3.- sistema inmune natural

SISTEMA INMUNE INNATO O NATURAL

1ra. Línea de defensa. Rápida e incompleta respuesta. Todos los organismos multicelulares (vertebrados

e invertebrados) Coral: tiene C3 y TLR

SISTEMA INMUNE INNATO O NATURAL

LÍNEAS DE DEFENSA:

- Barreras físico-químicas. - ILs. IFNs, complemento (V.alterna) - Cèlulas: Macrófagos, C.Dendríticas, neutro,

cNK, eosinófilo, mastocito.

MACRÓFAGO – CÉLULA DENDRÍTICA I.

Expresa receptores PRR: reconocen PAMP (MAMP) (microorganismos): LPS (gram -). Péptido glicam, ac lipoteicoico (gram +) Manosa (HdeC) : hongos, bacterias

PRR de manosa: reconoce a la manosa de los HdeC de hongos y bacterias,

PAMP: Características

Esenciales en la supervivencia bacteriana.Sòlo se expresa en microorganismos: distinciòn entre

propio y extraño.No varían entre clases de microorganismos: tienen

número limitado de PRR (10), reconocen hasta cerca de 20 combinaciones de PAMP

Receptor de Manosa : uniòn a su receptor de manosa

M.intra

c.

M.extrac.efagosoma

fagosoma

activaciòn

Manosa

Receptor de manosa

MacrófagoCDI

MacrófagoCDI

Receptor Scavenger

Microorga

nismo Lipoproteinas, polirribonucleòtidosLipopolisacàridos, ácido lipoteicoico

Receptor scavenger

Cuerpo apoptòsico

autoinmunidad

Macròfago CDIi

fallo

Otros Receptores no PRR

1.- Receptores FcRI

Macròfago CDI

ITAM Ag

ITIM

+

• Opsonizaciòn• Vias de señalización de activación o inhibición

- Ag

Otros Receptores no PRR

2.- Receptores del complemento (CR1)

Macròfago CDI

CR1Ag

+ C3b

•Opsonizaciòn •Vias de señalizaciòn

Otros Receptores no PRR

3.- Receptores activados por proteasas(PAR)Pertenecen a la Familia de los Receptores emparejados de la proteina GSe expresan en leucocitos, c.endotelialesm c.epiteliales.Responden a las proteasas liberadas de c.huésped y de microorganismos durante la inflamación.Modulan varias funciones de leucocitos, y de la RI innata

Leucocitos c.epiteliales

c.endoteliales

- Proteasas

PAR

Otros Receptores no PRR

4.- Receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR)

•Son receptores nucleares activados por peroxisomas

•Se expresan en c.inmunes y otras.

•Tienen funciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras•Reprimen la expresión de subsets de TLR•Reprimen la expresión de IL-17, gIFN por LTh•Modulan función de CD•Reprimen expresión de M.adhesión en C.endoteliales•Reprimen quimiotaxis de leucocitos al sitio inflamatorio

-

INTERACCIÓN PAMP-PRRFUNCIONES

1. Fagocitosis 2. Generación de radicalaes libres de oxígeno. 3.- Generación de óxido nítrico 4. Activación del complemento 5.- Activación de vías de señalización 6.- Expresión de la molécula CD1

bacteri

a

Fagosoma

lisosoma

Interacción PAMP-PRR: FAGOCITOSIS

MacrófagoCDIi

Interacción PAMP-PRR: formación de radicales libres de oxigeno

bacteri

a

fagosoma

lisosoma

Shunt pentosa fosfato

Cadena respiratoria

 NADH2 + O2 = O2- + H2O

NADPH2 + O2 = O2- + H2O

mitocondria

H2O2

H2O2

Macròfago CDI

Interacción Lipopolisacárido-PRR: formación de óxido nítrico

lipopolisaar

ido

fagosoma

lisosoma

Gen de respuesta inflamatoria

Óxido nìtrico

iNOS

L-arginina

Citrulina

Macròfago, CDI

Activación de la vía alterna del complemento

C3b

C5a, C3a

C5-9CAM

bacteria

manosa

Lectina de unión a la manosa ( PRR)

microorganismo

Interacción PAMP-PRR: Vias de señalización

Conlleva a la secreción de: Citocinas inflamatorias: FNT, IL-1-6-12.

