alfredo prieto martín Área de inmunología, universidad de ... b_2009.pdf · linfocitos b vs....

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12/03/2009 Inmunología 1

Linfocitos BLinfocitos BAlfredo Prieto MartínAlfredo Prieto Martín

Área de Inmunología, Universidad de AlcaláÁrea de Inmunología, Universidad de Alcalá[email protected]@uah.es

[email protected]@uah.es Unidad mixta

CSIC/UAH


Linfocitos B vs. Linfocitos TLinfocitos B vs. Linfocitos T

intracellintracellextracellextracellOrigen Origen agag

BajaBajaAltaAltaAfinidadAfinidad

NoNoSi Si SecreciónSecreciónReceptor Receptor

Péptido Péptido desnaturalizadodesnaturalizado

Proteína nativaProteína nativaNaturaleza Naturaleza AgAg

SiSiNoNoRequiere Requiere presentaciónpresentación

TTBB

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Plan de las clases sobre linfocitos B Plan de las clases sobre linfocitos B •• I. Introducción: Definición e importanciaI. Introducción: Definición e importancia•• II. Ontogenia y diferenciación de los linfocitos BII. Ontogenia y diferenciación de los linfocitos B

–– Diferenciación en Órganos linfoides primariosDiferenciación en Órganos linfoides primarios•• Generación de receptores exclusivos para cada clonGeneración de receptores exclusivos para cada clon•• Repertorio reactivo pero Repertorio reactivo pero autotoleranteautotolerante

–– Diferenciación en Órganos Linfoides SecundariosDiferenciación en Órganos Linfoides Secundarios•• Control, redundancia, eficiencia, especialización y memoria Control, redundancia, eficiencia, especialización y memoria

•• III.III. Subpoblaciones de células BSubpoblaciones de células B–– B1 vs. B2B1 vs. B2–– FO vs. MZFO vs. MZ–– Diferenciación terminal en células plasmáticas.Diferenciación terminal en células plasmáticas.–– Papel inmunomodulador de las células B.Papel inmunomodulador de las células B.


Linfocitos B, importancia fisiológicaLinfocitos B, importancia fisiológica

•• Tienen reordenados los genes del BCR.Tienen reordenados los genes del BCR.•• ImportanciaImportancia

1.1. Secretoras de anticuerpos responsables de Secretoras de anticuerpos responsables de inmunidad humoral.inmunidad humoral.

2.2. Capturan y Presentan antígenos a linfocitos T.Capturan y Presentan antígenos a linfocitos T.3.3. Responsables de la memoria inmune humoral.Responsables de la memoria inmune humoral.4.4. Contribuyen a la Contribuyen a la especialización funcionalespecialización funcional de los de los

linfocitos T.linfocitos T.

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Importancia de los linfocitos B en Importancia de los linfocitos B en patologíapatología

•• Los defectos en su función:Los defectos en su función:1. Pueden producir inmunodeficiencia1. Pueden producir inmunodeficiencia2. Pueden contribuir a la 2. Pueden contribuir a la autoinmunidadautoinmunidad produciendo produciendo

autoanticuerposautoanticuerpos y a la alergia produciendo IgE y a la alergia produciendo IgE alergeno específicaalergeno específica

3. Su transformación origina 3. Su transformación origina patología tumoralpatología tumoral: : mielomas, leucemias y linfomas de células Bmielomas, leucemias y linfomas de células B


II. Ontogenia y diferenciaciII. Ontogenia y diferenciacióón de n de linfocitos Blinfocitos B

1.1. Diferenciación precursores de células B en OLPDiferenciación precursores de células B en OLP1.1. Etapas inicialesEtapas iniciales..2.2. Generación de receptores diversos: recombinación somática.Generación de receptores diversos: recombinación somática.3.3. Puntos de control: eliminación de células con receptores Puntos de control: eliminación de células con receptores

inviables (Cadenas substitutas) o inviables (Cadenas substitutas) o autorreactivosautorreactivos (selección (selección negativa). negativa).

