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Enterovirus.Brotes emergentes en Occidente.
Dr C Launes / Dra C Muñoz-Almagro
Grup de recerca en malalties infeccioses pediàtriques. CIBER Epidemiologia i Salut Pública (CIBERESP). CB15/00067Institut de recerca pediátrica Sant Joan de Déu, Barcelona.
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SumarioSumarioSumarioSumario
• Peculiaridades EV que justifican vigilancia epidemiológica.
• Resultados. 2010-2015 HSJD-CNM-ISCIII.
• Vigilancia EV 2016. Brote EV-A71 y...
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PicoPicoPicoPico----RNARNARNARNA----viridaeviridaeviridaeviridae
• Aphthovirus• Aquamavirus• Avihepatovirus• Avisivirus• Cardiovirus• Cosavirus• Dicipivirus
• Enterovirus• Erbovirus• Gallivirus
• Hepatovirus• Hunnivirus• Kobuvirus• Kunsagivirus• Megrivirus• Mischivirus• Mosavirus• Oscivirus
• Parechovirus• Pasivirus
• Passerivirus• Rosavirus• Sakobuvirus• Salivirus• Sapelovirus• Senecavirus• Sicinivirus• Teschovirus• Tremovirus
Familia
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ENTEROENTEROENTEROENTERO----viridiaeviridiaeviridiaeviridiae
• Coxsackie A
• Coxsackie B
• Polioviruses
• Echoviruses
Genus
-
Clasificación más recienteClasificación más recienteClasificación más recienteClasificación más reciente
• Enterovirus A• Enterovirus B• Enterovirus C• Enterovirus D• Enterovirus E
• Enterovirus F
• Enterovirus G
• Enterovirus H
• Enterovirus J
• Rhinovirus A• Rhinovirus B• Rhinovirus C
Genus
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Transmisión
• Fecal-oral. Aguas contaminadas.• Incubación: 3-10 d.• Excreción sostenida en orofaringe (15 d) y, especialmente
heces (de 6 semanas hasta 3 meses) • J Microbiol Immunol Infect 2001; 34: 167–70.
• Resistente a alcohol, clorhexidina. • Agua y jabón. Fricción más efectiva que emulsificación
Med Microbiol Immunol. 1985;174(5):221-36.
• Sensible a derivados del Cloro.
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EV-A EV-B EV-C EV-D
Cutánea Diversos Asociados a EBMP (CV-A6)
Rash
Exantema Conjuntivitis
hemorrágica
Conjuntivitis
hemorràgica
Respiratoria vías
altas
Herpangina
C catarral
Faringoamigdalitis
(exudados) CV-B
C catarral
Respiratoria vías
bajas
- - - Bronquiolitis
Broncoespasmo
Neurológica MeningitisConvulsiones febriles
Encefalitis
Meningitis Meningitis
PFA
-
PFA
Cardíaca - Sepsis-likeMiocarditis
Sèpsia neonatal
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Tipos
destacables
CV-A6
CV-A16
EV-71
E6
E-B5
CV-A9
CV-B4
CV-A24
Poliovirus 1-3
EV-68EV-94
Clínica (50% asint; 95% benigna; < 6 a)
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Brotes� Elevada tasa de mutación
� Errores en la polimerasa (J Virol. 1988; 62: 558–562). � Recombinación (PLoS One. 2014; 9: e96051; Nucleic Acids Res. 2016;44:6883-95)
� Aparición nuevos genotipos:� Nuevos genotipos (A71 año 1969 en USA; C-117 en 2012,…) � Nuevos subgenotipos (A71: C1, C2, C4…; D68…)� Pequeños cambios o recombinaciones dentro de subgenotipos.
� Comportamientos clínicos distintos � Mayor tropismo SNC en determinadas mutaciones (J Virol. 2007;81:9386–9395)� Pérdida de tropismo cutáneo en A71 (N Engl J Med 1999;341:929–35).
� Según nuevas mutaciones, escapan a sistema immune (Emerg Infect Dis. 2016; 22: 1562–1569) .
� Diversidad circulación tipos/subtipos según zona geográfica.
� Reto diagnóstico ante primeros casos de manifestaciones atípicas o casos esporádicos!
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• 1969. California (origen del virus Holanda en 1963)
• 1975. Bulgaria 705 casos (149 PFA, 44 muertes)
• 1978. Hungria.
• 1997-8. Malasia, Taiwan, Japón
• 1998, 2000-1. China.
• 1999-2000. Austràlia. Singapur.
• 2005. Vietnam.
• 2007-2012 China. 7 millones de HFMD. 500-900 èxitus.
• 2010-2011. Singapur. Vietnam.
• 2011. Notificación de casos en Marsella.
• 2012-13. Rusia.
• 2013. Australia.
Brotes
• 1962. California
• 2010. Holanda/Alemania.
Respiratorios graves.
