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Nuevos fármacos en cáncer de próstata resistente a castración.

Situación actual

Almudena Zapatero, PhD Instituto de Investigación Sanitaria IIS-IP

Hospital Universitario de la Princesa Almudena Zapatero

DEFINICIÓN MECANISMOS RESISTENCIA A CASTRACIÓN NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDAS Hormonas Inmunoterapia Nuevos cito tóxicos Remodeladores del calcio Terapias biológicas

FARMACOS APROBADOS – INDICACIONES RECOMENDACIONES

Nuevos fármacos en cáncer de próstata resistente a castración. Situación actual

I. DEFINICION DE CPRC

• Castrate levels of testosterone (testosterone <50 ng/dl or <1.7 nmol/l). • Three consecutive rises of prostate-specific antigen (PSA), 1 wk apart,

resulting in two 50% increases over the nadir with PSA >2.0 ng/ml. • Antiandrogen withdrawal for at least 4 wk for flutamide and for at least 6

wk for bicalutamide. • Progression of osseous lesions: progression or appearance of two or more

lesions on bone scan or soft tissue lesions using Response Evaluation Criteria in Solid Tumours and with nodes >2 cm in diameter.

Almudena Zapatero


Almudena Zapatero


AZ


1. Definición de resistencia a la castración De acuerdo con la guía de la EAU del año 2014

AZ

The Androgen Receptor (AR)

• The AR gene (Xq11-12) encodes a cytoplasmic steroid receptor that consists of an amino-terminal domain, DNA binding domain and a carboxy-terminal ligand-binding domain (LBD).

• Binding to its ligand, DHT causes AR

internalisation to the nucleus, where it

interacts with target genes via androgen

-responsive elements (AREs).

• These interactions are modified by

coactivating (SRC1-NCOA1, SRC2-NCOA2)

and co-repressing (NCoR, SMRT) proteins.

II. MECANISMOS MOLECULARES DE RC

PI3K Akt PTEN

SRC1-NCOA1, SRC2-NCOA2

AZ

MDV3100 ENZA ARN-509 TOK-700

PSA PAP

PSMA

SIPOLEUCEL T POXVIRUS VACCINE RADIOIMMUNE CONJUGATES

AZ

Mecanismos moleculares de RC

Tumor growth occurs as a result of synthesis of intratumoral

androgens or aberrant AR signaling.

1. INTRATUMORAL SYNTHESIS: or conversion of adrenal androgens to

testosterone and DHT. Enzymes involved in androgen synthesis:

-CYP17 enzymes

-Mutation in3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1

(3βHSD1), which mediates

conversion of DHEA to DHT.


2. ABERRANT AR SIGNALING:

– Increased AR gene expression:

• AR gene amplification,

• rate of transcription of AR gene,

• or from stability of the AR transcript .

– AR gene rearrangement, constitutively active truncated AR

splice variants (AR-Vs): capable of mediating ligand-independent AR

signaling.

– Somatic mutations of AR promiscuous ARs, which are activated

by antiandrogens and other endogenous steroids


3. HALLMARK PATHWAYS OF CARCINOGENESIS aid ligand-

independent aberrant AR signaling in PC progression.

– The loss of tumor suppressor genes, p53 and PTEN.

– Proteins that interact with AR, such as the ERG gene fusion product,

FOXA1, MLL2, UTX, and ASXL1, were mutated.

– Stromal– epithelial crosstalk in the PC microenvironment has been

implicated in the facilitation of prostate cancer progression.

4. PATHWAYS INDEPENDENT OF THE ANDROGEN–AR AXIS:

The role of the microenvironment and immune system has been

validated by improved outcomes with sipuleucel-T and radium-

223.

III. NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDAS

• Abiraterone is an inhibitor of CYP17, a key enzyme for both

adrenal and intratumoural androgen synthesis.

• Enzalutamide is a second- generation anti-androgen with high AR-

binding affinity that interferes with AR nuclear translocation and

DNA binding to AREs.

• TAK-700 (Orteronel) is an (-) of the 17,20-lyase isoform of CYP17 with

the advantage of avoiding the need for concomitant steroids.

