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Vol. 14 Suplemento 3ISSN 0120-5633112 GUÍAS DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR

Cardioversión farmacológica de la fibrilación auricularClímaco de J. Pérez M., MD.

La fibrilación auricular es la más común arritmiacardíaca observada en la práctica clínica. La morbilidady la mortalidad asociada está relacionada con lascomplicaciones hemodinámicas y tromboembólicas quegenera (1). Desde la introducción de la quinidina en1918 para el tratamiento de las arritmias cardíacas, losantiarrítmicos han demostrado ser útiles en lacardioversión farmacológica de la fibrilación auricular yen el mantenimiento del ritmo sinusal poscardioversión,principalmente, incluyendo los bloqueantes del canal desodio clase IA: quinidina, procainamida y disopiramida;bloqueantes del canal de sodio clase IC: flecainida ypropafenona; y agentes clase III: sotalol, dofetilida yamiodarona (2).

La cardioversión farmacológica de la fibrilación au-ricular es superior a tratamiento con placebo en lafibrilación de reciente inicio, a pesar que muchos episo-dios terminan de forma espontánea, en el plazo de lasprimeras 24 a 48 horas iniciales, principalmente estárecomendada en pacientes con buena toleranciahemodinámica, en ausencia de cardiopatía estructuralrelevante con o sin disfunción ventricular o en lasfibrilaciones auriculares persistentes como alternativa ala cardioversión eléctrica (3). Los fármacos habitualmen-te utilizados pertenecen a los grupos IA, IC y III de laclasificación de Vaughan-Williams (1). Las pautas ame-ricanas y europeas combinadas recomiendan tresfármacos intravenosos: flecainida, ibutilide y propafenonaen bolo de 2 mg/kg para pasar en 15 minutos, seguidode infusión de mantenimiento de 0,0067 mg/kg/min,por 90 minutos o hasta conseguir la cardioversión, éxitodel 60% vs. 29% del placebo, con un tiempo promediode reversión de 15 minutos (4). Nivel de recomendaciónclase IA, para la conversión de la fibrilación auricularmenor de 7 días de duración (5). La administración oralde dofetilida, flecainida y propafenona también se con-sidera eficaz (5).

La ibutilide es un derivado metanosulfonamida queprolonga la repolarización por inhibición de la corrientetardía rectificadora de potasio (Ikr) y por el aumentoselectivo de la corriente lenta de sodio, no tiene efectoinotrópico negativo, solo se encuentra en preparaciónintravenosa, ya que sufre un intenso mecanismo de primer

paso cuando se administra por vía oral. La farmacocinéticaes lineal e independiente de la dosis, edad, sexo y funciónventricular izquierda. Su distribución extracelular es exten-sa y su aclaración sistémica, elevada, la vida media deeliminación es variable de 2 a 12 horas (media de 6), loque refleja considerables variaciones individuales (6).Este fármaco es eficaz en la terminación de la fibrilaciónauricular y el flutter tanto en infusiones intravenosas únicascomo repetidas (6). Es tan eficaz como la amiodarona yla propafenona el ibutilide tiene una conversión del 78,1%vs. la propafenona del 48,3%, en la cardioversión defibrilación auricular (7-10).

En los pacientes con fibrilación auricular persistente,la ibutilida tuvo una eficacia de conversión del 44% parauna sola dosis, y del 49% para segundas dosis (6). Eltiempo medio de terminación fue de 27 minutos tras elinicio de la infusión, la prolongación de los intervalos QTy QTc es una característica constante, la cual es dosisdependiente, que se hace máxima al finalizar la infusióny regresa a los valores basales en el lapso de 2-4 horas,posterior al suspender la infusión (11).

Las torsades de pointes, es el efecto nocivo másdestacable asociado a esta droga, en casi el 4,3%,aparecen principalmente alrededor de 1 hora posinfusión,no son predecibles, no tiene relación con los nivelesplasmáticos, pero sí son más frecuentes en pacientes coninsuficiencia cardíaca, bradicardia, raza no blanca,mujeres y en tratamiento de flutter atrial (10, 11); serequiere cardioversión en el 2% de los pacientes.

