alteraciÓn cognitiva en el reconocimiento de objetos
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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS
ALTERACIÓN COGNITIVA EN EL
RECONOCIMIENTO DE OBJETOS INDUCIDA
POR HALOPERIDOL: VINCULACIÓN CON EL
NÚCLEO RETICULAR DEL TÁLAMO
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE
QUÍMICO FARMACÉUTICO INDUSTRIAL
PRESENTA
DARÍO AUGUSTO MORALES MARTÍNEZ
ASESOR: Dr. ELIÉZER CHUC MEZA
COASESOR: Dra. MARTHA GARCÍA RAMÍREZ
MÉXICO CDMX, OCTUBRE 2016
I
II
DEDICATORIA
El presente escrito posiblemente se conforme de solo tinta y papel, sin embargo, es solo una mínima
representación material de una enorme labor que he realizado durante unos cuantos años y del cual
estoy muy feliz y satisfecho de poder concluir.
No obstante, durante todo ese tiempo, y mucho más atrás, me han acompañado numerosas personas
en este viaje para poder llegar a este punto. La lista es enorme y posiblemente me falten palabras, o
paradójicamente memoria, para poder mencionar a cada una de ellas, pero quiero exaltar mi inmensa
gratitud y la dedicación de este trabajo a:
* Mi madre, María de los Ángeles: Este trabajo es para ti mamita. Millones de gracias por todo el
apoyo incondicional, por siempre estar a mi lado, por darme las palabras de ánimo o reprensión
cuando eran necesarias; por mostrarme que no hay límites, que el esfuerzo y empeño son la
clave para lograr esas metas lejanas, por enseñarme con el ejemplo de que no hay barreras que
nos puedan detener. Gracias por darme la oportunidad de tener una carrera profesional, por
acompañarme a todos esos desvelos, por ser mi motor de lucha ante muchas adversidades y
saber que cuento con un Ángel a mi lado siempre. Y especialmente, muchas gracias por todo el
amor que me das, por confiar en mí y por estar aquí a mi lado compartiendo este gran momento
de mi vida. Este éxito y su felicidad que conlleva es en gran parte gracias a ti. Te adoro madre.
* Mi hermano, Ismael: Gracias por ser mi acompañante en muchas experiencias, tanto buenas
como malas. Por ser mi enorme felicidad a tu llegada y desde entonces ser un valioso apoyo en
mi vida. Gracias por tus palabras de ánimo, por preguntarme y darme respuestas de vida, por ser
mi cómplice de travesuras, por compartir conmigo gustos y momentos importantes de mi vida (y
los que faltan). Espero que este escrito sea para ti una motivación, para que construyas tu
historia de superación y éxito. Eres el mejor hermano.
* Mi padre, Enrique: Aunque no fueron directas o expresivas, me brindaste muchas reflexiones y
enseñanzas que hoy valoro mucho. Por darme un ejemplo de perseverancia. Por brindarme
consejos de vida que aunque en su momento no entendía, ahora las comprendo y aprecio
mucho. Y aunque haya tiempo, distancia o indiferencia, te quiero mucho papá.
* Mi gran familia en Michoacán: Dedicatoria a mi familia Martínez y Solorio. Porque sé que
aunque lejos, están conmigo, con mi mamá y mi hermano en todo momento. Gracias mamá
Nena por tu enorme amor y cuidados hacia mí. Gracias tíos Carlos y Glafira, Alejandro y Rosa, por
su apoyo en los momentos difíciles. Gracias tía Carmen y tía Luisa por su cariño y hospitalidad.
Gracias primos, y también sobrinos, por darme momentos de enorme felicidad. Muchas gracias
familia.
* Cinthia Castorena: Muchas gracias por todo tu apoyo, tanto en la elaboración de este trabajo
como por todos esos consejos, ánimos, tiempo, momentos (buenos y malos) que compartimos
en esta aventura llamada carrera QFI y tesis. Gracias Cinthis.
III
* Mi amiga Nayeli: Gracias amiga por todos estos años de sincera amistad. Gracias por el enorme
apoyo que me has brindado todo este tiempo, tus enseñanzas de vida y compartir conmigo
muchos momentos de risas y felicidad.
* Mis amigos y compañeros: Todos ustedes que me acompañaron en esta travesía de la formación
académica siendo mis compañeros de recreo, de clases, de exposiciones, de reportes, de buenas
y malas calificaciones, pero sobretodo de grandes alegrías. Gracias Ana, Tania, Sandy, Taenia,
Ame, Brandon, Álvaro, Fernanda, Amanda, Ilse, Adriana, Diana y Edgar.
* Mis asesores, Dr. Eliézer Chuc y Dra. Martha García: Por sus enormes lecciones. Por compartir
conmigo sus conocimientos académicos, pero en especial por sus consejos y enseñanzas para ser
una mejor persona. Gracias por su amistad. Gracias por la oportunidad de trabajar y aprender
mucho de ustedes, llevándome la gran experiencia de hacer ciencia.
* El profesor M. en C. Gerardo Ávila: Gracias por su enorme apoyo en este trayecto. Por ser mi
reclutador y mentor para este trabajo. Por su gran disposición y tiempo para ayudarme en mis
dudas escolares, pero también por sus múltiples consejos personales. Mil gracias.
* Mis sinodales, Dra. Saudy y el M. en C. Valentín: Por su tiempo y disposición a ser parte de este
trabajo. Por sus lecciones dentro de clase y sus consejos de mejora al presente escrito. Gracias
por toda su ayuda.
* Todos mis profesores que dejaron en mí un aprendizaje significativo, tanto en conocimientos
académicos como de desarrollo personal. Por darme ánimo a continuar y estar ahora en este
punto. Gracias por ser parte de esto.
Es para mí un enorme gusto dedicar y compartir este trabajo con todos ustedes. Gracias.
IV
El presente trabajo fue realizado en el laboratorio de Ganglios
Basales y Sistema Límbico del Departamento de Fisiología de
la ENCB, y forma parte de los proyectos SIP 20160965 y
SIP 20150866, bajo la dirección del Dr. Eliézer Chuc Meza y la
Dra. Martha García Ramírez, respectivamente.
V
ÍNDICE
Lista de Abreviaturas .................................................................................................................... VII
Lista de Figuras ............................................................................................................................. VIII
Resumen ....................................................................................................................................... X
Introducción ................................................................................................................................. 1
1. El Tálamo ...............................................................................................................................
1.1. Segmentos talámicos
1.2. Núcleos de relevo y de control de flujo de información
1
2. El Núcleo Reticular del Tálamo (NRt) .....................................................................................
2.1. Inervación del NRt
2.1.1. Eferencias del NRt
2.1.2. Aferencias del NRt
1
3. Dopamina y Receptores Dopaminérgicos en el NRt .............................................................. 4
4. Esquizofrenia ..........................................................................................................................
4.1. Esquizofrenia y dopamina
4.2. Tratamiento farmacológico de la esquizofrenia
4.3. Efectos adversos del tratamiento farmacológico
4.4. Esquizofrenia y Tálamo
6
5. Memoria y Aprendizaje ..........................................................................................................
5.1. Memoria de trabajo o memoria de corto plazo (MT)
5.1.1. Memoria de reconocimiento
5.1.2. Modelos experimentales de evaluación de la memoria de reconocimiento
10
Antecedentes ................................................................................................................................ 14
Justificación .................................................................................................................................. 15
Hipótesis ....................................................................................................................................... 15
Objetivo General ..........................................................................................................................
Objetivos Particulares
15
Material y Métodos ......................................................................................................................
a. Animales .............................................................................................................................
b. Cirugía Estereotáxica para la Implantación de una Cánula Guía de Inyección en el NRt ...
c. Dosis y Tratamiento Farmacológico ...................................................................................
d. Pruebas Conductuales ........................................................................................................
d.1. Prueba de reconocimiento de objetos nuevos (PRON)
d.2. Prueba de actividad motora espontánea
e. Análisis Histológico para la Determinación del Sitio de Implantación de la Cánula Guía
de Inyección .......................................................................................................................
f. Criterios de Inclusión ..........................................................................................................
g. Índice de Reconocimiento de Objetos Nuevos (IRON) .......................................................
h. Análisis Estadístico .............................................................................................................
16
16
16
16
17
19
20
20
21
VI
Resultados ....................................................................................................................................
a. Evaluación del Efecto de HLP Administrado por Vía IP ......................................................
a.1. Prueba de reconocimiento de objetos nuevos
a.2. Prueba de actividad motora espontánea
b. Análisis Histológico .............................................................................................................
c. Evaluación del Efecto de HLP Administrado por Vía Intracerebral ....................................
c.1. Prueba de reconocimiento de objetos nuevos
c.2. Prueba de actividad motora espontánea
22
22
24
25
Discusión ....................................................................................................................................... 27
Conclusiones ................................................................................................................................. 32
Perspectivas del Proyecto ............................................................................................................ 32
Referencias ................................................................................................................................... 33
VII
LISTA DE ABREVIATURAS
6-OHDA 6 – Hidroxi dopamina
CIE-10 Clasificación Internacional de Enfermedades (10ª versión)
DA Dopamina
DSM-IV-TR Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª edición revisada
Est Cuerpo estriado
GABA Ácido Gama Aminobutírico
GP Globo Pálido
GPe Globo Pálido externo
HLP Haloperidol
IP Intraperitoneal
IRON índice de Reconocimiento de Objetos Nuevos
MLP Memoria de largo plazo
MS Memoria sensorial
MT Memoria de trabajo o memoria de corto plazo
NRt Núcleo Reticular del Tálamo
NTDL Núcleos talámicos dorsolaterales
PRON Prueba de Reconocimiento de Objetos Nuevos
SNC Sistema Nervioso Central
SNc Sustancia Nigra compacta
SNr Sustancia Nigra reticulada
SSI Solución Salina Isotónica
TEON Tiempo de Exploración del Objeto Nuevo
TEOC Tiempo de Exploración del Objeto Conocido
VIII
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Esquema de la localización del Núcleo Reticular del Tálamo (NRt) ...............................
2
Figura 2 Principales inervaciones del Núcleo Reticular del Tálamo (NRt) ...................................
3
Figura 3 Esquema de la inervación dopaminérgica colateral de la sustancia nigra compacta
(SNc) hacia el globo pálido externo (GPe), el cuerpo estriado (Est) y el núcleo
reticular del tálamo (NRt) ..............................................................................................
4
Figura 4 Estructura química de la dopamina ...............................................................................
4
Figura 5 Esquema propuesto para explicar el efecto de la actividad dopaminérgica sobre las
neuronas del NRt ...........................................................................................................
6
Figura 6 Distribución de la tasa de egresos hospitalarios por trastornos mentales y
enfermedades Neuropsiquiatricas por causa específica ...............................................