A. Targeting the AR – novel hormonal agents

B. Androgen Synthesis And Signaling Inhibitors

• TOK-700 (Galeterone), a novel oral agent combining CYP17 lyase inhibition with AR inhibition and degradation.

• VT 464 (Viamet), another oral 17,20-lyase inhibitor is currently undergoing phase I development.

• ARN-509 is a small-molecule androgen signalling inhibitor, with a very similar chemical structure to enzalutamide but maximal efficacy at lower steady-state plasma and brain levels in preclinical models

• ODM-201. This is a novel pure oral AR antagonist that does not penetrate the blood–brain barrier in preclinical models.

• AZD3514. This is an oral drug which inhibits AR signaling through two distinct mechanisms, an inhibition of ligand-driven nuclear translocation of AR, and downregulation of androgen receptor levels.

• EPI-001. The N-terminal domain (NTD) is essential for transcriptional activity of the AR. EPI-001 covalently binds to the NTD.

C. Immunotherapeutic agents

• Sipoleucel T

• Poxvirus-based Vaccines PROSTVAC ± GM-CSF.

• Tasquinimod

• T-cell Checkpoint Inhibiting Monoclonal Antibodies

– Ipilimumab

• Antibody Conjugates:T he naked anti-PSMA antibody

• Radium-223 dichloride (Xofigo; formerly AlpharadinTM) is a first-in-class alpha particle-emitting radiopharmaceutical

D. Bone seeking Radiofármacos– Radium 223

E. Agents Targeting Metastasis, Invasion, Angiogenesis, Proliferation, And CellSurvival

• Cabozantinib (XL-184) inhibits receptor tyrosine kinases of c-MET and VEGF, in addition to those of RET, KIT, AXL, and FLT3.

• Custirsen (OGX-011) is an antisense oligonucleotide that targets clusterin, a chaperone, stress-induced protein, which may be responsible for resistance to docetaxel.

• OGX-427 is a second generation antisense agent that inhibits Hsp27 expression Heat Shock Protein 27

• AEZS-108 is a LHRH-cytotoxic hybrid in which doxorubicin is linked to a LHRH agonist, and may have promise as a more efficacious and less toxic therapy in tumor-expressing receptors for LHRH than standard systemic chemotherapy

F. Role For Chemotherapeutic Agents

• Cabazitaxel

• Post and with docetaxel, combination of androgen deprivation therapy (ADT) and upfront docetaxel therapy CHAARTED Trial

• Eribulin mesylate, a nontaxane halichondrin B analog microtubule inhibitor

NUEVOS AGENTES HORMONALES

(-) SINTESIS ANDROGENOS SEÑALIZACION

INMUNOT BONE SEEKING RADIO-FARMACOS

INVASION PROLIF CEL ANGIOGENESIS

AGENTES QT

Abiraterona TOK-700 Galeterona

Sipoleucel T

Radium-223 (Xofigo; AlpharadinTM

Cabozantinib (XL-184)

Cabazitaxel

Enzalutamida VT 464 (Viamet)

PROSTVAC Custirsen (OGX-011)

Eribulin Mesylato

TAK-700 (Orteronel)

ARN - 509 Tasquinimod

OGX-427

ODM-201 Ipilimumab AEZS-108

AZD3514 Anti-PSMA

WPI-001

III. NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDAS

IV. NUEVOS FARMACOS APROBADOS CPRC

Docetaxel/P en CPRC m 2004 - Gold estandard

TAX 327 trial •The median survival was 18.9 mo versus 16.4 mo (2.5 mo, p = 0.009),

•the 3-yr overall survival rate was 18.6% versus 13.5%, (5.1%)

•Pain response was 35% versus 22% (13%).