Con falla cardíaca la incidencia de torsades esmayor, de casi el 6%, por su parte la taquicardiaventricular monomórfica no sostenida aparece en el 5%de los pacientes (11), la dosis recomendada para eltratamiento de la fibrilación auricular es de 1 mg admi-nistrados por infusión intravenosa en 10 minutos, si laarritmia no se termina en el plazo de 10 minutos tras laprimera infusión, esta puede repetirse. Para pacientescon menos de 60 Kg, la dosis debe ser de 0,01 mg/kg,se debe administrar bajo monitorización cardíaca con-tinua y 4 horas después de la infusión. Se han reportadoúltimamente las combinaciones: ibutilide con sulfato demagnesio, con un aumento de la eficacia en un 19%mayor que con solo ibutilide y propafenona-ibutilide,

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siendo la cardioversión con ibutilide sola, de 41,1% ycon la asociación del 71,4%, solo se presentó un caso detorsades de pointes en el grupo de la combinación elcual ameritó cardioversión, el incremento del QTc fuesimilar en ambos grupos (11, 23).

La dofetilida es también un fármaco metanosulfona-mida que prolonga la duración del potencial de acción(DPA) y el QTc concentración-dependiente. No tiene adiferencia del ibutilide efecto sobre la corriente rápidade entrada de Na, ejerce su efecto entonces por inhibi-ción del componente rápido de la corriente rectificadorade potasio Ikr, tras su administración por vía oral seabsorbe del 92 al 96%, y la vida media se alcanza a las2,5 horas posadministración. Su administración cada12 horas, alcanza la dosis de mantenimiento en 48horas. Tiene buena eficacia en la cardioversiónfarmacológica (12), en diversos estudios minimizó eldesarrollo de nueva fibrilación auricular, aumentando laconversión de fibrilación auricular previa a ritmo sinusaly mejorando el mantenimiento en pacientes con enfer-medad cardíaca estructural significativa. Está reservadapara la reversión farmacológica de pacientes confibrilación auricular y flutter muy sintomáticos, en pacien-tes donde no sea apropiado otro tratamiento antiarrítmico.

En cardioversión de fibrilación auricular persistente oflutter atrial en pacientes quienes la cardioversión eléc-trica no resulta apropiada, también en pacientes con unaduración del episodio de fibrilación auricular menor de6 meses o en pacientes con fracción de eyección muydeprimida (13).

Esta droga tiene mayor eficacia en la cardioversiónaguda de la fibrilación auricular que en el mantenimien-to sinusal posterior (12). La dosis va desde 125-500 ugc/12 horas, debe monitorizarse el QTc y la creatinina ysuspender si el QTc es mayor de 500 mseg, puedecausar arritmias ventriculares importantes tipo torsadesde pointes, hasta en el 3% de los pacientes (13). En elestudio Diamond el 80% de las torsades apareció en los3 primeros días del tratamiento, por lo tanto los pacien-tes deben ser monitorizados estrechamente estos 3primeros días con electrocardiograma continuo, medi-ción del QTC el cual debe ser menor de 429 mseg, parainicio del fármaco, creatinina, niveles de potasio ymagnesio. Para evitar las torsades, debe mantenersemonitorización de la función renal y reducir la dosisbasado en el QTc. Tiene interacción con los inhibidoresde la citocromo CYP3A4 como el ketoconazol,antibióticos macrólidos, antivirales inhibidores deproteasa como el ritonavir, el verapamilo y la cimetidinalos cuales aumentan los niveles séricos.

La amiodarona constituye una recomendación declase IIA, debido a su inicio de acción retrasado, peropuede ser útil en muchos pacientes, ya que también frenalas frecuencias ventriculares altas durante la cardioversiónpor su efecto betabloqueante y al contrario de las otras,no tiene ningún riesgo de arritmias ventriculares durantela cardioversión. La amiodarona produjo una rata deconversión espontánea del 27,1%, de pacientes confibrilación auricular persistente vs. 24,2 % con sotalol y0,8% en el grupo placebo. (1-3). La quinina se consideraeficaz, pero cada vez se administra menos a causa de supotencial de toxicidad (3, 20). Todos los fármacos sonmenos eficaces en la fibrilación auricular persistente demás de 7 días de duración, con relación al dofetilide oralque requiere hospitalización como único agente clase I.

La administración oral intermitente de dosis única depropafenona (450-600 mg) o flecainida (200-300 mg)cuando comienza un episodio, «técnica de la píldora debolsillo», puede ser eficaz en pacientes seleccionadoscon fibrilación auricular y sin enfermedad estructuralcardíaca (4, 5, 2, 22). La primera complicación poten-cial de dicha estrategia es la posibilidad de organizacióny de enlentecimiento de la arritmia pasando a flutterauricular, lo que entonces puede permitir una conduc-ción AV 1:1 con una frecuencia ventricular muy elevada.La autoadministración intermitente del fármaco deberealizarse con cautela y tan solo en enfermos que,probablemente, toleren este potencial efecto proarrítmico.La eficacia de tal estrategia debe comprobarse antes deque se utilice en el paciente ambulatorio (Tablas 1 y 2).