4.4. Segundas oportunidades (Edición de receptores y Segundas oportunidades (Edición de receptores y reordenamiento de alelos alternativos).reordenamiento de alelos alternativos).

2.2. Diferenciación de linfocitos B en OLSDiferenciación de linfocitos B en OLS1.1. Cambios de isotipo.Cambios de isotipo.2.2. Hipermutación somática y selección por afinidad.Hipermutación somática y selección por afinidad.3.3. Respuestas foliculares y Respuestas foliculares y extrafolicularesextrafoliculares..

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El desarrollo células B asegura:El desarrollo células B asegura:1. la 1. la polirreactividadpolirreactividad del repertorio y del repertorio y

2. la discriminación entre lo propio y lo extraño2. la discriminación entre lo propio y lo extraño1.1. Desarrollo progenitores en entornos asépticos libres de Desarrollo progenitores en entornos asépticos libres de

antígenos extrañosantígenos extraños1.1. La ausencia de antígeno reconocido por BCR permite su La ausencia de antígeno reconocido por BCR permite su

diferenciación a célula B madura (B2) diferenciación a célula B madura (B2) 2.2. El reconocimiento de antígeno dirige a apoptosis (El reconocimiento de antígeno dirige a apoptosis (edicionedicion

receptores) o diferenciación en B1 receptores) o diferenciación en B1 autoreactivaautoreactiva inhibidora.inhibidora.2.2. Repertorio seleccionado es expuesto en periferia a Repertorio seleccionado es expuesto en periferia a

antígenos propios y extrañosantígenos propios y extraños1.1. Reconocimiento de antígeno en ausencia de Reconocimiento de antígeno en ausencia de coestímulocoestímulo impide impide

su diferenciación en células secretoras de anticuerpossu diferenciación en células secretoras de anticuerpos•• Componentes activados del complementoComponentes activados del complemento•• Cooperación TCooperación T


Mecanismos de generación de Mecanismos de generación de diversidad en BCRdiversidad en BCR

1.1. Recombinación de segmentos génicos de locus Recombinación de segmentos génicos de locus H y L. (H y L. (combinatorialcombinatorial))

2.2. Introducción de bases en los puntos de corte Introducción de bases en los puntos de corte (aleatoria, (aleatoria, desoxitransferasadesoxitransferasa terminal).terminal).

3.3. Edición de cadenas. Edición de cadenas. 4.4. HipermutaciónHipermutación somática de regiones somática de regiones

hipervariableshipervariables. . 5.5. Combinación de cadenas H y L.Combinación de cadenas H y L.

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Procesos genéticos implicados en la producción de Procesos genéticos implicados en la producción de AbsAbs

Especialización en la producción Especialización en la producción de isotiposde isotipos

Cambio de isotipoCambio de isotipo

Una célula puede tener dos Una célula puede tener dos receptores con distinta H pero la receptores con distinta H pero la misma especificidad misma especificidad

CoexpresiónCoexpresión de dos isotipos por de dos isotipos por procesamiento alternativoprocesamiento alternativo

Una célula merece segundas Una célula merece segundas oportunidadesoportunidades

Edición del receptor (reordenamientos Edición del receptor (reordenamientos sucesivos mismo alelo)sucesivos mismo alelo)

Reordenamiento del alelo alternativoReordenamiento del alelo alternativo

Una célula debe ser Una célula debe ser monoespecíficamonoespecífica

Exclusión alélicaExclusión alélica

Generación de un repertorio de Generación de un repertorio de receptores amplio y receptores amplio y polirreactivopolirreactivo

Reordenamientos de los segmentos Reordenamientos de los segmentos variables de cadenas ligeras y variables de cadenas ligeras y pesadas.pesadas.

