antipsicóticos: aspectos farmacológicos y clínicos. dr. miguel cuadra curso de psiquiatría...

Antipsicóticos:Antipsicóticos:Aspectos farmacológicos y Aspectos farmacológicos y

clínicos.clínicos.

Dr. Miguel Cuadra Curso de Psiquiatría Me-4016.

Mayo 2011.

Definiciones: Definiciones: Antipsicóticos.Antipsicóticos.

Grupo heterogéneo de sustancias químicas útiles en el tratamiento sintomático de los distintos tipos de psicosispsicosis.

Definiciones:Definiciones: Psicosis:Psicosis:

Pérdida de contacto con la realidad.Manifestaciones clínicas:

Ideas delirantes. Alucinaciones.

Trastorno psicótico “prototipo”: Esquizofrenia.Esquizofrenia.

Definiciones: Definiciones: Antipsicóticos.Antipsicóticos.Los antipsicóticos son también

denominados:◦ tranquilizantes mayores tranquilizantes mayores oo◦ neurolépticosneurolépticos..

Del griego:◦neuro: nervio y ◦lepto: atar.

Antipsicóticos.Antipsicóticos.

Principal mecanismo de acción:

Bloqueo de receptores DD22 de dopamina.

Repito:Repito:

Bloqueo de receptores

DD22 de dopamina.

Dopamina.Dopamina.- Catecolamina derivada del aminoácido:

- L-tirosina.L-tirosina.

- Actúa como neurotransmisor y hormona.

- -A nivel del SNA tiene acción simpaticomimética y provoca incremento de la FC y de la PA.

-

Dopamina.Dopamina.-Tiene múltiples funciones en el cerebro:

- comportamiento,- la cognición, - la actividad motora fina, - la motivación y la recompensa (adicciones), - la regulación de la producción de leche, - el sueño, - el humor, - la atención y el aprendizaje.

Receptores de Dopamina.Receptores de Dopamina.Familia de receptores de distintos subtipos: D1, D2, D3, D4 y D5. La dopamina es el principal ligando endógeno. Los antipsicóticos tienen acción de antagonistas.Las drogas estimulantes actúan como agonistas

indirectos. ◦ Receptor D2:Receptor metabotrópico ligado a una proteína G

(proteína ligadora del nucleótido Guanina), el subtipo Gαi que genera inhibición de la producción de AMPc a partir del ATP como segundo mensajero.

Acciones de los ligandos sobre los Acciones de los ligandos sobre los receptores:receptores:

Agonista:Sustancia que estimula la acción del receptor (activando proteínas G o canales iónicos).Muchos de los neurotransmisores naturales tienen acción de agonistas.

Agonista parcial:Estimula la acción del receptor, en forma menos intensa que el agonista completo.

Antagonista: Antagonista: Bloquea la acción de los diversos ligandos sobre el receptor. No tienen acción intrínseca, en presencia de agonistas bloquean la acción de estos.

Agonista inverso parcial:Tiene menor acción que los agonistas inversos.

Agonista inverso:Tienen acción opuesta a la de los agonistas.

Enfermedades asociadas a Enfermedades asociadas a disfunción dopaminérgica.disfunción dopaminérgica.Fobia Social.Síndrome de Tourette (1885).Enfermedad de Parkinson

(1817).Esquizofrenia.Síndrome neuroléptico maligno.TDAH.Dependencia a alcohol y drogas (Núcleo accumbens).

Indicaciones para el uso de Indicaciones para el uso de los antipsicóticos:los antipsicóticos:Tienen múltiples indicaciones,

algunos ejemplos:Psicosis:EsquizofreniaPsicosis por drogas.

Agitación.Trastorno afectivo bipolar.…Insomnio.Contraindicados:

Demencia por cuerpos de Lewy (alto riesgo de síntomas extrapiramidales.

Vías dopaminérgicasVías dopaminérgicas

1- Mesolímbica:◦ Sitio de acción de los antipsicóticos ◦ Control de síntomas positivos de las

psicosis.

Vías dopaminérgicasVías dopaminérgicas

2- Nigroestriada:◦ Relacionado con los efectos

extrapiramidales, la diskinesia y los tics.

Sustancia nigraSustancia nigra

Extensa lámina neuronal que se encuentra en el mesencéfalomesencéfalo, en el límite entre el tegmento y la parte anterior del pedúnculo cerebral.

El color oscuro es debido al contenido en melanina. Esta zona produce dopamina, que los ganglios basales necesitan como transmisor.