Desarrollo de nuevas alternativas paracardioversión farmacológica y mantenimiento del

ritmo sinusal.Una droga antiarrítmica ideal para el tratamiento de

la fibrilación auricular debe suprimir la automaticidad dela fase 4 y de este modo de los desencadenantesauriculares, debe prolongar los períodos refractariosauriculares de modo dependiente de uso, retardar laconducción intraauricular, tener selectividad auricularpara minimizar los efectos proarrítmicos ventriculares,prolongar la refractariedad del nodo AV y retardar laconducción del nodo AV para lograr el control de lafrecuencia, tener una vida media lo suficientementeprolongada para una prescripción de una vez al día,tener un potencial bajo de efectos secundarios subjeti-vos, tanto en los órganos blanco como proarrítmicos,debe ser segura en pacientes con cardiopatía estructuraly no presentar efectos inotrópicos o interacciones signi-ficativas con otras drogas (Figura 1).



Tabla 1RECOMENDACIONES PARA CARDIOVERSIÓN FARMACOLÓGICA

DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR DE MENOS DE 7 DÍAS DEDURACIÓN

Droga Vía de Recomendación Nivel deadministración evidencia

Dofetilide Vía oral I AFlecainida Vía oral o I A

intravenosaIbutilide Intravenosa I APropafenona Vía oral o I A

intravenosaAmiodarona Vía oral o I A

intravenosa Menos efectivas o incompletamente estudiadas Disopiramida Intravenosa IIb BProcainamida Intravenosa IIb BQuinidina Vía oral IIb BNo deberían ser administradas Digoxina Vía oral o III A

intravenosaSotalol Vía oral o III A

intravenosa

Desde la década de los 80 el desarrollo de nuevosantiarrítmicos se ha concentrado en el tratamiento de lafibrilación auricular. Hoy están siendo investigados, 1)agentes que tienen la capacidad de bloquear la corrienterectificadora ultrarrápida de potasio (IKur), que existesolo en el tejido auricular, de este modo lograndoespecificidad auricular y teóricamente, eliminando elriego de arritmias ventriculares polimórficas como resul-tado del retardo del potencial de acción ventricular y 2)otros con la capacidad de bloquear la corriente depotasio dependiente de acetilcolina (KAch), ofreciendootra oportunidad para lograr efectos farmacológicosque tengan como blanco específico las aurículas.

La azimilida, antiarrítmico de clase III, bloqueaambos componentes de la corriente rectificadora depotasio, el lento (Iks) y el rápido (Ikr), comparado conotros agentes clase III como el sotalol, la amiodarona ola dofetilida que solo bloquean la Ikr. Su ventaja puedeestar descrita durante las fibrilaciones auriculares rápi-das, con frecuencias ventriculares no controladas o dedifícil control y con alto estímulo adrenérgico, donde losagentes clase III Ikr puros (amiodarona y sotalol), sonmenos eficaces (14-16).

El tedisamil es un agente clase III con bloqueo de IKr, Ito,IKs, IKur, y IKATP, así como con propiedades de bloqueodel canal de sodio. El tedisamil se encuentra actualmenteen ensayos de fase III, para establecer la indicación paracardioversión de fibrilación auricular. Hohnloser y cols.,investigaron el uso de tedisamil vs. placebo para tratarfibrilación auricular/aleteo auricular en pacientes coninicio de menos de 48 horas. De los pacientes confibrilación auricular tratados con placebo, 4 de 46 (9%)fueron convertidos a ritmo sinusal normal, el tratamientocon tedisamil 0,4 mg/kg convirtió la fibrilación auricular enritmo sinusal en 24 de 52 pacientes (46%) y en 24 de 42pacientes (57%) en el grupo con 0,6 mg/kg (p < 0,001para los dos grupos con tedisamil vs. placebo). Laconversión a ritmo sinusal ocurrió con un tiempo promediohasta la conversión de 35 ± 27 minutos con la dosis de 0,4mg/kg y 34 ± 21 minutos con la dosis de 0,6 mg/kg. Lacantidad de pacientes que permanecieron en ritmo sinusal24 horas luego de la dosis de tedisamil, también fuesignificativamente mayor en el grupo tratado en relacióndel grupo con placebo. El tedisamil prolongó el intervaloQTc de forma dosis dependiente, siendo estadísticamentesignificativo en una dosis de 0,6 mg/kg (QTc aumentó16,9 ± 45,2 desde la línea basal de 443,1 ms, p=0,037).En una dosis de 0,4 mg/kg, el QTc se prolongó ligera-mente (10,8 ± 45,9 ms), pero no alcanzó a serestadísticamente significativo (31).Figura 1. Potencial de acción del miocito atrial humano.