•Doc/P is active in men with symptomatic mCRPC

•Poorly differentiated prostate cancer (PCa) (Gleason score: 8–10)

•None of the combinations with docetaxel have improved the oncologic outcome:

-- Docetaxel Plus Dasatinib to Docetaxel Plus Placebo in (READY)

-- Aflibercept in Combination with Docetaxel in Metastatic Androgen-Independent Prostate Cancer (VENICE)

1. CABAZITAXEL -PRED (XRP-6258) is a novel semi-synthetic antineoplastic agent belonging to the taxane

class. It is a 7,10 dimethyloxy derivative of docetaxel Primary and secondary prophylaxis should be done with G-CSF, antihistaminics,

corticosteroids, and antiemetics

Ensayo TROPIC trial: SG tras DT

APROBACION:

FDA junio 2010 - EMA enero 2011

Mecanismo acción:

仝 Estabilización microtúbulos

仝 Inhibición localización y señalización RA

仝 INDICACIÓN: 2ª LÍNEA TRAS DOCETAXEL

FARMACOS APROBADOS mCPRC – POST- DT

2. SIPULEUCEL-T Mecanismo acción Sipuleucel-T is an autologous vaccine consisting of individually collected antigen-presenting

cells that are exposed to the fusion protein prostatic acid phosphatase and granulocyte colony-stimulating factor (GCSF), and then reinfused in the patient at weeks 0, 2, and 4.

Ensayo IMPACT Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma

Treatment :

SG tras DT 25.8 mo compared with 21.7 mo

with placebo

APROBACION

FDA abril 2010

仝 INDICACIÓN:

Pre-QT- ENFERMEDAD MINIMA ASINTOMATICA CPmRC ECOG 0-1, asymptomatic or mildly symptomatic osseous metastases, and absence of visceral metastases

FARMACOS APROBADOS mCPRC – pre- DT

3. ACETATO DE ABIRATERONA

COU-AA-301 SG tras DT

FDA EMA 2011

COU-AA-302 SG en CPRC pre-QT

Mecanismo acción:

Inhibición de la síntesis de andrógenos (-) CYP17 α OHasa – Lyasa

仝 INDICACIONES APROBADAS:

1. CPmRC 2ª LÍNEA TRAS DOCETAXEL COU-AA 301

2. CPmRC PREVIO A QT COU-AA 302

FARMACOS APROBADOS mCPRC – POST Y PREp- DT

Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para estudiar los beneficios clínicos de Abiraterona junto a prednisona, en pacientes con CP metastásico que han progresado tras 1-2 regímenes quimioterapia

III. RESULTADOS Fase III: COU-AA-301

Fizazi al. LO: 2012

• N=1195

• 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel

Pacientes Objetivo principal • OS

Objetivos secundarios • TTPP

• rPFS • Respuesta PSA

Objetivos de eficacia Abiraterona 1000 mg día Prednisona 10 mg día N=797

Placebo Prednisona 10 mg día n=398 A

leat

oriz

ació

n 2:

1

Supervivencia global (COU-AA-301)

• El riesgo de muerte se redujo un 35,4% (HR = 0,65; p<0,001)

• Mediana supervivencia con AA fue 14,8 meses vs 10,9 brazo control (p<0,001)

de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005. * En el artículo de referencia las gráficas A, B y C forman parte de una figura única, Figura 1.

Abiraterona 1000 mg día Prednisona 5 mg BID

Objetivo principal • OS

• PFS

Objetivos secundarios (ITT) • TTPP

• Tiempo hasta uso de opiaceos

• Tiempo hasta quimioterapia

• Tiempo hasta primer deterioro

ECOG

Placebo

Prednisona 5 mg BID

ALEA

TOR

IZA

CIÓ

N

2:1

• 1000 planeados

• mCRPC asintomáticos o levemente

sintomáticos

Pacientes

Clinicaltrials.gov identifier: NCT00638690.

Fase III: COU-AA-302

radiographic progression-free survival

Overall survival

FICHA TÉCNICA

4. MDV3100: Enzalutamida

拾 Antagonista del RA, que a diferencia de la BIC inhibe la función del RA bloqueando la translocación nuclear y por lo tanto la unión del RA al ADN/proteínas coactivadoras

拾 No posee actividad agonista en situaciones de sobre-expresión del RA

拾Mayor afinidad (x5) por el RA que bicalutamida

拾 No precisa corticoides

X X

A

A A

5/28/2014 38

Enzalutamide Phase 3 Program - CRPC

• Three Phase 3 trials to date for the development of enzalutamide in the CRPC setting:

1. Post-docetaxel mCRPC (AFFIRM Trial)

• Interim analysis in Nov 2011 demonstrated prolongation of overall survival and led to approval in US in Aug 2012

2. Pre-chemotherapy mCRPC (PREVAIL Trial)

• Enrollment completed; interim analysis will be in 2013

3. Non-metastatic CRPC (PROSPER TRIAL)

• Enrollment will start in 2013

Fase III: AFFIRM

Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de Enzalutamida vs placebo, en pacientes con CPRC tras quimioterapia (DT)

• N=1199

• Progresión tras QT (DT)

Pacientes Objetivo principal • OS

Objetivos secundarios • TTPP • rPFS • Response PSA,rRx,rST: • QoL (FACT-P)

Objetivos de eficacia Enzalutamida 160mg/día N=800

Placebo n=399

Ale

ator

izac

ión

2:1

• Stopped after a planned interim analysis at the time of 520 deaths • Median FU 14.4 m (Sept 2009 - Nov 2010) • The study was designed to have a power of 90% to detect a HR of 0.76 for

death in the enzalutamide group

* Glucocorticoids were not required but allowed

• El riesgo de muerte se redujo un 37% (HR:0.63)

• Mediana supervivencia con AA fue 18,4 meses (95%ci: 17.3 nyr) vs 13,6 brazo

control

• > Fatiga, diarrea, algias ME, cefaleas y sofocos con enzalutamida

• Alteraciones CV NS (6 vs 8%)

• No síndrome metabólico ni alteración hepática

• Convulsiones en 5 casos (0.6% vs 0%)

AFFIRM Adverse Events

Grade 1-4 Grade 3-4

Enzalutamide (n = 800)

Placebo (n = 399)

Enzalutamide (n = 800)

Placebo (n = 399)

Frequent Adverse Reactions More Common with Enzalutamide Fatigue /Asthenia 50.6% 44.4% 9.0% 9.3%

Back Pain 26.4% 24.3% 5.3% 4.0%

Diarrhea 21.8% 17.5% 1.1% 0.3%

Arthralgia 20.5% 17.3% 2.5% 1.8%

Hot Flush 20.3% 10.3% 0.0% 0.0%

• Median duration of treatment was 8.3 months with enzalutamide and 3.0 months with placebo. • Grade 3 and higher adverse reactions were reported among 47% of enzalutamide-treated patients and 53% of placebo-treated patients. • Seizure occurred in 0.9% of patients receiving enzalutamide.

AFFIRM Phase 3 Study Conclusions

1. Enzalutamide, a once-a-day oral androgen receptor inhibitor, demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in overall survival of 4.8 months in men with late-stage prostate cancer (37% decreased risk of death)

2. The secondary measures of response and time to progression were superior in the enzalutamide treated group as compared to placebo

3. Enzalutamide was generally well tolerated

4. Based on the results of the AFFIRM trial, enzalutamide was approved in August 2012 in the United States for use in men with metastatic castration-resistant prostate cancer who have previously received docetaxel

43

Enzalutamida en varones con CPRCm que no han recibido quimioterapia previa: Resultados del Estudio fase 3 PREVAIL

Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

Enzalutamide 160 mg qd

Placebo qd

R 1:1

n = 1717 mCRPC •asymptomatic or mildly symptomatic • progression after ADT •No Quimioterapia previa

•Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio

Design • Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial • Global trial Co-Primary Endpoints • Overall survival • Radiographic Progression-Free Survival

PREVAIL: Ensayo Clínico fase 3 de enzalutamida en CPRCm en progresión tras Deprivación Androgénica

• Inclusión: 1717 pacientes (1715 tratados)

– 207 centros en 22 países

– Septiembre 2010 a septiembre 2012

• Diseño estadístico

– Randomización: 1:1 estratificado por centro investigador

– Análisis primario: alfa acumulada 0.05, bilateral

• SG allocation 0.049; rPFS allocation 0.001

– Análisis Final SG planificada a los 765 eventos

– Un análisis intermedio planificado aproximadamente a los 516 eventos. (67%)

– Análisis Final de rPFS en el momento del análisis intermedio de SG.

• rPFS con el poder adecuado con un mínimo de 410 eventos.

