeno 2
obtendramos el carbeno 4.
Esquema 4.8
En contraste con la reaccin trmica de iminas con alquilcarbenos de Fischer,
que tiene lugar mediante la sustitucin del grupo alcoxi por el grupo imino27;
compuestos con estructura similar al carbeno 4, se pueden obtener a travs de
adicin nuclefila de iminas a alquinilcarbenos (Esquema 4.9)28.
27 Knauss, L.; Fischer, E. O. Chem. Ber. 1970, 103, 3744. 28 Ver referencia 24 de este captulo.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
54
Esquema 4.9
Adems, complejos del tipo 4 ciclan hacia 2H-pirroles calentando entre 50-55 C
en THF29 (Esquema 4.10).
Esquema 4.10
Sin embargo, mientras que la adicin nuclefila de iminas a carbenos de cromo
es bien conocida, solo se ha descrito un ejemplo con wolframio con un grupo tert-
butilo30 (Esquema 4.11).
29 Ver referencia 22 de este captulo. 30 Ver referencia 22 de este captulo.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
55
Esquema 4.11
Considerando que la reaccin con el derivado fenilo en el carbeno de wolframio
no ha sido descrita, estudiamos la reaccin entre el carbeno 2 y la imina de la
benzofenona 8. Despus de 30 minutos de agitacin en ter (segn el procedimiento
de Meijere)31 o durante 3h en acetonitrilo (Esquema 4.12) observamos la formacin
del ciclo de siete 6, el cual pudo ser aislado con un 3 y un 7% de rendimiento,
respectivamente. Adems se observa una gran cantidad de benzofenona procedente
de la hidrlisis de la imina y varios productos no identificados; eso s, no se observa
carbeno de partida 2.
Esquema 4.12
Estos resultados descartan que el camino de reaccin propuesto B explique la
formacin del compuesto 4, ya que no se forma este carbeno, sino el ciclo de siete.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
56
Por tanto, el carbeno 4 tiene que formarse por adicin directa del radical iminilo al
carbeno 2; es decir por el camino de reaccin A.
Por otro lado, la azepina 6 puede formarse a partir del carbeno 4 trmicamente o
fotoqumicamente.
Una vez aislado el carbeno 4, lo irradiamos en acetonitrilo durante 3h, pero se
descompone sin observarse la formacin de ciclo de siete miembros. Sin embargo,
agitando durante 3h no se produce ningn tipo de reaccin. En cambio, si
calentamos el carbeno 4 en acetonitrilo a 80C durante 4h, se genera el 2H-pirrol 9
con un 76% de rendimiento, hecho consistente con la bibliografa, pero seguimos sin
observar la benzoazepina, lo que significa que sta no se forma a partir del carbeno 4
(Esquema 4.13).
Esquema 4.13
En ningn caso hemos observado la evidencia del ataque del radical al carbeno.
Con el objetivo de encontrar una evidencia directa de este ataque, irradiamos una
mezcla del acetato de oxima de la benzofenona y el carbeno en presencia de
atrapadores de radicales como TEMPO y difenildiseleniuro (Ph2Se2). En estos casos,
31 Ver referencia 24 de este captulo.
-
4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
57
se observaba una mezcla de reaccin muy compleja sin detectarse el carbeno 4,
probablemente por la interaccin del radical iminilo con los atrapadores de radicales.
Por otro lado y pensando que el hidrogeno del carbeno 4 podra venir del medio
de reaccin, utilizamos un disolvente deuterado; de manera que as obtendramos el
carbeno con deuterio en esa posicin (Esquema 4.14).
Esquema 4.14
Por ello, irradiamos el carbeno de partida 2 y el acetato de oxima de la
benzofenona 1 en presencia de THF deuterado o acetonitrilo deuterado como
disolvente, pero seguamos obteniendo el carbeno con hidrogeno 4.
Continuamos reemplazando el grupo metilo del carbeno y el grupo acetato de la
aciloxima de la benzofenona por sus anlogos deuterados. Para ello, llevamos a cabo
su sntesis por el procedimiento habitual ya comentada en pginas anteriores.