7
Figura 7 Posibles alteraciones en la transmisión dopaminérgica ligadas a la esquizofrenia .......
8
Figura 8 Estructura química de haloperidol .................................................................................
9
Figura 9 Modelo del procesamiento de información ..................................................................
11
Figura 10 Representación de la relación de estructuras neuronales con el procesamiento de
información ....................................................................................................................
12
Figura 11 Efecto de la desnervación dopaminérgica del Núcleo Reticular Talámico sobre el
aprendizaje espacial en el laberinto radial de 8 brazos .................................................
14
Figura 12 Dimensiones y características de la caja para la Prueba de Memoria de
Reconocimiento de Objetos Nuevos ..............................................................................
18
Figura 13 Representación de la Prueba de Memoria de Reconocimiento de Objetos Nuevos .....
19
Figura 14 Ejemplo del sitio de localización de la cánula en el NRt o en NTDL con base en Atlas
Paxinos y Watson (1988) ...............................................................................................
20
Figura 15 Efecto de la administración de haloperidol (HLP) por vía IP sobre la memoria de
reconocimiento de objetos nuevos ...............................................................................
22
IX
Figura 16 Efecto de la administración de haloperidol (HLP) por vía IP sobre la actividad motora
espontánea ....................................................................................................................
23
Figura 17 Análisis histológico de la implantación de la cánula guía de inyección en el NRt y
NTDL comparativo con un esquema del Atlas Paxinos y Watson (1988) .......................
24
Figura 18 Efecto de la implantación de la cánula guía de inyección y de la administración local
intracerebral de SSI o HLP sobre la memoria de reconocimiento de objetos nuevos ...
25
Figura 19 Efecto de la implantación de la cánula guía de inyección y de la administración local
intracerebral de SSI o HLP sobre la actividad motora de espontánea ...........................
26
Figura 20 Efecto del haloperidol (HLP) sobre las vías dopaminérgicas implicadas en la esquizofrenia y sus efectos sobre los síntomas de la enfermedad ................................
27
Figura 21 Representación del efecto de la administración local de HLP en el NRt sobre el circuito neuronal general del procesamiento de información y las etapas de la memoria .........................................................................................................................
31
X
RESUMEN El Núcleo Reticular del tálamo (NRt), es una estructura talámica que funge como regulador del flujo de
toda la información sensorial y motora que debe llegar a la corteza cerebral, por lo tanto, es un núcleo
estrechamente relacionado con los procesos de atención y memoria. El NRt posee inervación
dopaminérgica proveniente de la sustancia nigra compacta, teniendo la dopamina un importante papel
modulador de la actividad GABAérgica del NRt sobre el tálamo y su ritmo de disparo hacia la corteza.
La esquizofrenia es la segunda enfermedad neuropsiquiátrica con mayor incidencia a nivel mundial; es
caracterizada por una distorsión en la percepción, el pensamiento, la conciencia de sí mismo y la conducta.
El tratamiento farmacológico actual consta de medicamentos denominados antisicóticos “típicos” y
antisicóticos “atípicos”. Los primeros son de primera elección y de amplio uso debido a su relativo bajo
costo del tratamiento en comparación con los atípicos. El haloperidol es un claro ejemplo de antipsicótico
típico, donde el mecanismo de acción principal es el antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2.
Se ha mostrado que en la esquizofrenia hay alteraciones electrofisiológicas, funcionales y estructurales en
el tálamo, incluyendo posiblemente el NRt. Experimentos previos indican que la desnervación
dopaminérgica con 6-hidroxidopamina en el NRt provoca déficits en modalidades de la memoria de
trabajo. Sin embargo, queda la duda si estos efectos se deben a la pérdida de la dopamina en el NRt o se
deben a la disminución de dopamina en el conjunto de núcleos inervados colateralmente por la Sustancia
Nigra compacta.
Para responder a esta interrogante se realizó la evaluación del efecto sistémico y local en el NRt del
haloperidol sobre la memoria de reconocimiento de objetos nuevos. La evaluación sistémica se realizó
mediante la administración por vía intraperitoneal de diversas dosis de haloperidol en ratas, mientras que
el efecto local fue evaluado en ratas canuladas a través de una cirugía estereotáxica, y administradas con
0.5 μL de haloperidol (200 μM).
Los resultados muestran que la administración sistémica de haloperidol produce una tendencia de pérdida
de la capacidad de memoria conforme se aumentó la dosis (0.04 y 0.07 mg/Kg) hasta el punto de tener
una diferencia significativa con relación a un grupo control (0.1 mg/kg) e incluso llegándose a presentar
efectos motores a la dosis más alta evaluada (0.7 mg/kg). Mientras que el efecto local sobre el NRt genera
una disminución en la capacidad de memoria de reconocimiento de objetos (efecto no observado cuando
el bloqueo se induce en otros sitios talámicos dorsolaterales) sin evidenciarse ningún efecto motor en los
animales tratados.
Por lo tanto, se evidenció la importancia de la actividad dopaminérgica en el NRt para la memoria de
reconocimiento de objetos, ya que se propone que la afectación de esa actividad altera la comunicación
tálamo – corteza (indispensable para la ejecución y redireccionamiento de la atención hacía el estímulo) y
posiblemente la comunicación tálamo – hipocampo; por lo cual se vería afectado los procesos de
adquisición, consolidación y evocación de información.
Además, se evidenció que aunado a los efectos adversos ampliamente reportados por la administración
crónica de HLP, está latente la posibilidad de presentarse efectos negativos en la capacidad cognitiva y
motora ante el uso agudo de dicho fármaco antisicótico típico.
1
INTRODUCCIÓN
1. El Tálamo
El tálamo es considerado como “la puerta de entrada de información que llega a la corteza cerebral”,
ya que la mayor parte de la información sensitiva y motora que accede a él es integrada y modulada
para su posterior distribución hacia la corteza cerebral (Jiménez, 1999; Castro-Alamencos, 2003).
El término tálamo deriva de la palabra griega thalamos, que significa ‘cámara interna’, puesto que el
tálamo ocupa aproximadamente el 80% de la región diencefálica medial; posee una forma ovalada
con una estructura par y casi simétrica con respecto a la línea media (Perea-Bartolomé y Ladera
Fernández, 2004).
Desde el punto de vista funcional, el tálamo posee dos tipos de neuronas: 1) Fibras principales o de
proyección, las cuales en su mayoría son de carácter glutamatérgico e inervan a otras zonas
cerebrales fuera del tálamo, representan el 75 % de la población neuronal total. 2) Interneuronas
locales o de circuitos locales, las cuales solo interactúan con células talámicas; principalmente son de
tipo GABAérgicas y constituyen el 25% restante de la población neuronal (Anaya, 2006)
1.1. Segmentos talámicos
Conforme a la conectividad neuronal con la corteza, el tálamo puede dividirse en tres segmentos:
1) Epitálamo se caracterizan por proyectar pero no recibir fibras de la corteza cerebral.
2) Tálamo dorsal la cual presenta tanto proyecciones hacia la corteza como aferencias desde
ésta.
3) Tálamo ventral que incorpora núcleos que reciben fibras corticales pero no proyectan fibras a
la corteza. Dentro de este segmento talámico se encuentra el núcleo reticular del tálamo
(NRt).
1.2. Núcleos de relevo y de control de flujo de información
También, de los núcleos que conforman el tálamo se pueden distinguir aquellos que funcionan como
núcleos de “relevo” y los que controlan el flujo de información. En estos últimos se destaca el NRt, el
cual tiene una funcionalidad de ‘filtro’ de información. A través del NRt pasan fibras talamocorticales
y corticotalámicas (Anaya, 2006).
2. El Núcleo Reticular del Tálamo (NRt)
Es una capa de neuronas GABAérgicas que se localizan entre la cápsula interna y la lámina medular
externa (Figura 1). Como se mencionó anteriormente, es un núcleo que funge como modulador del
flujo de información, específicamente sobre el filtro y transmisión de información hacia la corteza
cerebral. Por lo tanto, es un núcleo que está asociado a los procesos de atención e integración de las
entradas sensoriales y motoras que serán redirigidas del tálamo a la corteza, y a su vez, de la
retroalimentación de corteza a tálamo (Pinault, 2004; Anaya, 2006).
2
Figura 1. Esquema de la localización del Núcleo Reticular del Tálamo (NRt).
Estudios electrofisiológicos han demostrado al menos siete sectores o modalidades funcionales en el
NRt: cinco de tipo sensorial (visual, auditivo, gustativo, somatosensorial y visceral), un sector motor y
uno límbico. Los sectores sensoriales se localizan en la parte dorsal, ventral e intermedia del NRt,
mientras que los sectores límbico y motor no están claramente definidos, son situados en la parte
más dorsal del NRt (Zikopoulos y Barbas, 2007).
2.1. Inervación del NRt
2.1.1. Eferencias del NRt
La principal eferencia del NRt es de tipo GABAérgica hacia diversos núcleos talámicos (Figura 2).
Mediante estudios de marcaje y rastreo neuronal se ha determinado que en rata y en mono el NRt
tiene proyecciones hacia el tálamo ventromedial ipsi y contralateral (Paré y Steriade, 1993; O´Donell y
cols., 1997). Otras estructuras inervadas por el NRt son el colículo superior y la formación reticular
mesencefálica (Tortelly y Reynoso, 1980; Parent y Steriade, 1984).
2.1.2. Aferencias del NRt
Glutamatérgica
El NRt recibe proyecciones glutamatérgicas tanto de tipo talamocorticales como corticotalámicas, las
cuales inervan al NRt mediante una proyección colateral de las fibras (Figura 2). En particular la
porción dorsal recibe estas aferencias (Guillery y cols., 1998, Guillery y Harting, 2003; Pinault, 2004;
Nagaeva y Akhmadeev, 2005).
NRt
Pulvinar (P)
Núcleos medio
dorsales (MD) Núcleos
anteriores
Núcleos dorsolaterales
(DL)
Núcleos posterolaterales (PL)
3
GABAérgica
Estas aferencias provienen de dos orígenes: el Globo Pálido (GP) y la Sustancia Nigra Reticulada (SNr).
El empleo de técnicas de marcaje neuronal retrógrado y anterógrado evidencian la existencia de esta
inervación en rata (Asanuma, 1989; Asanuma y Porter, 1990; Cornwall y cols., 1990; Gandia y cols.,
1993; Shammah-Legnado y cols., 1996; Tsumori y cols., 2000) y en monos (Asanuma, 1989; 1994;
Cornwall y cols., 1990; Hazrati y Parent, 1991; Bickford y cols., 1994).
Serotonérgica
Se reporta que la región supralemniscar del Núcleo de Rafe dorsal tiene proyecciones ascendentes
hacia la corteza parietal, occipital y frontal, las cuales poseen inervación colateral hacia el NRt (Törk,
1990).
