acrondroplasia y fibrosis quística
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Trastornos Mendelianos:Acondroplasia y Fibrosis quísticaGRUPO 4
Desordenes mendelianos
Determinados por la alteración de los alelos de un solo locus.
Presentan modelos de transmisión de acuerdo a:
- Posición cromosómica del alelo
- Tipo de fenotipo
Existen 4 modelos de herencia de los trastornos monogénicos:
Autosómico recesivo, autosómico dominante, dominante ligado a X y recesivo ligado a X.
Autosómico dominante
Siempre uno de los progenitores está afectado. A menos que se trate de una mutación de novo.
La alteración fenotípica se presenta en todas las generaciones.
Afecta por igual ambos sexos.
El riesgo de transmitir el rasgo o enfermedad a la descendencia es del 50% para ambos sexos
La condición homocigota, aunque menos frecuente, suele generar fenotipos más severos
Autosómico recesivo
La afectación solo ocurre homocigotos
Las personas heterocigotas suelen ser portadores y no presentan manifestaciones clínicas.
Las personas afectadas descienden de un progenitores de portadores heterocigotos
La consanguinidad aumenta la probabilidad de ser portador del alelo mutante
Enfermedades como: Albinismo, fibrosis quística, fenilcetonuria.
Ligado a X-Recesivo
Los hombres son hemicigotos por lo que suelen afectarse más que las mujeres
Los hombres NO afectados no trasmiten la alteración.
Todas las hijas de papa afectado son portadoras heterocigotas.
Las mujeres heterocigotas transmiten el alelo mutante al 50% de sus hijos (afectados) y al 50% de sus hijas (portadoras heterocigotas)
Si un macho afectado se casa con una mujer heterocigota la mitad de sus hijos estaran afectados
Ligado a X-Dominante
Poco común.
No hay portadores. Tanto mujeres como hombres se afectan por igual.
Las mujeres heterocigotas tendrán un fenotipo menos severo que los hombres (hemicigotos).
Las mujeres transmiten el alelo mutante tanto a hombres como a mujeres pero los hombres solo se lo pueden trasmitir a las mujeres.
Pedigree
Autosómico dominante
Autosómico recesivo
Ligado a X
¿Qué son los estudios de ligamiento y cuál es su utilidad?
Los estudios de ligamiento están basados en la identificación de genes o fragmentos de ADN localizados en un mismo cromosoma (marcadores genéticos), cuantificando la frecuencia de recombinación. Esto sirve para identificar los genes responsables de muchas enfermedades genéticas.
Características clínicas de acondroplasia
Macefalea
Frente prominente
Hipoplasia Mediofacial
Cifosis Toracolumbar en la infancia
Hiperlordosis Lumbar(más notoria a la marcha)
Acortamiento de húmeros y fémures
Braquidactilia y signo del tridente
Limitada la extensión de los codos
Genus varo
Signos clínicos
Rinitis serosa
Obstrucción de vías respiratorias superiores
Otitis media serosa
Maloclusión dentaria con mordida abierta
Obesidad.
Apnea del sueño
Sordera de conducción
Artropatía temporo-mandibular
Artrosis precoz.
Complicaciones
foramen magno estrecho debido a una anomalía en el crecimiento endocondral de la
base de cráneo.
compresión del tallo cerebral y la medula cervical.
Apnea central, con riesgo de muerte súbita, hipotonía, debilidad, hiperreflexia y reflejos
asimétricos.LACTANTES
Primer año de vida…. Muerte súbita
Diagnóstico de acondroplasiaPRUEBAS PRENTALES
Gestación de alto riesgo: ambos padres tienen acondroplasia. ADN del feto extraído de las vellosidades coriónicas a las 10-12 semanas de gestación o por amniocentesis a las 16-18 semanas
Análisis molecular de FGFR3
Gestación de bajo-riesgo: ecografías de rutina, donde se detectan fémures cortos. Hallazgos solo son aparentes en el tercer trimestre. También puede analizarse el DNA fetal extraído por amniocentesis
Luego del nacimiento…Examen físico y radiológico.
Radiografía de huesos largos.
Hallazgos radiológicos:
Estrechamiento interpedicular de la espina lumbar Alas de Iliacos cuadradas Muesca sacroiliaca Radiolucencia femoral proximal Acortamiento de las falanges proximales y medias
Características estructurales y funcionales del gen de la acondroplasia
Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/FGFR3_(Receptor_3_del_factor_de_crecimiento_de_los_fibr
oblastos)
¿Cómo es el enfoque de manejo y terapéutico de la acondroplasia?
Enfoque multidisciplinario liderado por un médico pediatra:
Ginecólogo/genetista: Para identificar y establecer el diagnóstico, este se diagnostica desde el tercer trimestre, aunque solo
Neurólogo: Estudios ultrasónicos en el mes 2, 4 y 6 de vida. En casos de signos de compresión medular se debe de realizar una tomografía
Rehabilitador y fisioterapeuta: Programa de ejercicios para reforzar la musculatura y estimulación motriz.
Otorrinolaringólogo: Presentan con mucha frecuencia otitis media y apnea obstructiva del sueño, por lo que se les debe hacer seguimiento.