Vías dopaminérgicasVías dopaminérgicas

3- Mesocortical:◦ Relacionado con sedación y los

síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.

Vías dopaminérgicasVías dopaminérgicas

4- Tuberonifundibular:◦ Relacionado con la hipófisis y la

hiperprolactinemia.

Clasificación de los Clasificación de los antipsicóticos.antipsicóticos.

“Típicos” y “atípicos”.De primera y segunda… generación.

De alta y de baja potencia.

Incisivos o no incisivos.

Grupos de antipsicóticos: Grupos de antipsicóticos: A-“típicos”.A-“típicos”.

1. Fenotiazinas:◦ Alifáticas: Clorpromazina (Largactil®),

Levomepromazina (Sinogan®).◦ Piperidínicas: Tioridazina (Melleril®)◦ Piperazinicas: Trifluoperazina (Stelazine®),

Perfenazina (Trilafon®), Flufenazina (Anatensol ® decanoato).

2. Tioxantenos:◦ Tiotixeno (Navane ®).

Butirofenonas:◦ Haloperidol (Haldol ®).

Grupos de antipsicóticos: Grupos de antipsicóticos: B-“Atípicos” (Segunda generación).B-“Atípicos” (Segunda generación).

◦ Clozapina (Leponex®, Clozaril®).◦ Quetiapina (Seroquel®). ◦ Risperidona (Risperdal®,

Spiron®).◦ Olanzapina (Zyprexa®).

◦ Ziprazidona (Geodon®).

Grupos de antipsicóticos: Grupos de antipsicóticos: B-“Atípicos” (Tercera B-“Atípicos” (Tercera generación).generación).

Agonistas parciales de los receptores de dopamina.

◦ Sulpiride (Dogmatil®). ◦ Aripripazole (Abilify®).◦ Paliperidona (Invega®).

Antipsicótico típico o Antipsicótico típico o convencional:convencional:

Tiene al menos las siguientes acciones:1- Bloqueo de receptores D2 de dopamina (DA).2-Bloqueo de receptores muscarínicos de acetilcolina (M1).3-Bloqueo de receptores alfa 1 adrenérgicos (α1).4-Bloqueo de receptores de histamina (H1).

TípicosTípicosProducen saturación (bloqueo

de un 90%) de los receptores postsinápticos D2 de dopamina en la vía nigroestriada.

Lo que explica la alta posibilidad de generar extrapiramidalismo.

La unión al receptor es más fuerte y duradera.

Antipsicótico atípico Antipsicótico atípico

Tiene ación dual como antagonista de serotonina (sobre receptor 2A de serotonina: 5HT2A5HT2A ) y dopamina.La acción sobre serotonina favorece la liberación de dopamina.Además suele involucrarse con muchos otros tipos de receptores.

AtípicosAtípicosProducen el bloqueo de 70- 80%

de los receptores postsinápticos D2 de dopamina en la vía nigroestriada.

Producen menos síntomas extrapiramidales (por debajo del “umbral”).

Conservan el efecto antipsicótico (acción en la vía mesolímbica).

La unión al receptor es más laxa (“hit and run”).

Fisiopatología y manejo de Fisiopatología y manejo de los efectos secundarios de los efectos secundarios de

los antipsicóticos.los antipsicóticos.

Principal mecanismo:Principal mecanismo:

Bloqueo de receptores Bloqueo de receptores DD2 2 de dopamina.de dopamina.

Bloqueo DBloqueo D22 en vía en vía nigroestriada.nigroestriada.

Efectos extrapiramidales.◦Parkinsonismo secundario.◦Acatisia.◦Crisis distónicas.◦Crisis atónicas.◦Disquinesia tardía. Disquinesia tardía.

Efectos Efectos extrapiramidales.extrapiramidales.

Más frecuente con el uso de:◦Trifluoperazina, Flufenazina, Perfenazina y Haloperidol (típicos de alta frecuente).

Menos frecuente con el uso de ◦Clozapina, Olanzapina y Quetiapina (atípicos).

Parkinsonismo secundario.Parkinsonismo secundario. Síntomas idénticos a los

observados en la enfermedad de Parkinson:◦Tremor, rigidez muscular, fascies en máscara, bradicinesia o acinesia, seborrea.

Se recomienda el uso de:◦Biperideno: 2-8 mg/día.◦Difenhidramina: 100 mg/día.

Acatisia.Acatisia.Sensación de no poder

permanecer quieto en una posición.

“Síndrome de piernas inquietas”.