FunciónFunciónProcesoProceso


Diferenciación de células BDiferenciación de células B

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Factores de crecimientoFactores de crecimiento


Inicio diferenciaciónInicio diferenciación

1.1. Célula madre embrionaria Célula madre embrionaria totipotencialtotipotencial2.2. Células madre Células madre hematopoyeticahematopoyetica pluripotencialpluripotencial3.3. AutorenovaciónAutorenovación división asimétrica:división asimétrica:

1.1. Una célula hija se diferencia Una célula hija se diferencia 2.2. Otra se mantiene Otra se mantiene pluripotencialpluripotencial

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Reordenamientos génicos, estadios y Reordenamientos génicos, estadios y puntos de controlpuntos de control

1.1.ProBProB tempranatemprana

2. 2. ProBProB tardiatardia

3. 3. PreBPreB grandegrande

I. I. preBCRpreBCRCadena Cadena μ μ conconpseudopseudo

CadenaCadenavpreBvpreBlambda 5lambda 5

4.4.PreBPreB pequeñapequeña

Reordena Reordena Ligera VJLigera VJ

5. 5. Célula BCélula Binmadurainmadura

II. BCRII. BCRCadena Cadena μ μ conconCadenaCadena

ligeraligera

III. Selección negativa por autoantígenoIII. Selección negativa por autoantígeno


ORGANIZACIÓN GENÓMICA DE LOS ORGANIZACIÓN GENÓMICA DE LOS LOCILOCI DE DE LAS CADENAS PESADA Y LIGERA DE LAS CADENAS PESADA Y LIGERA DE

INMUNOGLOBULINAINMUNOGLOBULINA

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ETAPAS ENZIMÁTICAS EN EL REORDENAMIENTO DE ETAPAS ENZIMÁTICAS EN EL REORDENAMIENTO DE LOS SEGMENTOS GÉNICOS DE LOS SEGMENTOS GÉNICOS DE IgIg


Estadios de diferenciación en Estadios de diferenciación en Órganos linfoides primarios (OLP)Órganos linfoides primarios (OLP)

Receptores expresados en membranaPuntos de control

Procesos genéticos

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Revalidas y convocatoriasRevalidas y convocatorias•• Reordenamientos genes cadena pesadaReordenamientos genes cadena pesada1.1. Reordenamientos DJReordenamientos DJHH son productivos casi siempreson productivos casi siempre2.2. Reordenamientos VDJReordenamientos VDJHH

–– Si es productivo se activa la represión del reordenamiento del Si es productivo se activa la represión del reordenamiento del alelo alternativo.alelo alternativo.

–– Si fracasa se produce edición (un reordenamiento sucesivo) del Si fracasa se produce edición (un reordenamiento sucesivo) del primer alelo y si esto falla se reordena el segundo alelo.primer alelo y si esto falla se reordena el segundo alelo.

•• ProductivoProductivo•• Si fracasa la célula sufre apoptosisSi fracasa la célula sufre apoptosis

3.3. Reordenamientos VJ de cadenas ligeras Reordenamientos VJ de cadenas ligeras κκ yy λ λ –– Reordenamiento primer alelo K ProductivoReordenamiento primer alelo K Productivo–– si falla edición otros VJ y si esto fallasi falla edición otros VJ y si esto falla–– Se reordena el otro Se reordena el otro κ κ yy si vuelve a fallarsi vuelve a fallar–– Se reordena el primer Se reordena el primer λ λ y si fallay si falla–– Se reordena el otro Se reordena el otro λλ


Linfocitos B maduros: Linfocitos B maduros: CoexpresiónCoexpresión de IgM e de IgM e IgD por procesamiento alternativo de RNAIgD por procesamiento alternativo de RNAParte del RNA puede ser traducido o tratado como un intrón

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OrganosOrganos Linfoides SecundariosLinfoides Secundarios

APCAg

Retorno Celular

Aportelinfocitos

VénulasEndotelialesaltas


Respuestas Respuestas de células de células

BBen en

OLSOLS

FO

B1b y Zona marginal

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Activación Activación timoindependientetimoindependiente


Activación Activación timodependientetimodependiente

Cooperación

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DiferenciaciDiferenciacióón de linfocitos B en n de linfocitos B en óórganos linfoides secundariosrganos linfoides secundarios

•• TransiciTransicióón desde linfocito B novato a efectorn desde linfocito B novato a efector--memoria memoria

incluye incluye diferenciacidiferenciacióón genn genééticatica de clones.de clones.

