alteraciones mec. intrínseco congénitas - adquiridas
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Alteraciones Mec. Intrínseco
Congénitas - Adquiridas
CongénitasAdquiridas
COAGULOPATIAS
HEMOFILIA
ENFERMEDAD DEVON WILLEBRAND
PREVALENCIA
- Hemofilia A 1/5000
- Hemofilia B 1/25000
- VWD 1% población
IIa
A1 A2 B A3 C1 C2
200kD 80kD
90kD HRG 80kD
50kD 43kD 73kD
45kD 67kD
FACTOR VIIINH 2
Secreción
Preactivación
Activación
Inactivación
IIa IIa
APC IIa Xa Xa
1648
740
372
336
1689
1721
Lollar P & Parker CG, 1989
FVIII-VWF
S-S S-S
VWF
FVIII
FVIIIa
IIa, FXa
A1 A2
C2 C1 A3
N N C C
1689
740
372
A1
A2
A3C1
C2
B
Vlot et al., 1998
Factor de von Willebrand: Cr 12
AD
AM
TS 1
3
Sadler JE, 2005
vWFEnsamble y Catabolismo
Proteolisis aumentada
Depuración aumentada
PlasmaInicialkproteolisis
kdepuración
ADAMTS-13
ksecreción
FVIII/VWF - Propiedades
FVIII VWF
Clínica Hemofilia vWDProducción S. Hepáticos C. Endoteliales
MegacariocitosGen Cromosoma X Cromosoma 12Molécula Heterodímero MultímeroFunción Coagulación
Cofactor Adhesión Endotelio/Sub Transporta FVIII
FVIII/VWF - NomenclaturaFactor VIII Antígeno FVIII:Ag
Función FVIII
Factor von Willebrand
Proteína Madura VWF
Antígeno VWF:Ag
Cofactor Ristocetina VWF:RCo
Unión al Colágeno VWF:CB
Unión al Factor VIII VWF:FVIIIB
ISTH
Recesiva
Ligada al sexo (gen FVIIICr X)
PORTADORA
HEMOFILIA A
HEMOFILICO
HEMOFILIAModo de Herencia
HEMOFILIAModo de Herencia
q28 Cromosoma X
Factor VIII G6PD
F8A F8BExon 22 Exon 23
5’ 3’
GEN FACTOR VIII
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13 14 1516171819 20 21 22 23 24 25 26
Hemofilia A severa
8%14%
15%4%
17%
42% inversiones
grandes deleciones
mutaciones sin sentido
corrimiento de la lectura
cambio de sentido
desconocida
Hemofila A moderada
86%
2%10%
2%cambio de sentido
splicing
corrimiento de la lectura
desconocida
HEMOFILIADiagnóstico “sencillo”
- APTT prolongado
- FVIII disminuido
HEMOFILIA - Clasificación
Severa < 1% VIIIModerada 1-5% VIII
Leve >5% VIII
Alteración heterogéneaAfecta diferentes regiones
del gen No aplicable a todos los
casos
Análisis de ADNComplejo
Inversión del intrón 22
↓50% hemofílicos severos
IDENTIFIACION DIRECTA
Certeza
Recesiva
Ligada al sexo (gen FIXCr X)
PORTADORA
HEMOFILIA B
HEMOFILICO
HEMOFILIA - Clasificación
Severa < 1% IXModerada 1-5% IX
Leve >5% IX
HEMOFILIA BDiagnóstico “sencillo”
- APTT prolongado
- FIX disminuido
protómero
dominios funcionales
ligandos Colágeno GPIIb-IIIa
FVIII GPIb
Heparina Heparina
Colágeno
Sulfátidos
D1 D2 D’ D3 A1A2A3 D4BC1C2
D’ D3 A1A2A3 D4BC1C2
1 2050
S IS
S I
IS
RGD RGD
Enfermedad de von Willebrand
Propéptido Subunidad Madura
Sadler JE, 2005
vWFEnsamble y Catabolismo
Proteolisis aumentada (vWD2A)
Depuración aumentada (vWD1 Vicenza)
PlasmaInicialkproteolisis
kdepuración
ADAMTS-13
ksecreción
VWFExpresión VariablePenetrancia Incompleta
Chance
Modificadores Ambientales
edad, género, trauma
Enfermedad primariamutación
? Genes modificadores
Ginsburg D, 2001 Difícil Diagnóstico
Niveles Variables VWF
VWDClasificación Revisada
Sadler E, 1994
Tipo 1 Deficiencia cuantitativaparcial
Tipo 2 Alteración cualitativa
Tipo 3 “Ausencia”de VWF
VWD – TIPOSFrecuencia (%)
TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3
Tuddenham (134) 75 19 6
Lenk (111) 76 12 12
Nilson (106f) 70 10 20
Hoyer (116) 71 23 6
Awidi (65) 59 29,5 11,5
Berliner (60) 62 9 29
Castaman G, 2003
VWD
Serie 1885 Pacientes(Tipo I 91% )
FVIII 61,6%
VWF:Ag62,2%
TS 58,4%Woods AI, 2001
Individual
Familiar
VWF-Variabilidad
VWF-Variabilidad
Factores
40% no genéticos
60% genéticos
VWF-Variabilidad
Factores no-genéticosEdad
Estrés
Ejercicio
H. Tiroideas
Estrógenos
F. Aguda
VWF-Variabilidad
Factores genéticosGrupo ABO 20-30% variabilidad
Grupo “O” VWFHipótesisGlicosilación Alteración
procesamientoestabilidadsecreción
VWDDistribución según grupo ABO
“AB” 0,6% difícil diagnóstico“O” 70% más sintomático
> frecuencia de consulta
Woods AI, 2001
Cuantitativa Cualitativa
VWF:Ag SI NO
VWF:RCo SI SI
VWF:CB SI SI
Multímeros SEMI SI
VWFPruebas Específicas
VWFpp-ELISA
VWFpp Síntesis VWF
(independiente ABO)
Tipo 1 VWFpp
Tipo 3 VWFpp ausente
VWF:RCoPlaquetasnormales
Plasma delpaciente
Ristocetina
Plaquetasdel paciente
Plasmadel paciente
Ristocetina
RIPA Agreg. c/Ristocetina
Agregometría
AgregometríaPRP
Agregación c/Ristocetina
Kasper C, 2005
Normal
vWD-Tipo 1
vWD-Tipo 2A
vWD-Tipo 3
2A función plaquetaria
Multímeros APM e intermedio
vWD-Tipo 2Clasificación Revisada
Sadler E, 1994
Normal 2A
Línea 1 Línea 2 Línea 3
Lane 2>
Lane 1>Lane 3>
Línea 2= 95%Línea 3= 3%
VWF-Análisis Multiméricograndes intermedios-pequeños (banda 1) (banda 2)
2A función plaquetaria
Multímeros APM e intermedio
vWD-Tipo 2Clasificación Revisada
Sadler E, 1994
2B afinidad VWF-GPIb-IX
Agregación c/Ristocetina
Kasper C, 2005
2B Normal 2A
Línea 1 Línea 2 Línea 3
Lane 3>
VWF-Análisis Multiméricograndes intermedios-pequeños (banda 1) (banda 2)
2A función plaquetaria
Multímeros APM e intermedio
vWD-Tipo 2Clasificación Revisada
Sadler E, 1994
2B afinidad VWF-GPIb-IX
2M función plaquetaria c/Multímeros APM
2N afinidad VWF-FVIII*
*símil Hemofilia A, autosómica
protómero
dominios funcionales
ligandos Colágeno GPIIb-IIIa
FVIII GPIb
Heparina Heparina
Colágeno
Sulfátidos
D1 D2 D’ D3 A1A2A3 D4BC1C2
D’ D3 A1A2A3 D4BC1C2
1 2050
S IS
S I
IS
RGD RGD
Factor von WillebrandPropéptido Subunidad
Madura
X
2N-Variante Normandy
Biología Molecular- Secuenciación- Enz. restricción
VWF- Arg19Trp (C2594T)Exón 18Enzima BspMI
1-244 pb 2-148 pb 3-96 pb
Normal 148 pb96 pb
Mutado 244 pb
1 2 3
Mutación
Normal
T. SangríaAPTT (fVIII)AdhesividadTiempo de obstrucción (PFA)
Screening
VWDEstrategia Diagnóstica
*
*no permiten excluir VWD
-VWF plasma/plaquetas
VWDEstrategia Diagnóstica
Diagnóstico
VWF:Ag
VWF:RCo
VWF:CB
-FVIII en plasma
MultímerosRIPAUnión GP plaquetariasVWF:FVIIIBBiología Molecular
VWDEstrategia Diagnóstica
Clasificación
vWD- Importancia Dignóstica
VWF:RCo Prueba más sensible
VWF:Ag CorrelacionaVWF:RCoRatio=1Tipo1Ratio<1Tipo2
FVIII Util para el manejo clínico
T. Sangría CorrelacionaVWF:RCo (T1)Detecta defecto plaquetario
RIPA Detecta Tipo 2B
Castaman G, 2003
vWD- Importancia Dignóstica
A.Multimérico DiscriminaTipo 2M, 2A, 2B
VWFplaquetario Predice respuesta DDAVPTipo 1
VWF:FVIIIB DetectaTipo 2N
VWF:CB CorrelacionaVWF:RCo (T1)Sensibilidad colágeno
CT PFA-100 Especificidad (?)