Se recomienda:◦Biperideno.◦Difenhidramina o◦Diacepam 5 mg bid o tid VO.

Crisis distónicas.Crisis distónicas.Distonías agudas.Contracturas involuntarias y

dolorosas de masas musculares.Por ejemplo:

◦Tortícolis, crisis oculogiras, opistótonos, protrusión lingual.

Emergencia médica!Manejo inicial con Biperideno 5

mg q8-12h IM.

Crisis atónicas.Crisis atónicas.Efecto extrapiramidal

infrecuente.Sensación súbita de

disminución de la “fuerza” muscular, lo que dificulta mantenerse de pie.

Responde al uso de Biperideno.

Discinesia tardía.Discinesia tardía.Por supersensibilidad de los

receptores de dopamina, tras bloqueo prolongando de los receptores.

Se puede presentar en 1-2% de consumidores crónicos de antipsicóticos a dosis altas.

Movimientos involuntarios que involucran principalmente la lengua, mandíbula y labios; también músculos distales de los miembros y musculatura del tronco.

Discinesia tardía.Discinesia tardía.Suele ser de muy difícil manejo.Tiende a ser irreversible.Se recomienda utilizar:

◦El mismo antipsicótico a dosis bajas.◦Antipsicóticos atípicos como

Clozapina.◦Benzodiacepinas.

No se recomienda usar antiparkinsonianos!

Síndrome amenorrea Síndrome amenorrea galactorrea.galactorrea. Por bloqueo a nivel

tuberoinfundibular.La Dopamina es el “inhibidor” de

liberación de Prolactina.Se genera hiperprolactinemia.Con atraso menstrual o

amenorrea franca.Galactorrea en mujeres y

ginecomastia en varones.

Síndrome amenorrea Síndrome amenorrea galactorrea.galactorrea.

Suele persistir con el paso del tiempo.

Se recomienda:◦Suspender el antipsicótico .◦Usar (temporalmente) Bromocriptina.

Síndrome neuroléptico Síndrome neuroléptico maligno.maligno.Poco frecuente (0,2-0,5%).Inicio: 3-9 días tras el inicio del

tratamiento.Caracterizado por:

◦ Síndrome extrapiramidal progresivo, con rigidez severa, bradicinesia, catatonia, disartria, disfagia.

◦ Alteración de la conciencia (estupor, como).

◦ Hipertermia.◦ Hipertensión arterial lábil, taquicardia,

diaforesis.

Síndrome neuroléptico Síndrome neuroléptico maligno.maligno.Se puede complicar con:

◦Tromboembolismo pulmonar.◦Neumonía por aspiración.◦Coagulación intravascular

diseminada.◦Rabdomiolisis, mioglobinuria,

insuficiencia renal aguda.◦Trastornos hidrolectrolítico.

Síndrome neuroléptico Síndrome neuroléptico maligno.maligno.Manejo:

◦#1 Suspender los antipsicóticos.◦Tratamiento sintomático.◦Agonistas de dopamina:

Amantadina 100 mg bid-tid, Bromocriptina 5-30 mg/día.

◦Unidad de cuidados intensivos.

◦(El cambiar de antipsicótico NO es una medida inmediata).

Otros efectos secundarios Otros efectos secundarios de los antipsicóticos.de los antipsicóticos.

Crisis convulsivas.Crisis convulsivas.

Disminuyen el umbral para las crisis convulsivas.

Aumentan la actividad neuronal a nivel del tálamo.

Pueden generar convulsiones espontáneos en pacientes no epilépticos.

Somnolencia.Somnolencia.Más frecuente por:

◦Clorpromazina.◦Tioridazina.◦Levomepromazina y◦Clozapina.

Valorar:◦Reducir dosis.◦Fraccionar dosis.◦Sustituir por otro antipsicótico.

Hipotensión arterial/ Hipotensión arterial/ ortostática.ortostática. Depresión del centro vasomotor del

tálamo y dilatación del extremo venoso del capilar.

La hipotensión ortostática se debe al bloqueo de la acción de la acetilcolina a nivel de la cadena ganglionar simpática paravertebral: impide la respuesta vasoconstrictora.

Puede requerir de reposo, Fenilefrina o incluso de infusión de solución salina.

Efectos anticolinérgicos.Efectos anticolinérgicos.Más frecuente por antipsicóticos

de “baja potencia”, con gran afinidad por los receptores muscarínicos.