–– 1. 1. Especializados en producciEspecializados en produccióón de un isotipo.n de un isotipo.

•• Reordenamiento VDJReordenamiento VDJ--regiregióón constante cadena pesadan constante cadena pesada

–– 2. Productores de anticuerpos de alta afinidad.2. Productores de anticuerpos de alta afinidad.

•• HipermutaciHipermutacióónn en Ven V


1. Especializaci1. Especializacióónn en en tipos tipos productores de distintosproductores de distintos isotiposisotipos

La La recombinacirecombinacióón somn somááticatica del segmento gdel segmento géénico nico VDJVDJHH (variable) con uno de los genes para el (variable) con uno de los genes para el segmento constante de cadenas pesadas segmento constante de cadenas pesadas ((α, γ1, γ2, α, γ1, γ2, γ3, γ4, εγ3, γ4, ε) produce inmunoglobulinas ) produce inmunoglobulinas de distintos de distintos isotipos con distintas capacidades efectorasisotipos con distintas capacidades efectoras

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mIgMmIgMmIgDmIgD

Cambio deCambio deisotipoisotipoHipermutación Hipermutación

somáticasomática

mIgEmIgE

mIgGxmIgGx

mIgAmIgA cIgAcIgA sIgAsIgA

cIgGxcIgGx sIgGxsIgGx

cIgEcIgE sIgEsIgE

B memoria célula plasmáticaB memoria célula plasmática

Célula BCélula BMaduraMaduranovatanovata

2. Diferenciación terminal de células B 2. Diferenciación terminal de células B requiere CD0L y es dirigida por citoquinasrequiere CD0L y es dirigida por citoquinas

CD40L (CD154)

IL-4

IFNIFNγγ

TGFTGFββ

+ citocinas

Cooperación T


2. Selecci2. Seleccióón de cn de céélulas productoras lulas productoras de anticuerpos de alta afinidadde anticuerpos de alta afinidad

1.1. HipermutaciHipermutacióónn somsomáática produce clones mutantes tica produce clones mutantes

para la secuencia de sus regiones de para la secuencia de sus regiones de

reconocimiento antigreconocimiento antigéénico con mayor afinidad por nico con mayor afinidad por

el antel antíígeno.geno.

2.2. Estos clones de alta afinidad son seleccionados por Estos clones de alta afinidad son seleccionados por

el antel antíígeno.geno.

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FunciFuncióón de los procesos de n de los procesos de hipermutacihipermutacióón somn somáática y seleccitica y seleccióónn

1.1. CreaciCreacióón de un n de un repertorio de mayor afinidad.repertorio de mayor afinidad.

2.2. Mecanismo: las cMecanismo: las céélulas con mutaciones cuyos lulas con mutaciones cuyos

receptores son mreceptores son máás afines al s afines al agag. son . son seleccionadasseleccionadas. .

3.3. La selecciLa seleccióón produce un n produce un aumento aumento en la afinidad en la afinidad

media de los anticuerpos producidos.media de los anticuerpos producidos.


Tipos de respuestas de células B Tipos de respuestas de células B en función de su histología: en función de su histología:

foliculares (FO) y foliculares (FO) y extrafolicularesextrafoliculares (MZ)(MZ)

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•• 1. 1. Respuesta rRespuesta ráápida (pida (extrafolicularextrafolicular).).

••2. 2. Respuesta lenta (folicular).Respuesta lenta (folicular).

ccéélulas lulas plasmplasmááticas ticas de corta de corta vidavida

ccéélulas lulas B1bB1bY MZY MZ

anticuerpos anticuerpos no modificados no modificados gengenééticamenteticamente de baja afinidad de baja afinidad y en su mayory en su mayoríía de isotipo a de isotipo IgMIgM..