Castaman G, 2003
HEMOFILIAVON WILLEBRAND
Diagnóstico Diferencial
Cofactor de ristocetina* Antígeno de factor vW o N
Factor VIII o N*
Tiempo de Sangría o N
*excepto la variante 2N
Enfermedad devon Willebrand
Cofactor de ristocetinaN
Antígeno de factor vW N
Factor VIII
Tiempo de Sangría N
Hemofilia
Hemofilia
VWD2N
VWF:RCo N N
Factor VIII
VWF:FVIIIB N
Hemofilia-VWD 2N
Fragmentos de degradación (intraplaquetario normal)
VWFpp depuraciónaVWF (inhibición VWF:RCo,
VWF:Ag, FVIII)
VWD - AdquiridoLaboratorio
Mecanismos
OTROS DESORDENES HEREDITARIOS
DESORDENES HEREDITARIOS-Recesivos
Frecuencia
Depende del tipo poblaciónGrado de cosanguinidad
DEFICIT DE FACTOR XII
- Generalmente, no asociado a desórdenes hemorrágicos
- IAM, TEP- Menorragias, hemorragias subaracnoideas
DEFICIT PRECALICREINA
- Sin complicaciones hemorrágicas
- Riesgo de IAM, TEP, stroke
DEFICIT PRECALICREINA
Diagnóstico
- TTPA- Corrige con normal- Corrige con incubación
prolongada (10 min a 37º C)- PK (actividad coagulante)
DEFICIT PRECALICREINA
Diagnóstico
- TTPA- Corrige con normal- Corrige con incubación
prolongada (10 min a 37º C)- PK (actividad coagulante)
DEFICIT DE QUININOGENOS DE ALTO PESO MOLECULAR
• Sin asociación con desórdenes hemorrágicos
• Riesgo de TVP y TEP
FACTOR XI
• Vida media en plasma: 50-80 hs.• Nivel hemostático: 15-20%
Déficit• Prevalencia:
1 en 100.000 (población general)1 en 190 (judíos Ashkenazi)
DEFICIT DE FACTOR XIClínica
-Sangrado espontáneo raro
-Hematomas fáciles, sangrado post extracción dentaria, cirugía, parto-Sangrado en sitios ↑ Fibrinolisis (cavidad oral, nariz y útero)
DEFICIT DE FACTOR XI
Clínica
¿Por qué sangra sólo el 50% de los pacientes y sin relación con los niveles plasmáticos de FXI?
CongénitasAdquiridas
COAGULOPATIAS
Adquiridas
DéficitInhibición
COAGULOPATIAS
Neutralizantes EFAc
No neutralizantes AcEF
ESPECIFICOS
INHIBIDORES ADQUIRIDOS
ESPECIFICOSESPECIFICOS
Neutralizantes
INHIBEN ACTIVIDAD
Afectan las pruebas de la coagulación
EFAc
ANTICUERPOS aFVIIIANTICUERPOS aFVIII
ALOANTICUERPOS
- Respuesta inmune a proteínas exógenas (terapéutica)
AUTOANTICUERPOS
- Autoinmunidad (neo-epitopes)
ALOANTICUERPOS
- Respuesta inmune a proteínas exógenas (terapéutica)
AUTOANTICUERPOS
- Autoinmunidad (neo-epitopes)
XII XIIaXII XIIa
XI XIaXI XIa
IX IXa FVIIIa
FLCa2+
IX IXa FVIIIa
FLCa2+
Ca2+Ca2+
FCFC
X
XaVaFLCa2+
X
XaVaFLCa2+
II
IIa
II
IIa
Fibrinógeno
Fibrina
Fibrinógeno
Fibrina
a-FVIIIa-FVIII
aparecen durante el1er año de tratamiento
aparecen durante el1er año de tratamiento
INHIBIDORES aFVIIIINHIBIDORES aFVIII
INHIBIDORES aFVIII(aFVIII neutralizantes)
CLINICA Hemorrágica
aFVIIIComplican laterapéuticasustitutiva
post-cirugía/trauma
Hemofílicos
ANTICUERPOS aFVIIIANTICUERPOS aFVIII
AUTOANTICUERPOS
Hemofilia Adquirida
AUTOANTICUERPOS
Hemofilia Adquirida
ANTICUERPOS aFVIIIANTICUERPOS aFVIII
Hemofilia AdquiridaEmbarazo-PartoEnf. AutoinmuneNeoplasiaIdiopáticos (Edad )
Hemofilia AdquiridaEmbarazo-PartoEnf. AutoinmuneNeoplasiaIdiopáticos (Edad )
Cohen AJ & Kessler CM, 1996
Inhibición tiempo ytemperatura-dependiente
aFVIII Neutralizantes
Característica
INHIBIDORESDE INTERFERENCIAINHIBIDORESDE INTERFERENCIA
Inhibidor Lúpico
Paraproteínas
PDF/pdf
Heparina-Heparinoides
Inhibidor Lúpico
Paraproteínas
PDF/pdf
Heparina-Heparinoides
COAGULPATIAS
Orientación Diagnóstica
XII XIIa
XI XIa
IX IXaVIIIaFLCa2+
Ca2+
FC
X
XaVaFLCa2+
IIaFibrinógeno
M. Fibrina
Fibrina
Fibrinógeno
M. Fibrina
Fibrina
FTVIIaCa2+
XIIIa
Activación
II
V.