Principalmente con la tioridazina. Por ejemplo:

◦Xerostomía, estreñimiento, retención urinaria, crisis de glaucoma, taquicardia refleja (por bloqueo vagal).

Fotodermatitis.Fotodermatitis. Más frecuente tras el uso de

Clorpromazina y Tioridazina.Se recomienda:

◦Evitar la exposición al sol.◦Sustituir el antipsicótico.

Disfunción sexual.Disfunción sexual.Más frecuente con el uso de

Tioridazina.Disfunción eréctil o inhibición de

la eyaculación.Se recomienda:

◦Disminuir la dosis o◦Sustituir el antipsicótico.

Efectos metabólicos.Efectos metabólicos. Aumento de peso!Resistencia a la acción de la

insulina o diabetes mellitus.Más frecuente con antipsicóticos

atípicos como:◦Clozapina y◦Olanzapina.

Hematológicos.Hematológicos. Leucopenia con o sin

agranulocitosis.Más frecuente tras el uso de:

◦Clozapina,◦Haloperidol y◦Clorpromazina.

Se recomienda usar estimulantes de la médula ósea como ácido fólico o carbonato de litio.

Cardiotoxicidad.Cardiotoxicidad.Prolongación del intervalo QT, PR

y aplanamiento de la onda T.Pude desencadenar arritmias.Mayor riesgo con la Tioridazina y

menor con la Trifluoperazina.

HipotermiaHipotermia

Por depresión en el bulbo raquídeo.

Se han reportado temperaturas de hasta 35 °C.

Antipsicóticos deAntipsicóticos de uso frecuente. uso frecuente.

ClorpromazinaClorpromazinaPrototipo de los antipsicóticos.Descubierta accidentalmente en

1952 por el doctor francés Henry Lobori.

Nombres de patente: Largactil®,Thorazine ®

Grupo: Fenotiazina alifática.Antipsicótico típico de baja

potencia.Presentaciones:

Tabletas de 10 y 100 mg.Ampollas de 25 mg/ml.

ClorpromazinaClorpromazinaRango de dosificación:

200 a 800 mg/día.Máximo: 1 g/día.

Indicaciones:Esquizofrenia.PsicosisEpisodios maniacos.Exceso de hiractividad motriz en niños con

TDAH.Nauseas y vómitos.Intranquilidad previo a cirugía.Porfiria aguda intermitente.Hipo intratable.… Trastorno afectivo bipolar.

ClorpromazinaClorpromazina

Efectos adversos frecuentes:◦Extrapiramidalismo.◦Hiperprolactinemia.◦Empeoramiento de los síntomas negativos y

conductuales (por su acción a nivel mesocortical: “Síndrome deficitario inducido por neurolépticos”).

◦Efectos anticolinérgicos.◦Sedación y aumento de peso por efecto

anthistamínico.◦Mareos, sedación, hipotensión por bloqueo α1.

ClozapinaClozapinaNombres de patente:

◦Leponex®,Clozaril ®Prototipo de los antipsicóticos

atípicos.Funciona también como regulador

del humor.Requiere estrictos controles de

laboratorio (hemogramas).Presentaciones:

◦Tabletas de 25 y 100 mg.

ClozapinaClozapinaRango de dosificación:

◦ 300 a 450 mg/día.

Indicaciones:◦ Esquizofrenia resistente.◦ Reducción de riesgo suicida en pacientes con

esquizofrenia, y trastorno esquizoafectivo.◦ .… Disquinesia tardía.◦ … Trastorno afectivo bipolar resistente a

tratamiento.◦ ... Pacientes violentos con psicosis u otros

trastornos cerebrales resistentes.

ClozapinaClozapina

Efectos adversos frecuentes:◦Leucopenia/Agranulocitosis.◦Sedación y aumento de peso por efecto

antihistamínico.◦Mareos, sedación, hipotensión por

bloqueo α1.

◦Extrapiramidalismo (raro).◦Aumento de peso, dislipidemia, diabetes.

HaloperidolHaloperidolDescubierto en 1958 por Janssen.Nombre de patente:

Haldol®.

Grupo: Butirofenona.Antipsicótico típico de alta potencia.“Neuroléptico”.Presentaciones:

Tabletas de 5 mg.Solución 0.1 mg/gota.Ampollas de 5 mg/ml.Depot: Decanoato de Haloperidol.

HaloperidolHaloperidolRango de dosificación:

◦1 a 40 mg/día.◦Máximo: 60 g/día.

Indicaciones:◦Psicosis◦Tics en la enfermedad de la

Tourette.◦… Trastorno afectivo bipolar.◦… Problemas conductuales en las

demencias.