••ccéélulas lulas plasmplasmááticas ticas de larga de larga vida vida ccéélulas Blulas B

MadurasMadurasFolicularesFoliculares

••anticuerpos anticuerpos gengenééticamente ticamente modificadosmodificados y en su mayory en su mayoríía de a de isotipoisotipo IgG, Ig A e IgE IgG, Ig A e IgE

••ccéélulas B lulas B memoria memoria

Reaparición de antígeno

Cooperación T


Las cLas céélulas B constituyen del 5 al 15% de los linfocitos sangululas B constituyen del 5 al 15% de los linfocitos sanguííneos y neos y son, morfolson, morfolóógicamente indistinguibles de las cgicamente indistinguibles de las céélulas T. lulas T. Pueden diferenciarse por molPueden diferenciarse por molééculas de superficie: IgM en las cculas de superficie: IgM en las céélulas B lulas B inmaduras; IgM, IgD y niveles altos de CD21 en las cinmaduras; IgM, IgD y niveles altos de CD21 en las céélulas B nativas lulas B nativas maduras.maduras.En el bazo, las cEn el bazo, las céélulas B se disponen en la pulpa blanca formando la lulas B se disponen en la pulpa blanca formando la zona marginalzona marginal y los y los folfolíículosculos. . Es en la pulpa blanca donde se realiza la presentaciEs en la pulpa blanca donde se realiza la presentacióón de los antn de los antíígenosgenos..

Zona folicular (FO) y zona marginal (MZ) del bazoZona folicular (FO) y zona marginal (MZ) del bazo

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1.1.Centro germinalCentro germinal porciónporción del del folículofolículo linfoidelinfoide queque contienecontiene las las célulascélulasqueque proliferanproliferan rápidamenterápidamente trastras un un estímuloestímulo antigénicoantigénico ((expansiónexpansiónclonal), clonal), mientrasmientras loslos restantesrestantes linfocitoslinfocitos B del B del folículofolículo permanecenpermanecen en en reposoreposo..

2. Z2. Zona marginalona marginal envuelve al resto del tejido linfoide. Los linfocitos de envuelve al resto del tejido linfoide. Los linfocitos de la zona marginal se encuentran mezclados con un número variable la zona marginal se encuentran mezclados con un número variable de:de:

MacrófagosMacrófagos

•• CélulasCélulas

plasmáticasplasmáticas

•• Células T Células T

••células B células B

IndependientesIndependientes

de de CD40L CD40L

Centro germinal y zona marginalCentro germinal y zona marginal


Efecto de la Naturaleza del antEfecto de la Naturaleza del antíígeno en geno en el proceso de diferenciaciel proceso de diferenciacióón B.n B.

•• AntAntíígeno libregeno libre dirige respuestas B dirige respuestas B extrafolicularesextrafoliculares..

•• AntAntíígeno que forma geno que forma inmunocomplejosinmunocomplejos dirige las dirige las respuestas respuestas B folicularesB foliculares..

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Maduración de la afinidadMaduración de la afinidadSucesivas Sucesivas estimulaciones estimulaciones seleccionan repertorio seleccionan repertorio ampliado por mutación ampliado por mutación somática y aumentan la somática y aumentan la afinidad de los afinidad de los anticuerposanticuerpos

Cantidades y afinidades Cantidades y afinidades de IgG aumentan de IgG aumentan progresivamente y progresivamente y superan a las de IgMsuperan a las de IgM


Respuestas primarias y secundarias de Respuestas primarias y secundarias de células Bcélulas B

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Expresión de antígenos de superficieExpresión de antígenos de superficie

La determinación La determinación multiparamétricamultiparamétrica permite establecer el estadio de diferenciación celularpermite establecer el estadio de diferenciación celular