Dopaminérgica
Los primeros descubrimientos sobre la inervación dopaminérgica en el NRt fueron realizados por la
visualización de la trayectoria dendrítica y axónica de dichas neuronas por la inyección de biocitina
(biomarcador transportado de forma anterógrada) en las células de la sustancia nigra compacta (SNc).
Se determinó que este núcleo posee inervación dopaminérgica de tipo directa hacia el cuerpo
estriado (Est) y de tipo colateral hacia otros núcleos, entre ellos el tálamo (Prensa y Parent, 2001).
Este hallazgo fue ampliado por los trabajos de Freeman y cols. en 2001, que al realizar inmunotinción
específica para los transportadores de dopamina, obtuvieron resultados que confirmaban la
presencia de inervación dopaminérgica sobre el tálamo, específicamente en el NRt.
Figura 2. Principales inervaciones del Núcleo Reticular del Tálamo (NRt). Glutamatérgicas: Tálamo-cortical
(azul). Cortico-talámicas (amarillo). GABAérgicas: Reticulo-talámicas (rojo) [Guillery y cols., 1998).
4
El trabajo realizado por Anaya-Martinez y cols. en 2006 demostraron, mediante el conteo de
dopamina, que una lesión dopaminérgica por la inyección local de 6-OHDA en el cuerpo estriado (Est)
derecho produce una disminución de dopamina de manera ipsilateral en el GP, la SNc y el NRt
comparado con el conteo de dopamina basal. Aplicando el mismo método, tras la lesión
dopaminérgica en el NRt derecho se observó una disminución de dopamina ipsilateral en la SNc, el GP
y el Est. Por lo tanto, el trabajo concluye que la inervación dopaminérgica en el NRt proviene de la
SNc pero con la característica de que esa inervación posee proyecciones colaterales hacia el Est y el
GP (Figura 3).
Figura 3. Esquema de la inervación dopaminérgica colateral de la sustancia nigra compacta (SNc) hacia el globo pálido
externo (GPe), el cuerpo estriado (Est) y el núcleo reticular del tálamo (NRt).
3. Dopamina y Receptores Dopaminérgicos en el NRt
La dopamina (Figura 4) es un neurotransmisor catecolaminérgico de gran importante del Sistema
Nervioso Central (SNC) de los mamíferos, participando en la regulación de diversas funciones como la
conducta motora, la emotividad y afectividad, así como en la comunicación neuroendocrina. La
dopamina se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina y existen mecanismos que regulan de manera
muy precisa su síntesis y liberación (Bahena y cols., 2000).
Figura 4. Estructura química de la dopamina.
5
Su actividad como neurotransmisor deriva de que puede activar a receptores acoplados a proteína G
específicos para dopamina, los cuales son denominados receptores dopaminérgicos. Existen cinco
tipos de receptores dopaminérgicos (D1 – D5). Con base a su mecanismo transduccional de
señalización se pueden clasificar en Receptores Dopaminérgicos de la Familia D1 y Receptores
Dopaminérgicos de la Familia D2.
La familia de receptores dopaminérgicos D1 incluyen a los receptores dopaminérgicos D1 y D5. Están
acoplados a una proteína G de tipo Gs. Su activación desencadena una señalización que aumenta la
actividad de la enzima Adenilato Ciclasa, la cual cataliza la conversión de Adenosín Trifosfato (ATP) a
Adenosín Monofosfato cíclico (AMPc ), aumentando la concentración de este segundo mensajero en
el citosol.
La familia de receptores dopaminérgicos D2 incluye a los receptores dopaminérgicos D2, D3 y D4.
Están acoplados a una proteína G tipo Gi, la cual desencadena una señalización de inhibición de la
enzima Adenilato Ciclasa, por lo tanto, disminuye la concentración de AMPc en el citosol. Aunado a
esto, la señalización incluye la activación de canales de K+ dependientes de proteína G y la inhibición
de canales de Ca++ dependientes de voltaje.
Mediante trabajos de inmunotinción fue reportada la presencia de receptores dopaminérgicos de la
familia D1 en el NRt (Huang y cols., 1992). En un trabajo posterior, Khan y colaboradores (1998)
realizaron inmunotinción específica para receptores de la familia D2, demostrando la presencia de
receptores dopaminérgicos D4 en este núcleo.
Floran y cols. en 2004 reportaron que la activación de los receptores D4 ante una despolarización
celular, en rebanadas de NRt de rata, provocada por una alta concentración extracelular de K+, genera
una disminución de la liberación de GABA al líquido extracelular. Efecto que es revertido por la
presencia de un antagonista dopaminérgico selectivo para los receptores D4. Por lo tanto, se concluyó
que la dopamina, mediado por los receptores D4, posee una función moduladora de la liberación de
GABA en el NRt.
Estudios posteriores observaron que las corrientes inhibitorias espontáneas en el NRt, debidas a la
actividad GABAérgica proveniente del GPe, son disminuidas en presencia de dopamina en el sistema.
Por lo tanto Gasca y cols. en 2010 proponen una sinapsis axoaxónica de las fibras dopaminérgicas de
la SNc con las fibras GABAérgicas procedentes del GPe (Figura 5). La activación de los receptores
dopaminérgicos D4 por la liberación de dopamina de las fibras de la Sustancia Nigra Compacta,
provoca una disminución de la excitabilidad de las fibras GABAérgicas, por lo tanto, disminuye la
liberación de GABA hacia las neuronas del NRt. Esa menor actividad GABAérgica sobre el NRt provoca
en estas fibras, también de naturaleza GABAérgica, un aumento de la frecuencia de disparo que
conduce a un aumento de la liberación de GABA hacia el tálamo.
6
Figura 5. Esquema propuesto para explicar el efecto de la actividad dopaminérgica sobre las neuronas del
NRt (Gasca y cols. 2010).
4. Esquizofrenia
La esquizofrenia es un trastorno mental caracterizado por la presencia de síntomas positivos (delirios,
alucinaciones, discurso desorganizado, entre otros) y síntomas negativos (dificultades en el
pensamiento abstracto, retraimiento social y afectivo, alogia, entre otros) definidos tanto en el
DSM-IV-TR como en el CIE-10, durante un periodo de al menos 6 meses o más. Varios estudios ya han
subcategorizado estos síntomas incluyendo síntomas afectivos, agresivos y cognitivos. Entre estos
últimos cabe mencionar déficit en atención, dificultades en el aprendizaje de series de objetos o de
eventos y alteraciones en la función ejecutiva (Stahl, 2008). De hecho, hay un traslape entre los
síntomas negativos “típicos” y la sintomatología cognitiva caracterizada más recientemente.
Este padecimiento crónico afecta a más de 21 millones de personas a nivel mundial y en México se
estima que la padecen entre 500 mil y 700 mil personas, representando la segunda enfermedad
mental en incidencia nacional considerando la morbilidad hospitalaria en las instituciones integrantes
del Sistema Nacional de Salud conforme al Perfil Epidemiológico de la Salud Mental en México (2012).
De hecho, en este mismo informe se reporta que durante el decenio 2000-2010 la esquizofrenia fue
el principal padecimiento en atención hospitalaria con una tendencia de aumento al final de la
década (figura 6).
Las personas con esquizofrenia tienen entre 2 y 2.5 veces más probabilidades de morir a una edad
temprana que el conjunto de la población. Esto se debe por lo general a enfermedades físicas, como
enfermedades cardiovasculares, metabólicas e infecciones. Aunado a esto, los pacientes suelen sufrir
estigmatización, discriminación y la violación de sus derechos humanos. Desafortunadamente la suma
de los problemas físicos, psicológicos y sociales llevan al paciente esquizofrénico a una calidad de vida
deficiente, con limitaciones de acceso a la atención sanitaria en general, la educación, la vivienda y el
empleo (OMS, 2016).
7
Por ello, la necesidad de la investigación y el entendimiento de la enfermedad, profundizar en la
etiología del padecimiento para poder ofrecer nuevas alternativas más eficientes en su tratamiento, y
con ello ofrecer una mejor calidad de vida a dicha población existente y creciente que padece
esquizofrenia.
Figura 6. Distribución de la tasa de egresos hospitalarios por trastornos mentales y enfermedades Neuropsiquiatricas por
causa específica (PESMM, 2012).
Se han propuesto diversos modelos para explicar el origen de la enfermedad, destacándose causas
genéticas, ambientales y alteraciones del desarrollo neural. En este último modelo se propone que
durante las primeras etapas del desarrollo del SNC se producen reducciones o alteraciones en la
producción de factores de crecimiento neuronal que darán origen a procesos de selección neuronal
inadecuada, migración neuronal incorrecta, inervación neuronal de dianas incorrectas, anormalidades
estructurales y entrecruzamiento disfuncional de señales celulares que median procesos de
homeorresis. Además, recientemente la hipótesis de neurodesarrollo inadecuado ha sido enlazada
con los hallazgos de neurodegeneración de áreas como el hipocampo y las cortezas
parahipocampales y del cíngulo, progresando hacia una teoría que contempla las alteraciones en el
neurodesarrollo como pródromos de alteraciones bioquímicas funcionales en la vida adulta, que
finalmente darán origen a neurodegeneración de áreas claves del SNC (Walker y cols., 2004;
NIMH, 2015).
4.1 Esquizofrenia y dopamina
Dentro de las alteraciones bioquímicas que fueron relacionadas primero con las manifestaciones de
esquizofrenia se encuentran las modificaciones en la neurotransmisión dopaminérgica. Si bien, en las
primeras hipótesis se le concibió como un incremento sin una localización particular (Carlsson y cols.,
1963; Randrup y Munkaad, 1965), actualmente se le conceptúa como un fenómeno más complejo e
incluso asociado a otras alteraciones bioquímicas, particularmente de la neurotransmisión
glutamatérgica y GABAérgica (Lewis y Sweet, 2009).
8
Figura 7. Posibles alteraciones en la transmisión dopaminérgica ligadas a la esquizofrenia. Verde: inervación dopaminérgica;
azul: inervación GABAérgica; rojo: inervación glutamatérgica. Líneas punteadas indican una depresión de dicha
neurotransmisión por neurodegeneración (dopaminérgica) o por disminución de la actividad (GABAérgica). Líneas continuas
y gruesas indican un aumento en tal neurotransmisión.