HaloperidolHaloperidolEfectos adversos frecuentes:

◦Extrapiramidalismo: Acatisia, disquinesia tardía. Síndrome neuroléptico maligno (raro).

◦Hiperprolactinemia: Síndrome amenorrea galactorrea.

◦Empeoramiento de los síntomas negativos y conductuales (a dosis altas).

◦Aumento de peso (mecanismo desconocido).

◦Mareos, sedación, hipotensión por bloqueo α1.

PerfenazinaPerfenazinaNombres de patente:

◦Trilafon®.Grupo: Fenotiazina piperazinica.Antipsicótico típico de alta

potencia (perfil de efectos adversos similares al Haloperidol).

“Neuroléptico”.Presentaciones:

◦Tabletas de 4 mg.

PerfenazinaPerfenazinaRango de dosificación:

◦En psicosis: 12 a 24 mg/día en paciente ambulatorio. 16 a 64 mg en paciente hospitalizado.

Indicaciones:◦Psicosis◦Nausea, vómitos.◦… Trastorno afectivo bipolar.◦… Otros trastornos psicóticos.

RisperidonaRisperidonaNombres de patente:

◦Risperdal®, Spiron®.Antipsicótico atípico o 2°

generación:◦Mayor control de síntomas

negativos.Presentaciones:

◦Tabletas de 1,2.3 mg.◦Solución 1 mg/ ml.◦Depot: Risperdal consta®.

RisperidonaRisperidonaRango de dosificación:

◦ 1 a 6 mg/día vo.Indicaciones:

◦ Esquizofrenia.◦ Prevenir recaídas en la esquizofrenia.◦ Otros trastornos psicóticos.◦ Manía aguda.◦ … Mantenimoiento en trastorno afectivo

bipolar.◦ … Depresión bipolar.◦ … Problemas conductuales en las demencias.◦ … Problemas conductuales en niños y

adolescentes.◦ … Trastornos en el control de impulsos.

RisperidonaRisperidonaEfectos adversos frecuentes:

◦Aumento de peso.◦Aumento de riesgo de diabetes mellitus y

dislipidemia.◦Extrapiramidalismo (dosis dependiente).◦Disquinesia tardía (raro vs típicos).

Se recomienda:◦Peso/ IMC basal y control del peso.◦Glicemia, perfil lipídico, toma de presión

arterial, medir la circunferencia abdominal.

TioridazinaTioridazinaNombres de patente:

◦Melleril®Grupo: Fenotiazina piperidínica.Antipsicótico típico de baja

potencia.Excluido por FDA y en CR por el

Ministerio de Salud en Junio 2005.Presentaciones:

◦Tabletas de 10 y 100 mg.

TioridazinaTioridazinaRango de dosificación:

◦200 a 800 mg/día.Indicaciones:

◦Esquizofrenia, pacientes que NO responden a otros antipsicóticos.◦… Psicosis orgánicas.

TioridazinaTioridazina

Efectos adversos frecuentes:◦Extrapiramidalismo.◦Hiperprolactinemia.◦Priapismo, eyaculación retardada.◦Retinopatía pigmentaria (a dosis altas).◦#1 Efectos anticolinérgicos.◦Prolongación de QTc.

Arritmias ventriculares. Muerte súbita!

TiotixenoTiotixenoNombres de patente:

Navane®.Grupo: Tioxanteno.Antipsicótico típico de alta potencia.Mayor efecto en control de

síntomas negativos, en comparación con otros típicos.

Presentaciones:Tabletas de 10 mg.

Rango de dosificación:15-30 mg/día. Máximo 60 mg/día.

TrifluoperazinaTrifluoperazinaNombres de patente:

◦Stelazine®.Grupo: Fenotiazina piperazinica.Antipsicótico típico de alta

potencia.Presentaciones:

◦Tabletas de 5 mg.Rango de dosificación:

◦15-20 mg/día. Máximo 30 mg/día.

Dosis equipotentes:Dosis equipotentes:100 mg de Clorpromazina son

equipotentes a:◦100 mg de Tioridazina.◦2 mg de Haloperidol.◦5 mg de Trifluoperazina.◦8 mg de Perfenazina.◦75 mg de Clozapina.◦2 mg de Risperidona.◦5 mg de Olanzapina.

Dudas o comentariosDudas o comentarios

drmcuadra@gmail.cdrmcuadra@gmail.comom

Muchas gracias!Muchas gracias!