Diferenciación BDiferenciación B1.1. No todo es un camino de rosas, pero hay segundas No todo es un camino de rosas, pero hay segundas

oportunidades.oportunidades.–– Selección a diversos niveles.Selección a diversos niveles.–– Expresión de Expresión de prereceptoresprereceptores y receptores.y receptores.–– Receptores con especificidad apropiada al entorno “reactivo perReceptores con especificidad apropiada al entorno “reactivo pero o

autotolerante”autotolerante”2.2. La diferenciación no sigue siempre un mismo orden La diferenciación no sigue siempre un mismo orden

lineal.lineal.–– Orden de reordenamientos pesadaOrden de reordenamientos pesada--ligera, ligera, κκ−−λλ–– Maduración en OLS diversas opcionesMaduración en OLS diversas opciones

3.3. Las células B no son homogéneas.Las células B no son homogéneas.–– Líneas divergentes B1 y B2, MZ y FOLíneas divergentes B1 y B2, MZ y FO–– Se especializan por cambios de isotipos Se especializan por cambios de isotipos

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Selección a diversos nivelesSelección a diversos nivelesRepertorio Repertorio PotencialPotencial

Selección por Selección por capacidad de capacidad de Asociación con Asociación con

λλ5 5 VpreBVpreB

RepertorioRepertorioPreimmunePreimmuneCentralCentral

Selección Selección negativa por negativa por autoantígenosautoantígenos

RepertorioRepertorioinmuneinmuneSelección Selección positiva por positiva por antigenoantigeno y y coestimulacióncoestimulación

RepertorioRepertorioPreimmunePreimmunePeriféricoPeriférico

Selección positiva Selección positiva por por agag negativa negativa falta falta coestimulacióncoestimulación

Médula óseaMédula óseaRepertorioRepertorioexpandido expandido por mutación por mutación somáticasomática

preB B inmaduraB madura

CentrocitosB memoria

PeriferiaPeriferia

Selección Positiva alta afinidad

Selección Positiva alta afinidad


ConclusiConclusióón: Procesos de diferenciacin: Procesos de diferenciacióón n de cde céélulas B en OLSlulas B en OLS

•• 1. Expansi1. Expansióón del repertorio.n del repertorio.–– ExpansiExpansióón clonaln clonal ((blastosblastos del centro germinal primario y del centro germinal primario y

centroblastoscentroblastos).).–– HipermutaciHipermutacióónn de los genes de inmunoglobulinas de los genes de inmunoglobulinas

((centroblastoscentroblastos).).•• 2. Elecci2. Eleccióón de los clones mejorados n de los clones mejorados SelecciSeleccióón clonaln clonal de de

los clones de alta afinidad (los clones de alta afinidad (centrocitoscentrocitos). ). •• 3. 3. ReconfiguraciReconfiguracióónn de los clones elegidos de los clones elegidos

RediferenciaciRediferenciacióónn aa memoria o efectora.memoria o efectora.•• 4. Cambios de isotipo. 4. Cambios de isotipo. Los cambios de isotipos ocurren en Los cambios de isotipos ocurren en

paralelo pero con independencia de los estadios paralelo pero con independencia de los estadios mencionados.mencionados.

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Tipos de Células BTipos de Células B

B1a B1a peritonealesperitoneales producenproducenautoanticuerposautoanticuerpos

La ILLa IL--10 10 eses susu factor de factor de crecimientocrecimientoautocrinoautocrino e e inhibidorinhibidor T y APCT y APC

B1b B1b reconocenreconocen polisacpolisacááridosridos extraextraññosos

B1B1CD5+CD5+

NovelesNoveles IgM IgDIgM IgDPlasmPlasmááticasticas CD38CD38

MemoriaMemoria sIgGsIgG sIgAsIgEsIgAsIgE(Foliculares y de la zona del manto)(Foliculares y de la zona del manto)

B B ConvencionalesConvencionales

B2B2CD5CD5--


B1 vs. B2B1 vs. B2

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1.1. Abandonan los OLP y maduran en tejidos no linfoides Abandonan los OLP y maduran en tejidos no linfoides donde mantienen proliferacidonde mantienen proliferacióón n homeosthomeostáásicasica..

