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AGÈNCIA VALENCIANA DE SALUT

GUIA PARA EL USO DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS (DABIGATRÁN, RIVAROXABÁN, APIXABÁN Y EDOXABÁN) EN LA FIBRILACION AURICULAR NO VALVULAR Servicio de Hematología. Hospital de Sagunto. Marzo 2017 1.- INDICACIÓN DE ANTICOAGULACIÓN CON ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS De acuerdo con las Guías para el Manejo de la fibrilación auricular (FA) de la European Society of Cardiology (ESC) 2016, se recomienda tratamiento anticoagulante oral (TAO) en aquellos pacientes que presenten un score ≥ 2 (hombres) o ≥ 3 (mujeres) en la escala de puntuación CHA2DS2VASc (tabla 1).1

Según estas guías, cuando se inicia TAO, son preferibles los anticoagulantes orales directos (ACOD) que los antivitamina K (AVK).

Tabla 1. Escala de puntuación CHA2DS2VASc Factor de riesgo Puntuación ICC o disfunción ventricular izquierda 1 Hipertensión arterial 1 Edad 65-74 años 1 Edad ≥ 75 años 2 Diabetes mellitus 1 Tromboembolismo previo incluyendo Ictus o AIT 2 Enfermedad vascular* 1 Sexo femenino 1 * IMA, enfermedad arterial periférica, placa aórtica.

En la Comunidad Valenciana la prescripción de los ACOD ha sido regulada mediante diversas resoluciones de la Secretaría Autonómica de la Agencia Valenciana de Salud (AVS)2, en las que se detallan las indicaciones clínicas, las limitaciones de su uso y se exige su prescripción mediante receta oficial visada por la Inspección de Servicios Sanitarios. En los siguientes apartados se detallan, siguiendo las mencionadas resoluciones, las indicaciones reconocidas y las situaciones en que se considera que el uso de ACOD puede ser más recomendable que el de AVK. Agencia Valenciana de Salud: Indicación anticoagulación:

Prevención del ictus y de la embolia sistémica (ES) en pacientes con FANV con uno o más de los siguientes factores de riesgo:

- Ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica previos. - Fracción de eyección ventricular izquierda < 40%. - Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ clase 2 de la escala New York Heart

Association (NYHA). - Edad ≥ 75 años.

1 Debe “considerarse” el TAO en varones con score = 1 y en mujeres con score = 2.. 2 Resolución del 21 de Diciembre de 2011; Resolución del 21 de Septiembre de 2012; Resolución del 1 de Agosto de 2013; Resolución 8 de Julio de 2014.


- Diabetes mellitus. - Hipertensión.

AVS: Recomendación de uso preferente de ACOD frente a AVK:

El tratamiento con ACOD será recomendable en aquellos pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios (tanto para nuevos pacientes candidatos a iniciar tratamiento anticoagulante como para aquellos que ya están siendo tratados con los anticoagulantes orales (ACO) convencionales acenocumarol o warfarina):

- Alergia o intolerancia a los antagonistas de la vitamina K. - Antecedente de AVC hemorrágico o riesgo elevado de hemorragia

intracraneal. - Mal control de INR, asegurando su evidencia del cumplimiento (< 60%

de controles en rango correcto de anticoagulación en los últimos 6 meses).

- Imposibilidad de acceso al control convencional de INR. - Pacientes que con INR correcto presenten complicaciones

tromboembólicas. (Con posterioridad se ha aprobado la administración de ACOD en pacientes

que vayan a ser sometidos a cardioversión).

2.- POSOLOGÍA Y AJUSTE DE DOSIS

Las presentaciones farmacéuticas de los ACOD disponibles son: Dabigatrán: Pradaxa®: 75 mg, 110 mg y 150 mg. Rivaroxabán: Xarelto®: 15 mg y 20 mg. Apixabán: Eliquis®: 2,5 mg y 5 mg. Edoxaban: Lixiana® 60 mg y 30 mg.