INTR
INS
EC
AT
TPA
V. E
XTR
INS
EC
ATP
V. FINALTT
V. FINALTT
PRUEBAS
INTERPRETACIONPruebas DEFECTO (probable)
TPAPTT, TT, TS Normales
V. Extrínseca (FVII)Déficit de factores Vit K Dep.Hepatopatía
TP, APTTTT, TS Normales
V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía
TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID
↑TP, APTT, TTTS Normal
V. FinalFibrinógeno
APTTTP, TT, TS Normal
V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII)Hemofilia, VWD
↑APTT, TSTP, TT Normales
VWD
INTERPRETACIONPruebas DEFECTO (probable)
TPAPTT, TT, TS Normales
V. Extrínseca (FVII)Déficit de factores Vit K Dep.Hepatopatía
TP, APTTTT, TS Normales
V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía
TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID
↑TP, APTT, TTTS Normal
V. FinalFibrinógeno
APTTTP, TT, TS Normal
V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII)Hemofilia, VWD
↑APTT, TSTP, TT Normales
VWD
INTERPRETACIONPruebas DEFECTO (probable)
TPAPTT, TT, TS Normales
V. Extrínseca (FVII)Déficit de factores Vit K Dep.Hepatopatía
TP, APTTTT, TS Normales
V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía
TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID
↑TP, APTT, TTTS Normal
V. FinalFibrinógeno
APTTTP, TT, TS Normal
V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII)Hemofilia, VWD
↑APTT, TSTP, TT Normales
VWD
INTERPRETACIONPruebas DEFECTO (probable)
TPAPTT, TT, TS Normales
V. Extrínseca (FVII)Déficit de factores Vit K Dep.Hepatopatía
TP, APTTTT, TS Normales
V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía
TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID
↑TP, APTT, TTTS Normal
V. FinalFibrinógeno
APTTTP, TT, TS Normal
V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII)Hemofilia, VWD
↑APTT, TSTP, TT Normales
VWD
INTERPRETACIONPruebas DEFECTO (probable)
TPAPTT, TT, TS Normales
V. Extrínseca (FVII)Déficit de factores Vit K Dep.Hepatopatía
TP, APTTTT, TS Normales
V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía
TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID
↑TP, APTT, TTTS Normal
V. FinalFibrinógeno
APTTTP, TT, TS Normal
V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII)Hemofilia, VWD
↑APTT, TSTP, TT Normales
VWD
INTERPRETACIONPruebas DEFECTO (probable)
TPAPTT, TT, TS Normales
V. Extrínseca (FVII)Déficit de factores Vit K Dep.Hepatopatía
TP, APTTTT, TS Normales
V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía
TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID
↑TP, APTT, TTTS Normal
V. FinalFibrinógeno
APTTTP, TT, TS Normal
V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII)Hemofilia, VWD
↑APTT, TSTP, TT Normales
VWD
INTERPRETACIONPruebas DEFECTO (probable)
TPAPTT, TT, TS Normales
V. Extrínseca (FVII)Déficit de factores Vit K Dep.Hepatopatía
TP, APTTTT, TS Normales
V. Común, Déficit de factores Vit K Dep., Hepatopatía
TP, APTT, TT, TS Hepatopatía, CID
↑TP, APTT, TTTS Normal
V. FinalFibrinógeno
APTTTP, TT, TS Normal
V. Intrínseca (FVIII, FIX, FXI, FXII)Hemofilia, VWD
↑APTT, TSTP, TT Normales
VWD
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