Citocinas (IFN-, IL-2): Tho a Th1. Expresión de B7-1-CD28: Tho a Th1

Citocinas (IL-4-10): Tho a Th2 Expresión de B7-2 – CD28: Tho a Th2

Señales endógenas inducidas por la interacción PAMP-PRR

FNT-, IL-1, IL-6, IL-12

B71

B72

LTh0

LTh0

IL-4, IL-10

IL-2, -IFN

I celular

I. humoral

inflamación

CD28

CD28

LTh1

LTh2

MacrófagoCDIm

Expresión de la molécula CD1d

CD1d cTNKi

Lipoarabinomanan (antígeno-glicolipídico): MT

Cáncer

E.autoinmune

Receptores TOLL-like (TLR)

Familia de PRR Identificados en drosophilia Se encuentra en MA, CDI, c epitelio intestinal,

fosas nasales Defensa ancestral a través de la evolución.

Receptores TOLL-like (TLR)

Familias (6) de PRR en superficie de macrof, CDI. TLR2: receptor de péptido glicam ac.lipoteicoico de

bacterias gram +. TLR3: receptor de RNA-ds viral. TLR4: receptor de LPS de bacterias gram -. TLR5: receptor de flagelina (flagelos:listeria). TLR9: receptor cpg-DNA viral (adyuvante de vacunas

DNA).

Estructura de TLR

Dominio extracelular18-31aa compartidos

Dominio intracelular200aa compartidos

MaCDI

Función de la interacción PAMP-TLR

A) Eventos de señalización: síntesis de citocinas (FNT, IL-1-12).

B) Producción de péptidos antimicrobianos

Interacción PAMP-TLR: eventos de señalización y producción de citocinas

PAMP

MYD88

IRAK

TRAF6 MAP3k

IkBNF-kB

Nùcleo

Genes productores de citocinasIL-1, FNT,IL-12

TLR

P P

Interacción PAMP-TLR: producción de péptidos amtimicrobianos

Manosa de hongos

LPS y ac.lipoteicoico LPS

T L R T L R

T L R

Rel dimer A Rel dimer B Rel dimer C

Drsomycin Attaimicin diptericin

Péptido

Anti-hongosPéptido

Anti-bacteriasPéptido

Anti-bacterias G-negativas

Reconocimiento del lipopolisacàrido por el TLR4

LBPMD2

MYD68

IRAK

TRAF6 MAP3k

IkBNF-kB

Nùcleo

Genes productores de citocinasIL-1, FNT: shock séptico

CD14

TLR4

LPS

Receptores NOD-like (Nod1- NOD2)(Proteinas dominio-oligomerización de unión a nucleótidos)

•Receptores de reconocimiento patrón del citosol

•Rol fundamental en la respuesta antimicroniana (bacterias gran –, MT.)

.The cytosolic sensors Nod1 and Nod2 and Toll-like receptors (TLRs) activate defense signaling pathways in response to microbial stimuli. However, the role of Nod1 and Nod2 and their interplay with TLRsduring systemic bacterial infection remains poorly understood.

Nod1 and Nod2 are important for microbial recognition and host defense after TLR stimulation.

Interacción PAMP – PRRSuceptibilidad a infecciones

Genes que producen PRR o TLR: distinta expresión en células humanas: suceptibilidad a infeccíones.

Gen Nramp (proteina del macrófago asociado a resistencia natural)Codifica para sintesis de FNT, IL-1Defensa contra patógenos intracelulares mycobacteria, salmonella, leishmania.Su mutación : suceptibilidad a infecciones por estos patógenos

Interacción PAMP – PRRSuceptibilidad a infecciones

MicobacteriaSalmonellaleishmania

Factores transcripsión

IL1, FNT

MicobacteriaSalmonellaleishmania

Gen: Nramp

MacrófagoCDI

Interacción PAMP – PRRSuceptibilidad a enfermedades autoinmunes

- LPS (gran -) tienen receptores citosol NOD-like (Nop1, Nop2, apaf, Ced-4): que activan NFkB persistentementeEnfermedad de Chron.

-Sobreexpresión de LTR4 en epitelio intestinal: en E. De Chron, colitis ulcerativa.

-Deficiencia de TLR4: resistentes a artritis inducida por proteoglicanos.

- TLR2, TLR4: activados por proteinas endógenas: generanautoinmunidad

Receptores toll like Mac. CDI- Regulación citocinas Th1

I. INNATA

FAGOCITOSIS OPSONIZACION

I. ADQUIRIDA

I. INNATA I. ADQUIRIDA

células implicadas en la I. INNATA

 Célula efectora

Marcadores específicos y/o función

CD3 Ig Fc CD Fagocitosis

NeutrófiloMacrófagoCélulas NKCélulas KCelulas LAKEosinófilos

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------

IgGIgGIgGIgG?

IgE

CD67CD14

CD56 - 16??

CD67

++--?-

Producción de receptor marcador

Muchas Gracias