Ortopedista: Controlar la aparición de reducción torácica o la cifosis extrema, rotación externa de caderas que no desaparece y al contrario: imposibilita el caminar.
Psicológo y psiquiatra.
Pediatra: Evaluación conservadora con tablas dirigidas a la población con acondroplasia:
Distribución demográfica de la fibrosis quística
Fuente: Grupo de investigación GeniURos, Escuela de medicina y ciencias de la Salud. Universidad del Rosario
Distribución demográfica de la fibrosis quísticaIncidencia estimada de FQ en la población Colombiana.
Frecuencia de portadores de la mutación F508del.
Fuente: Grupo de investigación GeniURos, Escuela de medicina y ciencias de la Salud. Universidad del Rosario.
Sospecha clínica de Fibrosis Quística
Enfermedad pulmonar crónica Tos con esputo crónico
Sibilancias y atrapamiento de aire crónicas
Pruebas de función pulmonar obstructivas
Colonización por patógenos hallados en pacientes con Fibrosis Quística
Anormalidades Rx de Tórax
Pansinusitis crónica
Hipocratismo digital
Sospecha clínica de Fibrosis Quística
Anormalidades gastrointestinales Meconium ileus
Prolapso rectal
Insuficiencia pancreática/malabsorción
Esteatorrea
Hipoproteinemia
Obstrucción intestinal distal
Pancreatitis recurrente
Elevación de transaminasas
Hiperbilirrubinemia directa
Enfermedad hepatobiliar crónica
Sospecha clínica de Fibrosis Quística
Azoospermia obstructiva Por ausencia, atrofia o fibrosis de conducto Wolffiano
Síndromes de perdida de sal Depleción aguda de sal
Alcalosis metabólica crónica
Deshidratación hiponatrémica hipoclorémica
¿Qué tipo de alteraciones genéticas se encuentran en la FQ?
Alteración en el gen CFTR ( Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)
Localizado en gen 7q31.2
La mutación más prevalente de CFTR es una deleción de un único residuo de fenilalanina en el aminoácido 508 (F508del)
Diferentes mutaciones causan diferentes errores en la proteína.
¿Qué tipo de alteraciones genéticas se encuentran en la FQ?
Clase I (No sintesis de la proteína) W1282X, R553X, G542X
Clase II (Procesamiento defectivo de CFTR) F508del, N1303K
Clase III (Deficiente regulación del canal) G551D, G551S, G1349D
Clase IV (Conductancia deficiente del cloro) R117H, R334W, R347P
Clase V (Menor cantidad de CFTR) A455E,
Clase VI (Aumento de recambio del canal) 120del23, N287Y, 4279insA
Distribución geográfica- Mutaciones más comunes
Relación Genotipo-Fenotipo
Dependiendo del efecto a nivel de la proteína, las mutaciones del gen CFTR pueden dividirse en cinco clases.
Clases de mutaciones de Las mutaciones de clase I producen como resultado la ausencia de síntesis de proteínas CFTR funcionantes, las mutaciones de clase II producen como resultado proteínas CFTR que no se pliegan adecuadamente y son degradadas, las mutaciones de clase III producen como resultado proteínas CFTR que tienen un defecto en la regulación del canal, las mutaciones de clase IV producen como resultado canales CFTR que presentan propiedades de conducción defectuosas y las mutaciones de clase V producen como resultado cantidades residuales de proteína CFTR funcional.
Relación fenotipo - genotipo
Afectación pancreática
Afectación pulmonar
Agenesia Congénita Bilateral de Vasos Deferentes
Valores de electrolitos en sudor
Discrepancias en las manifestaciones clínicas de la FQ
“El fenotipo clínico en los pacientes afectos de Fibrosis Quística (FQ) resulta de la interacción compleja entre el genotipo CFTR, la influencia de genes modificadores, la relación entre el canal de cloro cFTR y otros canales iónicos y la expresión de cFTR en diferentes tejidos, además de la exposición a diferentes agentes ambientales”.
GENES MODIFICADORES
α1-antitripsina (AAT)
Lectina de unión a manosa (MBL)
Factor necrótico tumoral α, TNFα
Glutatión S-transferasa M1 y glutatión S-transferasa P1
Pseudomonas en FQ
Establecimiento de una cepa clonal dominante con la infección crónica.
Desarrollo de un fenotipo mucoide. Híperproducción de alginato y creación de biofilm que les da
resistencia y crea la fase irreversible de la colonizacion.
Mutación en el gen Muc-A: produce la proteína que regula la síntesis de alginato.
Deleciones, transposiciones, inserciones, mutaciones sin sentido.
Perdida de la asociación de proteínas Muc-A y Muc-B Degradación mas rápida de Muc-A
Gen del receptor de pioverdina (fpvA): Dominancia del receptor tipo 2 (son 3 tipos)
Captación de hierro fundamental en la bacteria.
Mucha variabilidad genética y gran cantidad de cepas distintas.
Resistencia o perdida de la sensibilidad a ciprofoxacina y amikasina, dada por hípermutación de las sepas.
Reproducción en fibrosis quistica
Reproducción asistida
Diagnostico prenatal
Diagnostico prenatal
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