• 2012-14. USA. Respiratorios graves.
D68. PFA (?).
EV71 D68
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• Capacidad brotes.• Modificación de la
virulencia/expresión clínica
• Estrategias salud pública.
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Desde 1998. Sistema de vigilancia epidemiológica en España (CNM):
• Para acute flaccid paralysis (AFP) (obligatorio) (WHO-Euro annual
accreditation, NPL + 3 network labs)
• Para EV no-polio (en otros síndromes, voluntario)
Nuestro grupo (SJD):
• Desde 2003. Implementación micro molecular en casos seleccionados.
• Desde 2010. Detección sistemática en muestras invasivas. Desde entonces
colaboración con el CNM-ISCIII.
• 2012-2015: FIS PI12-00904.
• 2016-2018: FIS PI15CIII-00020.
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Resultados SJDResultados SJDResultados SJDResultados SJD
� Año 2009. Implementación técnica diagnóstico molecularpara diagnóstico de PAN-enterovirus
• Selva L, et al. Comparison of an in-house real-time RT-PCR assay with a commercial assay fordetection of enterovirus RNA in clinical samples.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31:715-9
� Primeras descripciones enfermedad grave• Pino-Ramírez RM, et al. Neonatal echovirus 30 infection associated with severe hepatitis in twin
neonates. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:88
• Jordán I, et al . Severe enterovirus disease in febrile neonates. Enferm Infecc Microbiol Clin.2009;27:399-402
CARACTERÍSTICAS:• Sepsis neonatal / fallo hepático. 20% mortalidad.• Presentación estacional (primavera-verano)• Sin factores de riesgo sepsis bacteriana.• Fiebre materna o pródromos infecciosos hasta 2 semanas antes del parto.
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Enfermedad banal de alta prevalencia en resto niños…
Diagnóstico diferencial de la fiebre sin foco.
Martínez Planas A, et al. Low prevalence of invasive bacterial infection in febrile infants
under 3 months of age with enterovirus infection. Clin Microbiol Infect. 2012;18:856-61.
• 13-21% de las fiebres sin foco en niños < 3 meses que requerían
ingreso hospitalario eran por enterovirus
• 50% meningitis asépticas.
• El hecho de que la coinfección bacteriana en estos niños fuera
anecdótica y la buena evolución, favorecían protocolos de alta más
precoz (tener un EV era bueno…).
Resultados SJDResultados SJDResultados SJDResultados SJD
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Rodà D, et al . Clinical characteristics and molecular epidemiologyof Enterovirus infection in infants < 3 months in a referral paediatric hospital of Barcelona. Eur J Pediatr. 2015;174:1549-53.
• Mayoritarios: E5 y E11. Primavera / verano. Buena evolución.
Laura Valero-Martín, et al. La estacionalidad en la circulación de tipos de EV condicionó una diferente expresión clínica en lactantes menores de 3 meses. doi:10.13140/RG.2.1.1089.2403
• > 60% infecciones por E5 y E9 van con meningitis.
• 2012 circula E-5 mayoritariamente � Brote meningitis aséptica.
• 5 casos EV71 (2010, 2011, 3 2012). C clínico benigno, buena evolución.
Cabrerizo M, et al. Molecular epidemiology of enterovirus 71, coxsackievirus A16 and A6 associated with hand, foot and mouth disease in Spain. Clin Microbiol Infect. 2014;20:O150-6• EV-A71, muy minoritario < 2%. Todos del mismo subgenogrupo (C2).
Epidemiología molecular en nuestro entorno
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2010, detectamos circulación D682010, detectamos circulación D682010, detectamos circulación D682010, detectamos circulación D68Launes C, et al. Molecular epidemiology of severe respiratory disease by human rhinoviruses andenteroviruses at a tertiary paediatric hospital in Barcelona, Spain. Clin Microbiol Infect.2015;21:799.e5-7
� 2010-2012. Pacientes graves con rinovirus/enterovirus positivo.
� 3 enterovirus D68 en el año 2010 (coincide con el brote en Holanda y Alemania)
� Indiferenciables de las infecciones por HRV.
� Asociación con niños asmáticos.
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¿ Qué pasó en 2016?
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- Febrero, 1 PFA associada a EV en HVH. Posteriormente, EV-D68- Marzo-Abril (informe AEPED-SEIP):
- Camp de Tarragona. Encefalitis “característica”. Detección EV en aspirado o en heces. NO EN MUESTRA LCR.
- 1 éxitus Reus con encefalitis de tronco por necropsia y edema pulmonar.
- 1a semana mayo: 1er caso encefalitis tronco en nuestro centro. Finales de semana, notificación “CLUSTER DE CASOS DE MALALTIA NEUROLÒGICA AGUDA” HVH (11 casos) CatSalut. Orientacions.