Como se muestra en el esquema (figura 7), actualmente se considera que se produce una sobre
activación de la transmisión dopaminérgica a niveles subcorticales en áreas inervadas por el sistema
mesolímbico (del área ventral tegmental hacia núcleo accumbens) y posiblemente por el
nigroestriatal (de SNc hacia el núcleo Est), lo que explicaría los síntomas positivos. En contraposición,
en las vías mesocorticales habría una subactivación la que estaría ligada a los síntomas negativos. En
ambos casos la pieza clave sería la “hipofrontalidad” (déficit de inervación dopaminérgica del área
ventral tegmental hacia la corteza prefrontal), ligada primero a la alteración en el neurodesarrollo y
segundo a la neurodegeneración, que reduciría la capacidad de control de la corteza prefrontal sobre
las vías mesencefálicas dopaminérgicas, trayendo consigo una mayor actividad de las vías
mesolímbicas (Weinberger, 1987; Davis y cols., 1991; Howes y Kapur, 2009; Yoon y cols., 2014).
4.2 Tratamiento farmacológico de la esquizofrenia
El tratamiento farmacológico consiste en el uso de agentes antipsicóticos clasificados en “típicos” y
“atípicos”, los cuales difieren en varios aspectos pero fundamentalmente en que los “típicos” actúan
reduciendo la estimulación de receptores dopaminérgicos, preferentemente de tipo de D2, mientras
que los “atípicos” interaccionan con otros tipos de receptores como los serotonérgicos del subtipo
5-HT2.
La consecuencia de tal diferencia en afinidad es que mientras los “típicos” controlan solo los síntomas
positivos e inducen importantes efectos secundarios, principalmente sobre el control muscular y del
movimiento (efectos extrapiramidales), así como discinesia tardía; los “atípicos” pueden controlar,
aunque de forma modesta, los síntomas negativos y tener menores acciones extrapiramidales
(Bermejo y Sonsoles, 2007).
El haloperidol (figura 8) es un claro ejemplo de los antisicóticos típicos. Es un fármaco empleado para
el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, los estados psicóticos agudos, el
trastorno de pánico, la ansiedad y los síntomas de Corea de Huntington.
Área Ventral
Tegmental
Sustancia Nigra
Compacta
Corteza Prefrontal
Núcleo Accumbens
Cuerpo Estriado
(+)
(-)
(-)
Síntomas
Negativos
Síntomas
Positivos
9
Su mecanismo de acción es el bloqueo no selectivo de los receptores dopaminérgicos en el Sistema
Nervioso Central, de acuerdo a su afinidad, principalmente de los receptores dopaminérgicos de la
familia D2.
Figura 8. Estructura química de haloperidol.
4.3 Efectos adversos del tratamiento farmacológico
El tratamiento antipsicótico ha sido asociado con varios efectos adversos que incluso comprometen la
relación costo – beneficio, reduciendo la calidad y esperanza de vida de los pacientes.
Efectos adversos, como los metabólicos, parecen no estar asociados a su acción terapéutica, sino a su
interacción con receptores histaminérgicos H1 en los núcleos arcuato y paraventricular del
hipotálamo, lo cual estimula la ingesta de alimento provocando un aumento de peso considerable
(Kim y cols., 2007). Por el contrario, la acción terapéutica del bloqueo dopaminérgico ha sido asociada
con hiperprolactinemia y efectos extrapiramidales, como distonia, ataxia, parkinsonismo y finalmente
discinesia tardía (Ross y Frank, 2006; Caccia y cols.; 2013). Las manifestaciones de parkinsonismo
(bradicinesia, acinesia, etcétera) se pueden producir tras la administración aguda, mientras que la
discinesia tardía se produce tras tratamiento crónico (Herbert, 2010). En cualquier caso la reducción
de la acción dopaminérgica del sistema nigroestriatal se ha asociado con dichos efectos
extrapiramidales.
Adicionalmente a estos efectos, la reducción de la transmisión dopaminérgica de las vías
mesocorticales, podría estar asociada a la menor efectividad de los antipsicóticos típicos sobre los
síntomas negativos, e incluso ser agravante de ellos. En particular, los déficits cognitivos pueden ser
producidos por este tipo de agentes incluso en personas sanas (Ramaekers y cols., 1999; Saeedi y
cols., 2006; Vernaleken y cols., 2007; Veselinovic y cols., 2013). Respecto a los pacientes, también
existen reportes de efectos negativos en sus capacidades cognitivas (Bédard y cols., 2000; Kapur y
cols., 2000; Purdon y cols., 2003; Reilly y cols., 2006). Por lo anterior, los déficits cognitivos han sido
descritos como los mejores predictores de la discapacidad funcional en la esquizofrenia. Entonces, el
reducir su frecuencia o intensidad tienen el potencial de mejorar la calidad de vida de estos
pacientes.
10
4.4 Esquizofrenia y Tálamo
Las alteraciones más evidentes de la esquizofrenia se han centrado en regiones corticales, como la
corteza prefrontal, o subcorticales como el núcleo accumbens, el cuerpo estriado y los núcleos
mesencefálicos productores de aminas, como la dopamina y la serotonina. Sin embarg0, una región
que paulatinamente ha llamado la atención debido a su participación en la enfermedad, es el tálamo.
En primera instancia, por su papel como centro de relevo e integración de la información externa e
interna hacia la corteza, lo cual lo vincularía con las alteraciones sensoriales características de los
síntomas positivos. Independientemente de esta consideración teórica se han encontrado evidencias
de alteraciones tanto funcionales como estructurales en los pacientes esquizofrénicos.
En lo que respecta a las alteraciones funcionales se han descrito aumentos en los contenidos de
dopamina y adrenalina en diversos núcleos talámicos de cerebros de esquizofrénicos (Oke y cols.,
1988; 1992). Particularmente, se ha hallado una reducción en la afinidad de los receptores D2 por su
ligando endógeno, un incremento en la síntesis de dopamina evaluada por la técnica de Tomografía
de Emisión de Positrones (PET, por su siglas en inglés) y un aumento en el enlace de esta catecolamina
con su transportador (Buchsbaum y cols., 2006; Seeman, 2013; Nozaki y cols., 2009; Arakawa y cols.,
2009). Alteraciones funcionales adicionales que evidencian la vinculación del tálamo con la
esquizofrenia son el aumento de la actividad cortical de tipo delta, en la vigilia (Boutros y cols., 2008).
Esta actividad se presenta usualmente en la fase profunda del sueño y es inducida por el disparo en
ráfaga de las neuronas talámicas. También se ha hallado, posiblemente disociada de la anterior,
hipoactividad talamocortical al realizar procesamiento auditivo, fluencia y aprendizaje verbales y
tareas de memoria.
Conforme a las alteraciones estructurales podemos citar la reducción del volumen o cambios en la
forma de los núcleos pulvinar, mediodorsal y del núcleos talámicos anteriores (Cronenwett y
Csernasky, 2010; Coscia y cols. 2009). De hecho, hay reportes de reducción en la densidad neuronal
de algunos de estos núcleos (Byne y cols. 2007; 2009).
Se puede notar que el tálamo está implicado en varios aspectos fisiopatológicos de la esquizofrenia,
destacando en especial una sobre activación de las vías dopaminérgicas que llegan a él. Esto puede
implicar a estas vías primero como un blanco de acción de la terapéutica farmacológica, pero también
como una posible ruta alternativa para explicar las alteraciones cognitivas inducidas por los
antipsicóticos.
5. Memoria y Aprendizaje
Uno de los efectos adversos reportados en el tratamiento de la esquizofrenia con antisicóticos típicos,
es la alteración en la capacidad de atención y memoria. Hasta el momento se han propuesto modelos
de circuitos neuronales a nivel de la corteza prefrontal que pretenden explicar dichos efectos en la
cognición.
11
Memoria
Sensorial
Memoria de
Corto Plazo
(o de trabajo)
Memoria de
Largo Plazo
Estí
mu
lo
Olvido Olvido
ATENCIÓN
Evocación
Repetición Consolidación
La memoria es un proceso por el cual la información adquirida se convierte en conocimiento y puede
ser evocado en un tiempo posterior. Para la construcción de la memoria, el individuo tiene que pasar
por una etapa de aprendizaje, la cual se define como los fenómenos neurobiológicos que permiten la
adquisición de información.
Desde el punto de vista funcional la memoria puede dividirse en memoria sensorial (MS), memoria de
corto plazo o de trabajo (MT) y memoria de largo plazo (MLP); los cuales fueron esquematizados en el
modelo clásico del procesamiento de la información por Atkinson y Shiffrin, 1968 (Figura 9).
Figura 9. Modelo del procesamiento de información (Atkinson y Shiffrin, 1968).
La memoria sensorial es el registro inmediato del estímulo presentado que se realiza a través de los
sistemas sensoriales y es dirigido hacia el tálamo; es una información no interpretada y que se olvida
en cuestión de milisegundos. Para continuar el procesamiento de la información, es de vital
importancia el poner atención al estímulo si es de interés, es decir, se lleva a cabo un filtro de la
información para seleccionar la información deseada y descartar la que no. La información filtrada es
dirigida hacia la corteza cerebral, constituyendo una memoria que puede durar de segundos hasta
días, constituyéndose así la memoria de trabajo. Posteriormente la repetición de los procesos de
adquisición y selección de información dará lugar a la consolidación de dicha información, donde
existirá una comunicación recíproca entre la corteza y el hipocampo para el afianzamiento de la
memoria de largo plazo y permitir realizar evocación consciente o no de esa información para
requerimientos futuros (Atkinson y Shiffrin, 1968; Miranda, 2014; Colunga, 2015).
Por lo tanto, se puede construir un circuito neuronal general del procesamiento de la información,
donde participan el tálamo, la corteza prefrontal y el hipocampo (figura 10). Aunque éstas no son las
únicas estructuras involucradas en la memoria, sí son las más representativas.
12
Figura 10. Representación de la relación de estructuras neuronales con el procesamiento de información. MS: memoria
sensorial, MT: memoria de trabajo, MLP: memoria a largo plazo. Se destaca en color verde el NRt.
5.1. Memoria de trabajo o memoria de corto plazo (MT)
La memoria de trabajo es una modalidad funcional de la memoria en la cual existe una integración de
percepciones instantáneas producidas en períodos cortos y así poder combinarlas con experiencias
pasadas. Esta memoria se mantiene por un corto período de tiempo para un uso inmediato, ya que
poco después esta información es olvidada o reemplazada por una nueva, o bien, continúa su
procesamiento para conformar la memoria de largo plazo y existir esa comunicación recíproca de
consolidación y evocación de información (Atkinson y Shiffrin, 1968; Gutiérrez-Garralda y
Fernández-Ruíz, 2011).
5.1.1. Memoria de reconocimiento
Es un subtipo de la memoria de trabajo la cual se caracteriza por la capacidad de un individuo para
distinguir estímulos ya registrados de otros que no han sido aprendidos. La memoria de
reconocimiento requiere de juicios que se pueden hacer con base a la familiaridad relativa del
estímulo, mediante el uso de información de experiencia reciente, por ejemplo colores, formas,
texturas, ubicación, etcétera, para el caso particular de objetos (Barker y cols., 2007).