2.2. Omiten la etapa de selecciOmiten la etapa de seleccióón en los OLS que caracteriza a n en los OLS que caracteriza a los linfocitos convencionales.los linfocitos convencionales.

3.3. Son CD5+Son CD5+

4.4. Expresan elevados niveles de Expresan elevados niveles de SIgMSIgM y bajos de y bajos de SIgDSIgD

5.5. No intervienen en las respuestas humorales dependientes No intervienen en las respuestas humorales dependientes de linfocitos T.de linfocitos T.

6.6. Parte de ellos son seleccionados positivamente por Parte de ellos son seleccionados positivamente por autoantautoantíígenosgenos

Maduración y fenotipo de los Maduración y fenotipo de los linfocitos B1 linfocitos B1


Repertorio de receptores de Repertorio de receptores de los linfocitos B1los linfocitos B1

1.1. Poco diverso y sin mutaciones somPoco diverso y sin mutaciones somááticas.ticas.

2.2. CCéélulas B1a son seleccionadas positivamente lulas B1a son seleccionadas positivamente por autoantpor autoantíígenos tienen funcigenos tienen funcióón n inmunosupresorainmunosupresora (IL(IL--10)10)

3.3. CCéélulas B1b reaccionan frente a antlulas B1b reaccionan frente a antíígenos genos extraextraññosos

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Tipos de células B convencionales Tipos de células B convencionales (Oliver 1999)(Oliver 1999)

•• Células B con distintos patrones de infiltración de Células B con distintos patrones de infiltración de órganos linfoides secundariosórganos linfoides secundarios

1.1. MZ B MZ B cellscells CD21 CD21 highhigh CD23 CD23 lowlow IgM IgM highhigh IgD IgD lowlow CD24 CD24 highhigh

–– Células B de la zona marginal (10% bazo) adyacentes a en los Células B de la zona marginal (10% bazo) adyacentes a en los senos marginales del bazo recogen antígenos senos marginales del bazo recogen antígenos particuladosparticulados

–– Dan lugar a Dan lugar a plasmablastosplasmablastos secretores de IgM en 3 díassecretores de IgM en 3 días–– Respuesta primaria rápidaRespuesta primaria rápida

2.2. FO B FO B cellscells CD21 CD21 intint CD23 CD23 highhigh IgM IgM lowlow IgDIgDhighhigh CD24 CD24 lowlow

–– Células B de centros germinales (80% bazo) pueden Células B de centros germinales (80% bazo) pueden diferenciarse en células B memoria y plasmáticas de alta diferenciarse en células B memoria y plasmáticas de alta afinidadafinidad

–– Respuesta generadora de memoria actúan también en Respuesta generadora de memoria actúan también en respuestas secundariasrespuestas secundarias


Células FolicularesCélulas Foliculares•• Centro germinal Centro germinal Se localiza en el interior de los Se localiza en el interior de los

folículos linfoides de los tejidos linfoides secundarios. folículos linfoides de los tejidos linfoides secundarios.

•Se forma alrededor de la malla de células dendríticas foliculares cuando las células B activadas migran hacia los folículos linfoides donde encuentran antígenos en inmunocomplejosproliferan y se diferencian.

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Capacidad de diferenciación de células FO y MZ en células efectoras

Zona marginalZona marginalRespuesta rápida de IgM sin Respuesta rápida de IgM sin memoriamemoria

Folículo Folículo Respuesta lenta pero Respuesta lenta pero generadora de memoria y generadora de memoria y especializada en isotipoespecializada en isotipo


Regulación de células plasmáticasRegulación de células plasmáticas

•• Las células plasmáticas salen a sangre, migran a Las células plasmáticas salen a sangre, migran a amígdalas y después a médula ósea.amígdalas y después a médula ósea.