- 19 mayo. Anuncio Público del brote por el Conseller de Salut
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24-48hMioclonías del sueño
ExageradasSOMNOLENCIA MARCADA
48-36hTemblor
generalizadoreposo
24-72hRombencefalitisAtaxia cordones posteriores y/o
Cerebelosa
Cuadro vírico(2-5 días)
(Fiebre, vómitos +/-exantema b-m-p)
Alta 3-11 días Asintomáticos
Leve Ataxia
ENFERMO TIPO
• Entorno a 2 años de vida.
• Por depression nivel de consciencia hasta 10-15% ingresaron en UCIP.
• 4 % con afectación disautonómica grave.
• 5 % con afectación motora (parálisis).
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• Filiar correctamente etiología• Detectar EV en muestra no invasiva no es sinónimo de causalidad• EV: 0-5% dels casos detectados en literatura en LCR.
• Conocimiento de la enfermedad. • Problema: ausencia de manifestaciones dermatológicas en hasta el
80%.
• Organización respuesta assistencial. • Más de 100 afectados en 12 semanas.
RETOS
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AGENTE ETIOLÓGICO
• Estudio EV muestras LCR, SANG, ANF/frotis, heces
• Niños con LCR negativo para PAN-EV. Estudio Filmarray ® Meningitis-encefalitis.
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Launes C, Casas-Alba D, Fortuny C, Valero-Rello A, Cabrerizo M, Muñoz-Almagro C. Utility of FilmArray Meningitis/Encephalitis Panel during Outbreak of Brainstem Encephalitis Caused by Enterovirus in Catalonia in 2016. J Clin Microbiol. 2016;55:336-338.
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Virological findings:
• EV detection: stools 32/40 patients, nasopharyngeal aspirate 31/43 patients, CSF 5/40 patients, plasma 1/31 patients.
44 patients with BE or EM and EV detection
40 EV-A71
(no other types)38 subgenotyped
35 C1
(recombinant strainGermany 2015)
Results
Brain and spine MRI:
• 41 MRI � 25 with typical alterations.
• 15 with bulbar involvement and 18 with medullar involvement.
Clin Microbiol Infect. 2017. pii: S1198-743X(17)30185-4.
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Circulación distintos subgenotipos de A71Circulación distintos subgenotipos de A71Circulación distintos subgenotipos de A71Circulación distintos subgenotipos de A71Diferencias temporales y geográficas Diferencias temporales y geográficas Diferencias temporales y geográficas Diferencias temporales y geográficas
Pele Chong, Chia-Chyi Liu, Yen-Hung Chow, Ai-Hsiang Chou, Michel Klein;Review of Enterovirus 71 Vaccines. Clin Infect Dis 2015; 60 (5): 797-803.
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¿ ¿ ¿ ¿ Aquí acaba lo que ocurrió en Aquí acaba lo que ocurrió en Aquí acaba lo que ocurrió en Aquí acaba lo que ocurrió en 2016?2016?2016?2016?
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EV-A71, BROTE EN RESTO ESPAÑA
PI15CIII-00020:
• 18 hospitales de toda la geografía
• 991 muestras EV +.
• 740 tipajes.
• 228 (32%) EV-A71 (80% en niños con NRL grave).
11 casos mielitis.
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EV-D68, BROTE?
PI15CIII-00020:
• 144 (20%) casos EV-D68
• Broncoespasmos de diferente gravedad.
• 4 PFA.
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ASOCIACIÓN EV-D68 Y PFA EN USA
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Conclusiones:Conclusiones:Conclusiones:Conclusiones:
• Microorganismos en constante adaptación y evolución.
• Emergencia de nuevos subtipos:
• EV-A71 C1 � Casos graves de encefalitis y encefalomielitis.
• EV-D68 � Enfermedad respiratoria y PFA .
• Dificultad para el diagnostico etiológico.
• Sistema de vigilancia de EV en España. ¿ Adaptarse con
centros centinela y detección rápida genotipos más virulentos?
• Necesidad de mayor coordinación a nivel Europeo.
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Agradecimientos:
Equip assistencial coordinació resposta brot malaltia neurològica associat a EV:- Coordinació: Claudia Fortuny- Microbiologia: Carmen Muñoz-Almagro, A Valero- Ucies: Yolanda Fernàndez/ Susana Hernández Bou- Planta hospitalització: Cristian Launes, Mariona Fernández de Sevilla- UCIP: Iolanda Jordan, FJ Cambra -Infectològia: A Noguera- Neurologia: Carlos Ortez- Radiologia: Jordi Muchart, Josep Blanch- Comissió infeccions: Mireya Urrea- Farmàcia: Anna Mas- Direcció mèdica: Mercedes Jabalera- Agència Salut Pública: Irene Barrabeig
Dra Maria Cabrerizo (Head of the Enterovirus
Unit at the National Center of Microbiology,
National Health Institute Carlos III, Madrid)
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