Diversos estudios relacionan este tipo de memoria con una alta actividad de la corteza prefrontal y la
corteza perirrinal, tanto en humanos como en ratas (Hanneson y cols., 2004; Barker y cols., 2007).
TÁLAMO
MS
CORTEZA
MT HIPOCAMPO
MLP
Información sensorial
NRt
13
5.1.2. Modelos experimentales de evaluación de la memoria de reconocimiento
Existen modelos experimentales que permiten la evaluación de la capacidad de memoria de
reconocimiento en humanos, primates y roedores, donde los resultados obtenidos por dichos
modelos tienen concordancia entre una prueba y otra.
En humanos y primates se emplea principalmente el modelo experimental de Tarea de no
emparejamiento a la muestra, donde el individuo de experimentación recibe una recompensa por
poder identificar diferencias entre una muestra y un estímulo nuevo.
En roedores existen numerosas pruebas para evaluar dicha modalidad de la memoria.
Específicamente para el presente trabajo conviene revisar la prueba de memoria de reconocimiento
de objetos nuevos (PRON), donde a los ejemplares de experimentación se les presenta dos (o más)
objetos nuevos idénticos por un lapso de tiempo definido. Posteriormente se les retiran los objetos y
pasado un cierto tiempo se le presenta de nuevo uno de los objetos mostrados anteriormente junto
con otro nuevo. Se evalúa la capacidad de distinción del objeto antiguo con respecto al nuevo
mediante el índice de reconocimiento de cada objeto por la exploración hacia ellos (Bertaina-Anglade
y cols., 2006; Bevins y Besheer, 2006).
El roedor con capacidad de memoria “normal” tenderá a una exploración mayoritaria al objeto
nuevo, puesto que al otro lo recuerda como un estímulo registrado anteriormente y le resta atención
a él. En cambio, un roedor con alteración negativa en su capacidad de memoria tenderá a explorar a
los dos objetos con semejante interés, ya que se le dificulta o no tiene la capacidad de identificar al
objeto antiguo como un estímulo previamente registrado.
14
ANTECEDENTES Como se ha documentado, el uso de antipsicóticos típicos no solo es ineficaz contra los síntomas
cognitivos de los pacientes esquizofrénicos, sino incluso los puede agravar. La alteración de la función
cognitiva por disminución de la transmisión dopaminérgica se puede poner en evidencia en modelos
animales como se ha demostrado en las investigaciones anteriores realizadas en el Laboratorio de
Ganglios Basales y Sistema Límbico, ENCB – IPN.
En 2007, Lemús demostró una disminución de la memoria de trabajo por la reducción crónica de la
actividad dopaminérgica en el NRt de ratas, tras la lesión con 6-OHDA de las fibras provenientes de la
SNc. Posteriormente en 2011 Mireles evaluó el efecto de una lesión similar pero ahora empleando
una prueba de aprendizaje espacial, el laberinto radial de 8 brazos, observando que las ratas
lesionadas tenían un menor aprendizaje de la tarea (figura 11).
Figura 11. Efecto de la desnervación dopaminérgica del núcleo Reticular Talámico sobre el aprendizaje espacial en el
laberinto radial de 8 brazos A) Índice de aprendizaje por ensayos; B) Tasa global de aprendizaje expresado en % de
respuestas correctas. * Diferencia significativa, p<0.05, t de student no pareada. (Mireles, 2011).
Estos trabajos muestran la importancia de la dopamina sobre el proceso de aprendizaje; sin embargo,
considerando el trabajo de Anaya-Martinez y cols. en 2006, la administración de la neurotoxina en el
NRt no solo provocó la disminución de la inervación dopaminérgica sobre el NRt, sino también generó
una disminución de la actividad dopaminérgica en GP y Est. Por lo tanto se desconoce si esa afección
en la memoria de trabajo fue provocada por la disminución crónica de la actividad dopaminérgica
específicamente en el NRt u otro de los núcleos implicados o de alguna posible combinación de los
mismos.
En 2014, Miranda realizó la evaluación del bloqueo dopaminérgico local del NRt, usando haloperidol
(HLP), sobre funciones cognitivas en ratas. Concluyendo que la administración local de HLP en el NRt
causa principalmente, una disminución de la memoria de referencia, evaluado en el laberinto de
Morris.
A B
15
Ahora bien, los experimentos anteriores muestran que es posible emplear pruebas de memoria en
roedores para explorar las alteraciones cognitivas asociadas a reducción en la transmisión
dopaminérgica, lo que puede aprovecharse para caracterizar tanto el efecto sistémico de un
antipsicótico típico como su acción al inyectarlo intracerebralmente.
JUSTIFICACIÓN Se ha reportado ampliamente los efectos adversos del uso de antisicóticos típicos, como el
haloperidol, para el tratamiento de la esquizofrenia, entre ellos los déficits cognitivos. Sin embargo, el
relativo bajo coste de este tratamiento lo coloca como primera elección para el control de tal
enfermedad.
Las propuestas que explican dichos efectos se enfocan en los circuitos de la corteza prefrontal. Sin
embargo, considerando la importancia que tiene el Núcleo Reticular del Tálamo en la modulación de
los circuitos cortico – talámicos, da pie a la investigación sobre la participación de dicho núcleo en el
déficit cognitivo de memoria por acción de los antisicóticos típicos.
HIPÓTESIS Si el Núcleo Reticular del Tálamo es una estructura cerebral de importancia en la modulación de la
actividad de los circuitos cortico – talámicos, relacionándose con procesos cognitivos; entonces es
posible que el déficit de memoria asociado a la administración sistémica de haloperidol sea
reproducido por el bloqueo dopaminérgico local en dicho núcleo, evaluado en la prueba de memoria
de reconocimiento de objetos nuevos (PRON), en ratas.
OBJETIVO GENERAL
Evaluar el efecto de la administración aguda de haloperidol, tanto por vía sistémica como por
inyección local en el Núcleo Reticular del Tálamo, sobre la función cognitiva de memoria de trabajo,
usando un modelo de memoria de reconocimiento de objetos nuevos en ratas.
Objetivos Particulares
Caracterizar el efecto de la administración sistémica de haloperidol sobre el índice de
reconocimiento en la PRON y sobre la actividad motora espontánea en ratas.
Determinar el efecto de la administración local unilateral de haloperidol en el NRt y fuera de éste
(núcleos talámicos dorsolaterales), sobre el índice de reconocimiento en la PRON y sobre la
actividad motora espontánea en ratas.
16
MATERIAL Y MÉTODOS
a. Animales
Se emplearon ratas adultas macho de la cepa Wistar con un peso corporal de 180 g a 210 g; las cuales
se mantuvieron en el bioterio del departamento de Fisiología de la Escuela Nacional de Ciencias
Biológicas – IPN en cajas individuales (caja de hábitat) con suministro de agua y alimento ad libitum,
bajo condiciones de luz/oscuridad invertido 12:12 y temperatura controlada de 22 ± 2 °C. Las
actividades de manejo, estancia y sacrificio de los animales empleados para el trabajo fueron acorde
a lo estipulado por la NOM – 062 – ZOO – 1999.
b. Cirugía Estereotáxica para la Implantación de una Cánula Guía de Inyección en el NRt
Las ratas fueron anestesiadas mediante la administración intraperitoneal de ketamina (70 mg/mL) y
xilazina (7 mg/mL) para su posterior montado en un aparato estereotáxico Stoelting Stereotaxic. Se
realizó la exposición del cráneo para la realización de una trepanación de acuerdo a las coordenadas
con respecto a bregma de – 1.9 mm anteroposterior y + 3.2 mm lateral para la implantación de la
cánula en el NRt lóbulo derecho o – 3.2 mm lateral para el caso del NRt lóbulo izquierdo; basadas en
el Atlas Paxinos y Watson (1988). Posteriormente se realizó la introducción de una cánula guía de
acero inoxidable con un calibre de 21 G y 12 mm de longitud a una profundidad de – 4.2 mm con
respecto a la duramadre.
A lado contralateral a la trepanación se colocó un pequeño tornillo en el cráneo de la rata a manera
de anclaje, ya que posteriormente fue aplicado cemento dental por encima del tornillo y de la cánula
guía con la finalidad de mantenerla fija en el sitio requerido y para cubrir la incisión de la cirugía.
La cánula guía fue cerrada mediante un tapón de acero inoxidable con una longitud de 12.5 mm para
evitar que la misma se tape, ya que es mediante esta cánula donde es administrado el fármaco de
manera local al NRt.
Después de la cirugía la rata fue colocada en una caja individual bajo las condiciones indicadas. Las
pruebas conductuales se llevaron a cabo dos días posteriores a la operación para permitir la
recuperación del animal. A la mitad del lote de ratas operadas se les implantó la cánula en el
hemisferio derecho y a la otra mitad en el hemisferio izquierdo.
c. Dosis y Tratamientos Farmacológicos
Para la evaluación del efecto sistémico de haloperidol se formaron 5 grupos experimentales con n
conforme a lo permitido por los criterios de inclusión. Cuatro grupos correspondieron a la
administración por vía intraperitoneal (IP) de haloperidol (HLP) a dosis de 0.04 mg/Kg, 0.07 mg/Kg,
0.1 mg/Kg y 0.7 mg/Kg; la administración del fármaco se realizó 30 minutos antes de la prueba de
reconocimiento de objetos nuevos. El quinto grupo experimental es el grupo control, al cual se le
administró, por la misma vía y en el mismo período de tiempo previo a la prueba conductual, solución
salina isotónica (SSI).
17
Para evaluar el efecto intracerebral local del HLP, y conforme a los resultados del análisis histológico y
criterios de inclusión, se agruparon los resultados en cuatro grupos: el primero, conformado por ratas
sanas, sin ninguna cirugía o administración de fármaco (grupo control). El segundo grupo constó de
ratas las cuales fueron canuladas en el NRt y se les administró SSI (NRt SSI). Otro grupo correspondió
a ratas a las que se les implantó una cánula guía de inyección de fármaco en el NRt y se les administró
haloperidol (NRt HLP). Y el último grupo estuvo conformado por ratas a las que la cánula quedó en
núcleos talámicos dorsolaterales e igualmente se les administró haloperidol (NTDL HLP).
La administración del fármaco se realizó mediante una cánula de inyección que se monta dentro de la
cánula guía implantada en la cirugía previa. Se administró un volumen total de 0.5 μL de SSI o de
haloperidol (200 μM) conforme al grupo experimental, mediante una bomba de perfusión y una
microjeringa Hamilton en un tiempo total de 2 minutos. Esta concentración fue seleccionada con base
en trabajos previos del laboratorio, donde se evidencian efectos límbicos a dicha cantidad
administrada por la misma vía (Ávila, 2013). Pasado el tiempo de perfusión del fármaco se mantuvo la
cánula de inyección dentro por un minuto más para permitir la completa difusión del fármaco en el
tejido.