Tabla 2RECOMENDACIONES PARA CARDIOVERSIÓN

FARMACOLÓGICA DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR DE 7 DÍASO MÁS DE DURACIÓN

Droga Vía de Recomendación Nivel deadministración evidencia

Dofetilide Vía oral I AAmiodarona Vía oral o IIa A

intravenosaIbutilide Intravenosa IIa A Menos efectivas o incompletamente estudiadas Disopiramida Intravenosa IIb BFlecainida Vía oral IIb BProcainamida Intravenosa IIb CPropafenona Vía oral o IIb B

intravenosaQuinidina Vía oral IIb BNo deberían ser administradas Digoxina Vía oral o III B

intravenosaSotalol Vía oral o III B

intravenosa



La ranolazina, es un bloqueante del canal de sodio enestado inactivado, que produce bloqueo dependientede uso, de los canales de sodio tanto auriculares comoventriculares pero con selectividad auricular, lo queresulta en depresión de la excitabilidad, desarrollo derefractariedad posrepolarización y supresión de fibrilaciónauricular. La lidocaína es otro bloqueante del canal desodio en estado inactivado, pero predominantementeventricular, por tanto esta fue menos efectiva en losestudios que la ranolazina para terminar y evitar larecurrencia de FA (21, 24, 25).

La dronedarona es un benzofurano, compuesto similara la amiodarona pero sin fraccionamiento de yodo.Electrofisiológicamente, bloquea los canales IKr, IKs, Ito ylos canales rápidos de sodio y de calcio. La dronaderonaprolonga la duración del potencial de acción en lasaurículas y los ventrículos sin dependencia significativa deuso reverso, los efectos bloqueantes muscarínicos, alfa ybeta retardan las frecuencias sinusales lentas en menorgrado que la amiodarona, pero prolonga los períodosrefractarios nodales AV, (útil así como agente de control dela frecuencia) (17-19). Los ensayos ADONIS (American-African trial with dronedarone In atrial fibrillation or flutterfor the maintenance of sinus rhythm) y EURIDIS (Europeantrial in atrial fibrillation or atrial flutter patients receivingdronedarone for the maintenance of sinus rhythm) demos-traron que la dronaderona suprime en forma significativa(p<0.05) la fibrilación auricular recurrente en una dosis de400 mg dos veces al día (19). El andromeda, que estudióla seguridad de la dronaderona en pacientes con disfuncióndel ventrículo izquierdo, fue suspendido prematuramentepor una mayor mortalidad no cardíaca en el grupotratado con antiarrítmicos en el estudio. No se ha informa-do toxicidad en los órganos blanco, tiroides, pulmón ohígado (Figura 2).

El RSD-1235 es un bloqueante selectivo auricular delcanal de potasio, con un efecto menor sobre larepolarización ventricular (26). En el ensayo CRAFT elRSD-1235 demostró tener la capacidad, relacionadacon la dosis, de terminar la fibrilación auricular (32). En56 pacientes con fibrilación auricular con duración de 3- 72 horas, fueron tratados con RSD-1 (0,5 mg/kgseguido de 1 mg/kg) (n=18) vs. RSD-2 (2 mg/kgseguido de 3 mg/kg) (n=18) comparados con placebo(n=20). El grupo con RSD-2 fue superior al placebopara terminar la fibrilación auricular (61% vs. 5%,p<0.0005), pacientes en ritmo sinusal a los 30 minutos(56% vs. 5%, p<.001) y 1 hora (53% vs. 5%, p<.0014)y tiempo medio hasta la conversión (14 vs 162 minutos,p=.016). No se observaron eventos adversos serios.Datos similares de eficacia se han informado en un grupomayor de pacientes en el ACT-1 (Atrial ArrhythmiaConversion Trial) (32).