SG= supervivencia global; rPFS=Supervivencia libre de progresión radiográfica.

Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Presentación Oral.

PREVAIL: Ensayo Clínico fase 3 de enzalutamida en CPRCm en progresión tras Deprivación Androgénica

El estudio PREVAIL se interrumpió en el análisis intermedio debido al beneficio significativo con

enzalutamida

• El Comité Independiente de Monitorización de Datos (DMC) revisó los datos tras 540 muertes.

• Este Comité informó de beneficios estadísticamente significativos tanto en SG como en rPFS

– El estudio PREVAIL se interrumpió y se abrió el doble ciego.

– Los pacientes del brazo de placebo se les va a ofrecer el tratamiento con enzalutamida

• Los datos presentados son, por tanto, el análisis final.

OS=overall survival; rPFS=radiographic progression-free survival.

Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.

Enzalutamida redujo el riesgo de muerte un 29%

3 6 30 33 36 12

100

80

60

40

20

0 0

Supe

rviv

enci

a (%

)

Meses 9

863 850 33 2 0 797 872 824 Enzalutamida, n 835 781 27 2 0 701 845 744 Placebo, n

Placebo

Enzalutamida

HR=0.706 (95% CI: 0.60–0.84); p<0.0001

15

745 644

18

566 484

21

395 328

24

244 213

27

128 102


Mediana estimada de SG, meses (95% IC): Enzalutamida: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR) NYR = Not Yet Reached

Enzalutamida prolonga la Supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS)

3 6 15 18 21 12

100

80

60

40

20

0 0

rPFS

(%)

Meses 9

514 256 5 1 0 34 832 128 Enzalutamida, n 305 79 0 0 0 5 801 20 Placebo, n

Placebo

Enzalutamida

HR=0.186 (95% CI: 0.15–0.23); p<0.0001

IC=intervalo de confianza; HR=hazard ratio; rPFS=Supervivencia libre de progresión radiográfica.


Estimated Mediana estimada de rPFS, meses (95% IC): Enzalutamida: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, 5.4) NYR = Not Yet Reached

Acontecimientos Adversos más frecuentes* y

de interés

Todos los Grados (%) Acontecimientos Grado ≥3 (%)

Enzalutamida (n=871)

Placebo (n=844)

Enzalutamida (n=871)

Placebo (n=844)

Fatiga 35.6 25.8 1.8 1.9

Dolor de espalda 27.0 22.2 2.5 3.0

Estreñimiento 22.2 17.2 0.5 0.4

Artralgia 20.3 16.0 1.4 1.1

Eventos Cardiacos

10.1 7.8 2.8 2.1

Hipertensión 13.4 4.1 6.8 2.3

Aumento ALT 0.9 0.6 0.2 0.1

Convulsiones 0.0† 0.1 0.0† 0.0

*Al menos 20% en enzalutamida y ≥2% más que en placebo; † Unaconvulsión ocurió después de la fecha de cutoff.

ALT=alanina aminotransferasa.

Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Presentación Oral.

Conclusiones

• El tratamiento con enzalutamida:

– Redujo significativamente el riesgo de muerte

– Retrasó significativamente la progresión de enfermedad metastásica y alcanzó respuestas importantes respuestas en enfermedad de tejidos blandos.

– Retrasó significativamente el tiempo hasta el inicio de quimioterapia.

– Retrasó significativamente el empeoramiento en la Calidad de Vida

• Enzalutamida, un fármaco de administración oral una vez al día, fue bien tolerado durante un prolongado periodo de tiempo.

• Enzalutamida añadido a DA en progresión, proporciona beneficio clínico importante a varones con cáncer de próstata metastásico.

ADT=adrogen-deprivation therapy.


Situación actual

Tratamiento de pacientes CPRC metastásico que han progresado durante o tras tratamiento con docetaxel

Indicación aprobada:

54

M0 CRPC: MDV3100-14

Multinational Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled,

Efficacy and Safety Study of Enzalutamide - XTANDI in Patients with

Nonmetastatic Castration Resistant Prostate Cancer

PROSPERrview

5. RADIUM - 223

RECOMENDACIONES

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