Para obtener el carbeno 10 reemplazamos el triflato de metilo por triflato de
metilo deuterado (Esquema 4.15).
Esquema 4.15
Para sintetizar el acetato deuterado de oxima de la benzofenona 11 se sustituy el
cloruro de acetilo por el cloruro de acetilo deuterado (Esquema 4.16).
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4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
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Esquema 4.16
Tal y como se observa en el Esquema 4.17, el hidrgeno no proviene ni del
metoxi del carbeno ni del acetato de oxima, ya que obtuvimos el carbeno con
hidrgeno 12. En este caso, tambin observamos la formacin de la azepina 13.
Esquema 4.17
Estos resultados nos llevaron a pensar que el hidrgeno podra incorporarse
mediante un proceso de protonacin y no radicalario, de manera que trazas de agua
en el medio de reaccin fueran suficientes para transferir un protn32. Por lo tanto,
32 Algunos intermedios metalados zwitterinicos incorporan un tomo de hidrgeno (deuterio) en presencia de agua (D2O). Ver por ejemplo: Barluenga, J.; Toms, M.; Rubio, E.; Lpez-Pelegrn, J. A.; Garca-Granda, S.; Pertierra, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 695. Barluenga, J. Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1385. Barluenga, J.; Rodrguez, F.; Faans, F. J.; Flrez, J. Top. Organomet. Chem. 2004, 13, 59. Barluenga, J.; Martnez, S. ARKIVOC 2006, 129.
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4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
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llevamos a cabo la reaccin del carbeno de partida y del acetato de oxima de la
benzofenona sin deuterar en presencia de agua deuterada-acetonitrilo (9:1) de
manera que as el deuterio se incorpor tanto al carbeno 14 como a la benzoazepina
15 (Esquema 4.18).
Esquema 4.18
Tal y como se ha mencionado anteriormente, la reaccin trmica entre la
aciloxima y el carbeno dan lugar a trazas del carbeno con hidrgeno despus de 3 h
de agitacin (Esquema 4.7). Sin embargo, el carbeno con hidrgeno no se observa si
la reaccin se efecta entre la imina y el carbeno por va trmica (Esquema 4.12).
As, podemos proponer que la irradiacin de la aciloxima genera el radical
iminilo que se adiciona al carbeno mediante una adicin 1,4 para formar el
intermedio A, que puede ser representado por dos estructuras resonantes (Esquema
4.19). Seguidamente se produce una transferencia electrnica fotoinducida33 para
dar el anin carbnico B, que con trazas de agua o agua deuterada genera el carbeno
con hidrgeno o deuterio, respectivamente.
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4. Adicin radicalaria de steres de oxima a complejos carbeno
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Esquema 4.19
Aunque la participacin en la reaccin trmica entre la imina (que podra ser
generada por captacin de hidrgeno una vez formado el radical iminilo) y el
carbeno no da lugar al carbeno con hidrgeno, s que forma el ciclo de siete
miembros con un 17% de rendimiento. Como resultado, sugerimos un mecanismo
similar que el propuesto para la formacin del carbeno con hidrgeno. La formacin
de la azepina ocurre por adicin 1,2 del radical iminilo al carbono carbnico y por
transferencia electrnica fotoinducida33 forma la especie C (Esquema 4.20). La
migracin 1,2 promovida por el grupo metoxi provoca el cierre simultneo para
generar el intermedio D34,35. La migracin de hidrgeno regenera la aromaticidad y
se forma la azepina tras hidrlisis o deuterolisis.
33 La trasferencia electrnica fotoinducida de derivados de imina est bien documentada. Ver por ejemplo: Liu, H.; Li, B.; Liu, D.; Xu, Z. Chem. Phys. Lett. 2001, 350, 441. Kumar, A.; Ali, A.; Rao, C. P. J. Photochem. Photobiol. A: Chem. 2006, 177, 164. 34 Ver referencia 32 de este captulo. 35 Esta migracin del metal ha sido estudiada por el grupo de Barluenga para racionalizar la formacin de azepinas a partir de 1-azadienos, alquinilcarbenos de cromo y
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