Terminado el proceso de administración del fármaco, se volvió a cerrar la cánula guía con el tapón y
se dejó que las ratas tuvieran libre actividad un tiempo de 30 segundos antes de introducirla a la
prueba de reconocimiento de objetos nuevos, esto con la finalidad de disminuir un poco el estrés
ocasionado por la manipulación del animal para la administración del fármaco.
d. Pruebas Conductuales
Tanto la prueba conductual de memoria de reconocimiento de objetos como la de actividad motora
espontánea se llevó a cabo en el periodo de oscuridad para la ratas y en cuartos con baja intensidad
de iluminación empleando una lámpara con luz roja. También se cuidó que la rata no haya sido
expuesta a ningún estímulo oloroso, luminoso, sonoro o doloroso intenso con el objetivo de evitar
estrés en el animal o un estímulo externo que pueda afectar su conducta normal. Todas las pruebas
conductuales fueron videograbadas para su posterior análisis de resultados.
d.1. Prueba de memoria de reconocimiento de objetos nuevos (PRON)
La implementación de la prueba se realizó mediante recomendaciones descritas por Bertaina-Anglade
y cols., 2006; Bevins y Besheer, 2006; Gareth y cols., 2007.
La prueba se realizó en una caja específica para tal experimento, la cual es de plástico, color negro
mate y con dimensiones de 40.5 cm de ancho, 40.5 cm de largo y 50.0 cm de alto, en la base de ésta
fue colocado una cama de aserrín con una altura de 2.0 cm. A la base de la caja se le colocaron dos
círculos de velcro los cuales sirvieron para la fijación de los objetos a la base de la caja, por lo tanto
los objetos en su parte inferior tuvieron adherido la contraparte del velcro (figura 12). Los objetos
fueron de naturaleza metálica con un diámetro promedio de 8.0 cm y una altura promedio de 2.5 cm.
Fueron empleados cuatro pares de objetos diferentes tanto en forma como en textura.
18
Figura 12. Dimensiones y características de la caja para la Prueba de Memoria de Reconocimiento de Objetos Nuevos.
El reconocimiento es una conducta normal en los roedores ante la exposición de un ambiente y
objeto nuevo, por ello la prueba requiere de una habituación previa de la rata a la caja. Por lo tanto,
se llevó a cabo una simulación de la administración de fármaco, tanto en los grupos de administración
IP como intracerebral, posteriormente la rata fue colocada en la caja durante 15 minutos
cronometrados. Esto en 2 días consecutivos previos a la realización de la prueba. En esta etapa la
cama de aserrín cubrió en su totalidad los velcros ubicados en la base de la caja.
La prueba de reconocimiento de objetos se divide en tres etapas (figura 13):
1) Evento 1: Reconocimiento (E1). La rata se sacó de su caja de hábitat y se colocó en una superficie
lisa y rígida. Se retiró el tapón de la cánula guía y se administró el fármaco conforme a lo descrito en
el punto c) Dosis y Tratamiento Farmacológico. Transcurrido el tiempo se introdujo la rata en la caja
de prueba donde se encontraron dispuestos un par de objetos idénticos. Se dejó a la rata durante
5 minutos para que realice el reconocimiento de dichos objetos.
2) Período interensayo. La rata fue sacada de la caja de prueba y vuelta a colocar en su caja de
hábitat. Permaneció allí durante 15 minutos. Durante ese tiempo en la caja de prueba fueron
retirados algunos residuos biológicos que pudo dejar la rata; se extrajeron los objetos y fueron
lavados con soluciones de etanol y cloro comercial, ambos al 10 % para retirar fluidos u olores que
interfirieran en el libre reconocimiento de la rata.
3) Evento 2: Evocación (E2). Se volvió a colocar a la rata en la caja de prueba donde ahora se
encontró uno de los objetos presentes en E1 y el otro fue un objeto diferente. Se dejó a la rata
durante 5 minutos para que realizara la evocación y/o reconocimiento de los objetos. Transcurrido el
tiempo la rata fue regresada a su caja de hábitat.
50.0 cm
40.5 cm
40.5 cm
14.0 cm
14.0 cm
Aserrín
19
Figura 13. Representación de la Prueba de Memoria de Reconocimiento de Objetos Nuevos.
d.2 Prueba de actividad motora espontánea
Finalizada la prueba de reconocimiento de objetos se procedió a efectuar la prueba de actividad
motora espontánea, la cual tiene la finalidad de identificar si el tratamiento realizado a las ratas tuvo
algún efecto en la capacidad motriz de las misma, lo cual representaría una alteración de la conducta
normal de exploración y reconocimiento de los animales.
La prueba consistió en colocar a la rata en una caja de dimensiones similares a la caja de prueba de
reconocimiento de objetos, sin embargo en este caso no contuvo la cama de aserrín ni los objetos. Se
dejó a la rata durante 5 minutos dentro de la caja y fue monitoreada su actividad motora espontánea
mediante el software Open Control (Aguilar y cols., 2007).
e. Análisis Histológico para la Determinación del Sitio de Implantación de la Cánula Guía
de Inyección
Finalizadas las pruebas conductuales las ratas fueron sacrificadas con una sobredosis de pentobarbital
sódico y aprovechando las contracciones autónomas del corazón, se administró por vía intracardiaca
20 mL de SSI para el drenado de la sangre y posteriormente 10 mL de formaldehído al 10 % para la
fijación del tejido cerebral. Se extrajo el cerebro y fue almacenado en frascos de vidrio con un
volumen de formaldehído (10 %) suficiente para cubrir el órgano. Se almacenó en refrigeración por
tres días.
Se obtuvieron cortes sagitales del hemisferio correspondiente a la canulación con un grosor de
300 μm y se observaron al estereoscopio. Se realizó una comparación de las imágenes histológicas
con los esquemas del Atlas Paxinos y Watson (1988) para determinar la localización de la cánula guía
(figura 14).
E1 E2
5 min 5 min
15 min
Interensayo
20
Figura 14. Ejemplo del sitio de localización de la cánula en el NRt o en NTDL con base en Atlas Paxinos y Watson (1988).
f. Criterios de Inclusión
Para el presente trabajo únicamente se tomaron en cuenta los resultados de las pruebas
conductuales de aquellas ratas las cuales mediante el análisis histológico se determinó la localización
de la cánula guía de inyección en el sitio de interés (el NRt o núcleos talámicos dorsolaterales) tal y
como se muestra en la figura 14. Es requerido este criterio ya que permite asegurar que la
administración del fármaco se realizó correctamente en el área límbica del NRt o un sitio de interés
fuera de él.
Se consideraron los resultados de las ratas las cuales en la prueba de memoria de reconocimiento el
tiempo total de exploración de los objetos en E1 es mayor a 10 segundos. Esto debido a que en un
tiempo menor de exploración de los objetos la rata no tiene el suficiente estímulo para asegurar que
en el E2 la rata pueda evocar la información de dicho objeto.
g. Índice de Reconocimiento de Objetos Nuevos (IRON)
Se revisaron los videos correspondientes a la prueba de memoria de reconocimiento de objetos para
realizar la medición del tiempo de exploración total de los objetos en E1 y determinar si los resultados
son confiables de acuerdo al criterio de inclusión antes descrito.
En E2 se midió el tiempo de exploración del objeto conocido (TEOC) el cual es el objeto mostrado a la
rata en E1 y el tiempo de exploración del objeto nuevo (TEON), el objeto diferente mostrado en E2 a
la rata. Se consideró tiempo de exploración cuando la nariz de la rata se encontraba a menos de
0.5 cm del objeto y se observaba una conducta franca de exploración (olfateo).
NRt
Cánula
NTDL
21
A partir de esas mediciones se determinó el Índice de Reconocimiento de Objetos Nuevos (IRON)
mediante la siguiente fórmula:
𝐼𝑅𝑂𝑁 =𝑇𝐸𝑂𝑁 − 𝑇𝐸𝑂𝐶
𝑇𝐸𝑂𝑁 + 𝑇𝐸𝑂𝐶
h. Análisis Estadístico
Todos los datos se expresan como el promedio ± el error estándar de la media (EE) de la respectiva
variable analizada. El tratamiento estadístico fue un análisis de varianza de un factor seguida por la
prueba Tukey. En todos los casos el nivel de significancia aceptada fue de p < 0.05.
22
RESULTADOS
a. Evaluación del Efecto de HLP Administrado por Vía IP
a.1. Prueba de memoria de reconocimiento de objetos nuevos
Los resultados obtenidos de la evaluación de la administración de HLP por vía IP sobre el IRON
(Figura 15); muestran que a dosis de HLP de 0.1 mg/kg se presenta una disminución significativa del
IRON (-0.0255 ± 0.1402) con respecto al grupo control (0.5596 ± 0.1470), lo cual indica que a esta
dosis el fármaco genera un déficit sobre la modalidad de reconocimiento de objetos nuevos en la
memoria de trabajo. También se muestra que un aumento en la dosis de HLP presenta una tendencia
de disminución del IRON, determinado en las concentraciones de 0.04 mg/kg (0.2805 ± 0.1128),
0.07 mg/kg (0.1616 ± 0.1149) y 0.7 mg/kg (0.0185 ± 0.1582).
Figura 15. Efecto de la administración de haloperidol (HLP) por vía IP sobre la memoria de reconocimiento
de objetos nuevos. Resultados expresados como la media ± EE del IRON. n=8 para todos los grupos excepto
para HLP 0.7 mg/kg donde n=3. *Diferencia significativa con respecto al grupo control, p<0.05.
23
a.2. Prueba de actividad motora espontánea
En la prueba de actividad motora espontánea (figura 16) se encontró que a dosis de 0.7 mg/kg los
animales de experimentación presentaron efectos motores, donde el grupo tratado evidencia una
reducción de la distancia total recorrida (437 ± 83.38 cm) al compararse con el grupo control
(1522 ± 162.1), es decir, los animales manifestaron una disminución en su actividad motora
espontánea por efecto del HLP a esta dosis. Estadísticamente, los ratas tratadas con HLP a dosis de
0.04 mg/kg (1518 ± 196.2 cm), 0.07 mg/kg (1171 ± 224.9 cm) y 0.1 mg/kg (1038 ± 181.4 cm) tuvieron
una mayor actividad motora con respecto al grupo de la dosis más alta, pero sin diferencia en relación
al grupo control, es decir, que el efecto de disminución de la capacidad motora fue dosis
dependiente.
Figura 16. Efecto de la administración de haloperidol (HLP) por vía IP sobre la actividad motora espontánea.
Resultados expresados como la media ± EE de la distancia total recorrida (cm). n=10 para todos los grupos
excepto para el grupo control donde n=8. *Diferencia significativa con respecto al grupo control. Barras
indican diferencia significativa entre los grupos enlazados. p<0.05.