•• Pierden la expresión de inmunoglobulinas de Pierden la expresión de inmunoglobulinas de membrana pierden capacidad de recibir señales membrana pierden capacidad de recibir señales de su antígeno.de su antígeno.

•• La síntesis de anticuerpos por células La síntesis de anticuerpos por células plasmáticas es estimulada por mediadores plasmáticas es estimulada por mediadores proinflamatorios: ILproinflamatorios: IL--1, IL1, IL--6 y 6 y TNFTNFαα..

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Transición desde célula B memoria Transición desde célula B memoria a célula plasmáticaa célula plasmática

•• Células B Memoria CD27+ de sangre periférica Células B Memoria CD27+ de sangre periférica generan células plasmáticas mediante generan células plasmáticas mediante estimulación antigénica y coestimulación estimulación antigénica y coestimulación sinérgica de sinérgica de InterleuquinaInterleuquina--10 y CD70.10 y CD70.

•• Señalización de CD27 protege de la apoptosis Señalización de CD27 protege de la apoptosis inducida por ILinducida por IL--10.10.


Ontogenia y patología tumoralOntogenia y patología tumoral

Leucemia de células Pre B

Célula B madura

Linfoma de células de centro folicular

Linfoma de Burkit

Leucemia Linfoblástica

aguda

Macroglobulinemiade Waldenström

IgM

Célula B Activada/memoria

Célulassecretoras

Leucemia Linfáticacrónica B

Mielomamúltiple

Célula preB

Progenitor linfoide

B1

Tricolucemia

Pregerminalnaive activada/Posgerminal

memoria

B2B2

B2

B2

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AdendaAdenda


Tolerancia de células BTolerancia de células B•• La tolerancia B es mediada por mecanismos que dirigen el La tolerancia B es mediada por mecanismos que dirigen el

desarrollo de células B en muchos puntos de control.desarrollo de células B en muchos puntos de control.1.1. Selección de célulasSelección de células

1.1. Selección positiva: señal induce supervivencia del linfocito Selección positiva: señal induce supervivencia del linfocito 2.2. Selección negativa: señal induce eliminación del linfocito Selección negativa: señal induce eliminación del linfocito

2.2. Edición de receptores: cambio del receptorEdición de receptores: cambio del receptor3.3. ExclusiónExclusión

1.1. Negación de acceso a determinados ambientes impide la Negación de acceso a determinados ambientes impide la diferenciación terminal de las células que no los alcanzandiferenciación terminal de las células que no los alcanzan

4.4. Diferenciación de células Diferenciación de células autoreactivasautoreactivas en linajes (B1a) en linajes (B1a) con función reguladora negativa de la con función reguladora negativa de la autorreactividadautorreactividad

1.1. Producción de ILProducción de IL--10 10 2.2. Presentación sin coestimulaciónPresentación sin coestimulación

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Diferenciación de las células B Diferenciación de las células B maduras convencionales folicularesmaduras convencionales foliculares

((PughPugh--BernardBernard 2001)2001)•• B B naivenaive o o Novatas Novatas IgD+CD38IgD+CD38--

–– Bm1 CD23Bm1 CD23--–– Bm2 CD23+Bm2 CD23+

•• B de Centro germinal (B de Centro germinal (CG) CD38CG) CD38+IgD+IgD--–– centroblastoscentroblastos Bm3 CD77Bm3 CD77+sIg+sIg--–– centrocitoscentrocitos Bm4 CD77Bm4 CD77--sIg+sIg+

•• B memoria Bm5 IgDB memoria Bm5 IgD-- CD38CD38-- sIgsIg + CD27+ CD20++ CD27+ CD20+•• Célula plasmática (bazo, amígdala médula) CD38Célula plasmática (bazo, amígdala médula) CD38++CD20++CD20lolo

•• CD19+ CD138+ CD27++CD19+ CD138+ CD27++

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