En un modelo estéril de pericarditis, el AZD7009 quebloquea IKur, IKr, INa, prolongó la longitud de ciclo dela arritmia (p<0.001) antes de terminar 23/23 episodiosde fibrilación/aleteo auricular (30). Se intentó reinducirla arritmia pero se fracasó en 19/20, la droga demostrócierta selectividad auricular, puesto que el período re-fractario auricular efectivo (PRAE) aumentó el 33% mien-tras que el período refractario ventricular efectivo (PRVE)aumentó el 17% (p<0.001 vs. PRAE) y el QT 9% (18±2 ms). Además, aumentó el tiempo de conducciónauricular (p<0.001), pero el tiempo de conducciónventricular no se alteró, se están planificando estudioshumanos con este compuesto (30).

El AVE-0118 es un derivado del bifenil que bloqueala corriente rectificadora tardía auricular y IACH que tieneun efecto menor en el tejido ventricular. Estudios inicialesdemuestran que prolonga el período refractario auricu-lar efectivo, aún luego del remodelado auricular por lafibrilación auricular persistente (27). En este modeloanimal el AVE-0118, ha demostrado la capacidad decardioversión de la fibrilación auricular.

La pilsicaina es una antiarrítmico oral clase IC,bloqueador puro de los canales de sodio. Que demostróen tratamiento oral de dos semanas, restauración a ritmosinusal solo en 22,4% de los pacientes, la cardioversiónfarmacológica fue menos probable con esta medicaciónen pacientes con fibrilación auricular mayor de 2 meses deinicio y cuando el diámetro de la aurícula izquierda eramayor de 45 mm, 50 mg VO / día (28).

Figura 2. Estructura de la amiodarona y dronedarona.(Modificado de Padanilam y Prytowsky) New Drug Therapy of AF. JCardiovasc Electrophysiol 2006; 17 (suppl 3): S62-66.



Otros fármacosEl ZP123 es un modulador de las uniones GAP o

conexinas, prometedor para el tratamiento de la fibrilaciónauricular en el contexto de las miocardiopatías dilatadas.

El GsMtx4 antagonista de los receptores de estira-miento, pueden ser significantes en el tratamiento deindividuos con corazones hipertróficos, disfuncióndiastólica y regurgitación valvular (29).

El magnesio intravenoso bloquea débilmente el canalde calcio e inhibe los canales de sodio y de potasio. Sepuede utilizar según algunos estudios como coadyuvantepara mejorar las eficacias de los antiarrítmicos, en lacardioversión farmacológica de la fibrilación auricular.

Finalmente, las drogas antiarrítmicas como losbetabloqueadores (carvedilol) y el sulfato de magnesioy las no antiarrítmicas comos los inhibidores ECA, losbloqueantes del receptor de la angiotensina, losinhibidores de la enzima HMG CoA y los aceites depescado podrían tener un papel como coadyuvantes enla supresión de la fibrilación auricular en ciertos subgruposde pacientes.

Recomendaciones para cardioversiónfarmacológica de la fibrilación auricular

Clase ILa administración de flecainide, dofetilide,

propafenona o ibutilide está recomendada para lacardioversión farmacológica de la fibrilación auricular(nivel de evidencia A).

Clase IIa1. La administración de amiodarona es una opción

razonable para la cardioversión farmacológica de lafibrilación auricular (nivel de evidencia A).

2. Una sola dosis en bolo oral de propafenona oflecainide «técnica de la píldora en el bolsillo» puede seradministrada para terminar la fibrilación auricularpersistente fuera del hospital, una vez el tratamiento hasido probado a ser seguro intrahospitalariamente, parapacientes seleccionados, sin disfunción sinusal o delnodo AV, o bloqueo de rama, o prolongación delintervalo QT, o síndrome de brugada, o enfermedadcardíaca estructural, antes que la medicación antiarrítmicasea iniciada, un betabloqueador o calcioantagonistadebería ser administrado para prevenir la conducción AV

rápida en el evento que ocurra un flutter atrial (nivel deevidencia C).

3. La administración de amiodarona puede serbenéfica para pacientes ambulatorios con fibrilaciónauricular persistente o paroxística, cuando la restaura-ción del ritmo sinusal no sea estrictamente necesaria(nivel de evidencia C).

Clase IIbLa administración de quinidina o procainamida po-

dría ser considerada para la cardioversión farmacológicade la fibrilación auricular, pero la utilidad de estosagentes no ha sido establecida (nivel de evidencia C).

Clase III1. La digoxina y el sotalol podrían ser perjudiciales

cuando son usadas para la cardioversión farmacológicade la fibrilación auricular, por tanto no son recomenda-dos (nivel de evidencia A).

2. La quinidina, procainamida, disopiramida y eldofetilide no deberían ser iniciadas fuera del hospitalpara conversión de fibrilación auricular a ritmo sinusal(nivel de evidencia B).

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