24
b. Análisis Histológico
Con base al criterio de inclusión de la localización de la cánula guía de inyección, la cual debe de
quedar en el NRt o en Núcleos Talámicos Dorsolaterales [NTDL] de interés según corresponda, en la
figura 17 se presentan dos imágenes representativas de la implantación de la cánula y la
administración de SSI o HLP en el NRt (izquierda) y en núcleos talámicos dorsolaterales [NTDL]:
porción ventrolateral de los núcleos talámicos dorsolaterales [LDVL], núcleos talámicos posteriores en
su porción más dorsal [Po], núcleos talámicos ventrales posterolaterales [VPL] y núcleos talámicos
ventrales posteromediales [VPM] (derecha), siendo éstas fotografías de un corte sagital de 300 μm a
+2.9 mm con respecto a la línea central del cerebro de una rata canulada. Se muestra una
comparación con un esquema extraído del Atlas Paxinos y Watson (1988) del mismo corte (centro); se
destaca con color azul la localización del NRt en dicho esquema. Las líneas punteadas indican la
localización de la cánula guía de inyección y con puntos rojos el área de administración de la SSI o HLP
en el NRt y con puntos verdes en los NTDL.
Figura 17. Análisis histológico de la implantación de la cánula guía de inyección en el NRt (imágenes izquierda, puntos rojos)
y NTDL (imágenes derecha, puntos verdes) comparativo con un esquema del Atlas Paxinos y Watson (1988).
A N R t NTDL
Lateral 2.90 mm
25
c. Evaluación del Efecto de HLP Administrado por Vía Intracerebral
c.1. Prueba de memoria de reconocimiento de objetos nuevos
En primera instancia cabe señalar que la implantación de la cánula guía de inyección mediante
cirugía estereotáxica y la administración del vehículo del fármaco (NRt SSI) de manera local en el NRt
(0.4814 ± 0.084) no ejerce ningún efecto sobre el IRON en comparación con las ratas control
(0.4280 ± 0.053), esto indica que la cirugía y la administración de 0.5 μL de SSI no tiene alguna
alteración sobre la capacidad de memoria de reconocimiento de los ejemplares de experimentación,
lo cual permite asegurar que las variaciones del IRON en los grupos tratados se deberán
exclusivamente a la acción farmacológica del HLP (Figura 18).
Posteriormente se puede observar que la administración de HLP en el NRt tiene un efecto depresor
de la capacidad de memoria de reconocimiento de objetos (0.1243 ± 0.098), mientras que la
administración sobre NTDL no expresa modificación en dicha capacidad cognitiva de los animales
(0.4781 ± 0.087); esto al compararse con el IRON mostrado para el grupo control (0.4280 ± 0.053) y
con el grupo administrado SSI localmente en el NRt (0.4814 ± 0.084).
Figura 18. Efecto de la implantación de la cánula guía de inyección y de la administración local intracerebral de SSI o HLP
sobre la memoria de reconocimiento de objetos nuevos. Resultados expresados como la media ± EE del IRON. Control
n=12; NRt SSI y NTDL HLP n=6; NRt HLP n=8. * Diferencia significativa con respecto a los otros grupos, p < 0.05.
26
c.2. Prueba de actividad motora espontánea
La implantación de la cánula guía de inyección y la administración de SSI sobre el NRt no muestra una
alteración en la actividad motora de los animales tratados (1711 ± 131 cm) en comparación con el
grupo de ratas control (1522 ± 162.1 cm); evidenciándose que tampoco la implantación de la cánula
guía de inyección y el vehículo en el NRt no tienen efecto motor y por lo tanto si hubiese algúna
variación del IRON se debería por la administración del fármaco en el sitio de administración
(Figura 19).
Sin embargo, la administración de HLP de manera local tanto en el NRt (1446 ± 133.3 cm) como en
NTDL (1632 ± 152.1 cm) no causaron afección en la actividad motora comparándose con el resto de
los grupos experiementales formados.
Figura 19. Efecto de la implantación de la cánula guía de inyección y de la administración local intracerebral de SSI o HLP
sobre la actividad motora espontánea. Resultados expresando como la media ± EE de la distancia total recorrida (cm).
Control n=8; NRt SSI y NTDL HLP n=6; NRt HLP n=7.
27
DISCUSIÓN En el presente trabajo se demostró que la administración sistémica de 0.1 mg/kg haloperidol produce
alteración cognitiva en el modelo de memoria de reconocimiento de objetos nuevos con una mínima
alteración de la actividad motora. Este efecto se reprodujo al administrar directamente haloperidol
(0.5 μL, 200 μM) en el sector límbico del núcleo reticular del tálamo, pero no en otras regiones
talámicas dorsolaterales.
Como se mostró en la sección de resultados, la administración intraperitoneal de HLP produjo, tanto
en el índice de reconocimiento de objetos nuevos como en la actividad motora, una tendencia a
reducirlos conforme se aumentó la dosis inyectada de HLP (figuras 15 y 16). Esta tendencia se hizo
significativa a dosis diferentes, 0.1 mg/kg para el IRON y 0.7 mg/kg para la actividad motora. Este
hecho muestra que antes de tener un efecto negativo sobre la capacidad de memoria, se puede
poner en evidencia un efecto adverso sobre la cognición. Esto estaría señalando la participación de
sistemas dopaminérgicos con diferente “umbral” para su bloqueo funcional, lo cual, como se
analizará más adelante también correlacionaría con los sitios blanco de tales sistemas.
El mecanismo de acción del HLP, al igual que los demás antisicóticos típicos, se centra en el
antagonismo de los receptores dopaminérgicos de la familia D2, principalmente de los de tipo D2. Los
cuales al estar acoplados a una señalización por proteína G del tipo G i, producirán una disminución de
la excitabilidad neuronal. Partiendo de que la esquizofrenia se caracteriza por la hiperactividad de la
vía dopaminérgica mesolímbica, la acción del HLP será efectiva para contrarrestar dicha sobre
estimulación y ser efectiva para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia.
Sin embargo no solo se verá bloqueada esa vía dopaminérgica, sino también la vía mesocortical, la
cual en la enfermedad está hipoactiva (hipofrontalidad), por lo tanto, la acción del HLP será aumentar
dicha depresión de la actividad mesocortical y por ende el agravamiento de los síntomas negativos,
evidenciándose de manera específica los relacionados a la capacidad memoria (Ramaekers y cols.,
1999; Bédard y cols., 2000; Meltzer, 2013) [Figura 20].
Figura 20. Efecto del haloperidol (HLP) sobre las vías dopaminérgicas implicadas en la esquizofrenia y sus efectos sobre los
síntomas de la enfermedad.
Área Ventral
Tegmental
Sustancia Nigra
Compacta
Corteza Prefrontal
Núcleo Accumbens
Cuerpo Estriado
(+)
(-)
(-)
Síntomas
Negativos (déficit cognitivo)
Síntomas
Positivos
HLP
HLP
28
De igual forma, la vía dopaminérgica nigroestriatal, partícipe en la modulación del circuito de los
ganglios basales, y por lo tanto, principalmente del control de movimiento, también se verá
bloqueada por acción del HLP (figura 20), lo cual explicaría el efecto motor negativo observado en la
dosis más alta administrada por vía sistémica, considerándose la idea de que tal vía tiene un umbral
funcional mayor para su bloqueo. En este sentido cabe mencionar que existe una mayor densidad de
inervación nigroestriatal respecto a la inervación talámica (Nozaki y cols., 2009), por ello es que se
puede explicar el hecho de que a una menor dosis se aprecian los efectos cognitivos antes de los
efectos motores, es decir, que esa mayoría relativa de actividad dopaminérgica nigroestriatal está
sustentando con mayor capacidad su función sobre el Est, mientras que la menor actividad
dopaminérgica mesocortical representa un sensible sistema que fácilmente pudo ser modificado por
el HLP sistémico y que se visualizó en el déficit cognitivo a una dosis menor.
Están ampliamente reportados los efectos adversos del uso de antisicóticos, tanto típicos como
atípicos, tras el uso crónico de ellos y que se explican principalmente por el bloqueo inespecífico de
receptores catecolaminérgicos, restructuraciones en la densidad de los receptores dopaminérgicos o
mecanismos celulares de tolerancia a los fármacos (Chouinard y cols., 1980; Margolese y cols., 2002;
Bermejo y Sonsoles, 2007). Sin embargo, son escasos los reportes de los efectos agudos, por ello es
importante destacar los resultados del presente trabajo ya que se evidenció la presencia de efectos
adversos cognitivos y motores tras la administración aguda de HLP, lo cual representa un punto de
importante análisis sobre el cuantioso uso de antisicóticos típicos para el tratamiento de la
esquizofrenia.
Pasando a los resultados de la administración intracerebral del HLP, a través del análisis histológico se
pudo corroborar que los resultados contemplados, conforme a los criterios de inclusión,
corresponden a la administración de HLP en la porción límbica del NRt, en la cual, estudios previos
han demostrado una alta inervación dopaminérgica (García-Cabezas y cols., 2007; 2009) y que su
activación o inactivación producen efectos conductuales (Anaya-Martinez y cols., 2006; Ávila, 2013;
de Haro, 2014) y sobre la capacidad de memoria en ratas (Miranda, 2014).
Aunado a esto, el hecho de no tener diferencia entre el grupo control con el grupo al cual le fue
implantada la cánula y administrado SSI tanto en la prueba de memoria de reconocimiento de objetos
nuevos como en la de actividad motora espontánea, permite asegurar que los efectos observados son
propios de la actividad farmacológica del HLP en los sitios donde fue administrado localmente el
fármaco (figura 18).
La administración local de HLP mediante la cánula de inyección en el NRt permitió observar el efecto
del bloqueo de los receptores dopaminérgicos presentes en esa área específica, pero sin verse
afectadas las fibras que inervan esa zona como tal. Por consiguiente, se mantiene intacta la actividad
dopaminérgica en los otros núcleos que inervan colateralmente, asegurando de tal modo que los
efectos observados son propios del bloqueo dopaminérgico específico en el NRt o en NTDL según
corresponda.
29
Los resultados de la evaluación del efecto de HLP intracerebral sobre la memoria de reconocimiento
muestran que el bloqueo dopaminérgico en el NRt genera un déficit en la capacidad cognitiva sin
observarse efectos sobre la actividad motora. En contraste, la actividad de HLP sobre NTDL no generó
algún efecto cognitivo o motor en los animales tratados (figura 18 y figura 19).
El tálamo posee proyecciones glutamatérgicas hacia la corteza cerebral, las cuales por su actividad
electrofisiológica se han clasificado en dos tipos: disparo tónico y disparo en ráfaga. La primera se
caracteriza por despolarizaciones armónicas y con un periodo de tiempo relativamente largo entre
una y otra, en cambio el disparo en ráfaga son un grupo de despolarizaciones rápidas y muy estrechas
entre sí, las cuales están montadas en ondas de despolarización y repolarización. El tipo de disparo
tálamocortical está dado por la actividad del NRt, el cual cuando hay una disminución de la actividad
del NRt predomina el disparo tónico, en cambio la activación del NRt promueve el disparo en ráfaga
(Sherman y Guillery, 1996; Castro-Alamencos, 2003; Pinault, 2004).
A su vez esa actividad del NRt esta modulada por la integración de aferencias de los ganglios basales,
del tálamo y de la corteza. Una de esas aferencias es la inervación GABAérgica proveniente del GPe, la
cual tiene como función la disminución de la excitabilidad de las neuronas del NRt, por lo tanto, se
registrará un disparo tónico por parte del Tálamo. La aferencia dopaminérgica proveniente de la SNc
provoca una inhibición de la inhibición dada por la sinapsis GABAérgica del GPe al NRt, tal y como se
presentó en la figura 5 (Floran y cols., 2004; Gasca y cols., 2010). Por consiguiente la actividad
dopaminérgica provocará un aumento de la excitabilidad neuronal del NRt, lo que promoverá el
disparo tálamocortical de tipo ráfaga. Caso contrario, la reducción de la actividad dopaminérgica en el
NRt generaría una reducción de la excitabilidad de las fibras del NRt y el predominio del disparo
tálamo – corteza tipo tónico. Entonces se puede mencionar que la función de la dopamina en el NRt
es la modulación de la actividad GABAérgica sobre el NRt y por consiguiente del balance del tipo de
disparo del Tálamo hacia la corteza.
Dichas interacciones talamocorticales tienen un papel muy importante en una gran serie de procesos
cognitivos, mnemotécnicos y emocionales (Barbas, 2000; Sherman y Guillery, 2002; Sherman, 2005).
Por lo tanto, los mecanismos inhibitorios y excitatorios sobre el NRt, incluida la actividad
dopaminérgica y GABAérgica, proveen de un balance y de cambios controlados en el tipo de disparo
tálamo – cortical, dotando al sistema la flexibilidad funcional necesaria para establecer, modular o
redireccionar la atención (Castro-Alamencos, 2003; Zikopoulos y Barbas, 2007).
Ahora bien, la administración de HLP generará el antagonismo de los receptores D4 presentes en las
terminales pálido – reticulares, reduciendo la actividad GABAérgica sobre el NRt y promoviendo la
actividad reticular. Entonces se favorecería la actividad tónica del Tálamo, creando un desbalance en
los tipos de disparo, influyendo negativamente en los procesos de redirección de la atención, por
ejemplo, la atención a un objeto nuevo.
30
Retomando el hecho de que el componente central de la formación de la memoria de trabajo es el
proceso de atención (figura 9), entonces es evidente que el desbalance de la comunicación
talamocortical ocasionada por la alteración funcional del NRt a consecuencia de la actividad
farmacológica del HLP, tiene un efecto negativo sobre la ejecución o redirección de la atención hacia
el estímulo. Por lo tanto, esa incapacidad funcional repercutirá en la selectividad de información a
adquirir o eliminar del objeto u otro estímulo presentado (Figura 21).
Por otro lado, esa afectación sobre la transmisión tálamo – corteza también generaría problemas en
el relevo posterior entre corteza – hipocampo. Aunado a esto, se han descrito proyecciones directas
del tálamo hacia el hipocampo participantes en tareas cognitivas (Stein y cols., 2000; McKenna y
Vertes, 2004), por lo que el desbalance de la actividad talámica también podría afectar esa
comunicación con el hipocampo, y cabe recordar que el hipocampo es la estructura cerebral crítica en
la memoria a largo plazo y la evocación de información complementaria a la memoria de trabajo
(Laroche y cols., 2000; Yonelinas AP, 2013) [Figura 21].
Por el contrario, los resultados muestran que no hay efecto del HLP al ser administrado en NTDL
sobre la memoria de reconocimiento de objetos. Esto puede explicarse en el hecho de que trabajos
de inmunohistoquímica muestran una alta inervación dopaminérgica en el NRt límbico pero muy
pobre en núcleos dorsales en ratas (García-Cabezas y cols., 2009). Por lo tanto, es muy evidente que
la alta densidad de inervación dopaminérgica en el NRt y la fisiología de éste núcleo juegan un papel
muy importante en el proceso cognitivo en comparación con NTDL.
Entonces, el déficit cognitivo observado como una disminución en la capacidad de memoria de
reconocimiento de objetos nuevos por acción del HLP en el NRt, podría deberse tanto por reducción
en la capacidad de redirección de la atención y de discriminación de información del objeto
presentado (estímulo), así como por daños en las transmisiones hacia hipocampo para la
consolidación y evocación de la información sobre los objetos. Además de una posible alteración en el
flujo de información, mediada por el NRt, del tálamo hacia el hipocampo. Concordando estos
resultados como un refuerzo en evidencia del importante papel de la dopamina sobre el NRt tanto en
la memoria de trabajo como en la memoria a largo plazo, teniendo como antecedente el trabajo de
Miranda en 2014.
31
Figura 21. Representación del efecto de la administración de HLP en el NRt (área verde) sobre el circuito neuronal general del procesamiento de información y las
etapas de la memoria. Líneas punteadas indican la disrupción del flujo de la información por acción del HLP sobre el NRt. MS: memoria sensorial, MT: memoria
de trabajo, MLP: memoria a largo plazo.
TÁLAMO
MS
CORTEZA
MT HIPOCAMPO
MLP
Información sensorial
NRt
H L P
32
Sin embargo, lo anterior también puede dar pie a considerar el caso contrario en los niveles de DA en
el NRt. Estudios recientes han relacionado un aumento de actividad de la vía dopaminérgica
nigroestriatal, y por ende de la DA en el NRt, con la etiología de eventos psicóticos y la esquizofrenia
(Teicher y cols., 1995; Yoon y cols., 2013, 2014). En los casos cuando hay una alta actividad
dopaminérgica en el NRt, como ya se explicó con antelación, habrá un predominio del disparo
talámico de tipo ráfaga hacia la corteza. Tal predominio de disparo está asociado al aumento de la
actividad delta y theta cortical, característico en el estado psicótico en los esquizofrénicos, un claro
ejemplo de síntoma positivo (Digiacomo y cols., 2006; Guller y cols., 2012). Dicho desbalance en la
comunicación cortico – talámica generará problemas en el relevo y/o integración de la información
externa que deberá llegar a la corteza, y como se revisó anteriormente, traerá consigo problemas
cognitivos, ejemplo de síntoma negativo.
El uso de un antisicótico típico como el HLP, representaría una predominancia en el disparo tálamo –
corteza del tipo tónico, por lo que se presentaría una disminución de la actividad delta y theta
(psicótica) en la corteza, una posible evidencia electroencefálica de la efectividad del tratamiento
ante los síntomas positivos de la esquizofrenia. Sin embargo, como ya se mostró anteriormente, el
fármaco traería consigo el efecto adverso del déficit cognitivo, es decir, el agravamiento de un
síntoma negativo.
Esto último hace evidente el hecho de considerar la hiperactividad dopaminérgica en el NRt como un
punto clave dentro de la etiología de la esquizofrenia tal y como se ha propuesto en los trabajos de
Ferrarelli en 2011, de Guller en 2012, y de Pratt y Morris en 2015. Principalmente en su carácter de
filtro de información sensorial y respuesta exacerbada a ella por parte de un paciente esquizofrénico,
correlacionándose con el registro electroencefálico de la corteza (síntomas positivos); así como su
influencia negativa en el procesamiento de información y la formación de la memoria (síntomas
negativos).
Finalmente es menester destacar el aporte en el ámbito fisiológico, farmacológico y clínico de los
resultados del presente trabajo. Se pone de manifiesto la importancia de la dopamina y el NRt sobre
la capacidad cognitiva en su modalidad de memoria de trabajo y posiblemente de largo plazo,
indicando que el déficit cognitivo tiene como un componente principal la depresión de la actividad
dopaminérgica moduladora del NRt sobre la comunicación tálamo – corteza. No dejando a un lado la
posible participación sobre la modulación de la conectividad tálamo – hipocampo y sus implicaciones
en la memoria.
Apoyan la teoría de que el déficit cognitivo de la esquizofrenia no es un fenómeno independiente al
tratamiento farmacológico (Valverde, 2012), demostrándose que existen efectos negativos sobre la
capacidad de memoria por el efecto farmacológico de la administración aguda de HLP, sumándose a
los reportes existentes en su uso crónico. Además de evidenciar el papel del NRt como diana
responsable del efecto adverso y agravamiento del síntoma negativo del déficit cognitivo ante el uso
de los antisicóticos típicos. Esto hace necesario el desarrollo y difusión de nuevos medicamentos
antisicóticos de nueva generación que eviten dichos efectos adversos, por ejemplo los agonistas
parciales dopaminérgicos, como cariprazina y aripiprazol (Caccia y cols., 2013).
33
Y por último, el considerar al NRt como una estructura clave en la fisiopatología de la esquizofrenia,
que debido a su anatomía y fisiología, puede ser participe tanto de los síntomas positivos como
negativos en tal enfermedad, apoyando a los trabajos que mencionan su participación en tal
patología.
CONCLUSIONES La administración de HLP por vía IP de manera aguda provoca un déficit en la memoria de
reconocimiento de objetos nuevos a una dosis de 0.1 mg/kg, además de presentar efectos
motores negativos a dosis de 0.7 mg/kg.
La administración de HLP de manera local al NRt provoca una disminución en la capacidad
cognitiva de memoria de reconocimiento de objetos nuevos sin presentarse efectos motores.
Se propone que el agravamiento de los efectos negativos provocados por el uso de antisicóticos
típicos para el tratamiento de la esquizofrenia puede tener un origen en la desregulación de la
actividad talámica por efectos de la modificación de la actividad del NRt inducidos por el
antisicótico típico administrado.
PERSPECTIVAS DEL PROYECTO Ampliar el conocimiento del papel de la actividad dopaminérgica en el NRt sobre la memoria de
trabajo, empleando agonistas y/o antagonistas dopaminérgicos específicos para los receptores
D4 ó D1.
Determinar el efecto del bloqueo agudo de la actividad dopaminérgica en otra fase del proceso
de memoria o en otros modelos experimentales sobre la memoria de trabajo.
Apoyar la propuesta planteada para explicar los resultados obtenidos mediante modelos
farmacológicos y/o seguimiento de la actividad electrofisiológica del disparo talámico o las ondas
gamma hipocampales.
34
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