2.1. Posología estándar.

Dabigatrán 150 mg/12h. Rivaroxabán: 20 mg/d. Apixabán: 5 mg/12h. Edoxabán: 60 mg/d. En principio los comprimidos se deben tomar enteros, sin masticar, pero si

fuera necesario, excepto dabigatrán, también pueden triturarse, diluirse en una pequeña cantidad de agua y administrarse por sonda nasogástrica.

Dabigatán debe tomarse con comida e inhibidores de la bomba de protones para disminuir la incidencia de dispepsia. Rivaroxabán también debe tomarse con comida, ya que en ayunas disminuye su biodisponibilidad. En el caso de apixabán y edoxabán es indiferente.

Dabigatrán debe conservarse en el blíster original, para preservarlo de la humedad.

Si se olvida una dosis de los ACOD que se administran c/12h se pueden tomar hasta 6 horas antes de la siguiente dosis programada. Si se olvida una


dosis de los ACOD que se administran c/24h se puede tomar hasta las 12h antes de la siguiente dosis programada. 2.2. Situaciones que pueden requerir disminución de dosis.

En ciertas situaciones es recomendable administrar una dosis más baja: Dabigatrán: 110 mg/12h.3 Rivaroxabán: 15 mg/d. Apixabán 2,5 mg/12h. Edoxabán 30 mg/d.

a. Alto riesgo hemorrágico: HAS-BLED ≥ 3 (tabla 2), antecedente de hemorragia intracraneal, digestiva, etc. Tabla 2. Escala de riesgo hemorrágico HAS-BLED

Característica clinica Puntos H Hipertensión arterial 1 A Función renal1 o hepáticas alteradas2 (un punto

cada una) 1 o 2

S Accidente cerebrovascular 1 B Hemorragia o sangrado3 1 L INR lábil4 1 E Edad ≥ 65 años 1 D Fármacos (antiplaquetarios o AINEs) o abuso

de alcohol (un punto cada uno) 1 o 2

1Función renal alterada: diálisis, trasplante renal, o Creatinina ≥ 2,26 mg/dl. 2Función hepática alterada: enfermedad hepática crónica (p.e. cirrosis) o evidencia bioquímica de trastorno hepático significativo (Bb > 2 veces el límite superior normal, en asociación con GOT/GPT > 3 veces el límite superior normal. 3Hemorragia o sangrado: historia previa de sangrado y/o predisposición al sangrado. 4INR lábil: tiempo en el intervalo terapéutico < 60 %.

b. Edad ≥ 80 años.

Se recomienda, en general, disminuir dosis, especialmente con dabigatrán. Entre 75-80 años valorar individualmente.4

En la ficha técnica de apixabán se recomienda una dosis reducida de 2,5 mg/12h si se cumplen ≥ 2 de los siguientes: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg y creatinina ≥ 1,5 mg/dL.

c. Peso corporal.

En pacientes con peso ≤ 50-60 Kg considerar disminuir dosis.

3La FDA no ha aprobado la dosis de dabigatrán 110 mg/12h por lo que ésta no se emplea en USA.

4 La ficha técnica de dabigatrán recomienda en los pacientes entre 75 y 80 años mantener dosis estándar a

menos que haya alto riesgo hemorrágico y bajo trombótico.


d. Insuficiencia renal Crónica. Los ACOD, y especialmente dabigatrán y edoxabán, se eliminan en una

proporción vía renal, por lo que su vida media y dosificación aconsejable variarán según la función renal (tablas 3 y 4). Tabla 3. Vida media de los ACOD

AclCr (ml/min) Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

> 80 ~ 12-17h ~5-9h o 11-13h* ~ 12h 10-14h

50-80 ~ 17h ~ 8,7h ~ 14,6 8,6h

30-50 ~ 19h ~ 9h ~ 17,6 9,4h

15-30 > 28h > 9,5h ~ 17,6 16,9h

* En jóvenes y ancianos, respectivamente. Eliminación renal: dabigatrán 80%; rivaroxabán 66% (33% en forma activa); apixabán 33%, edoxabán 50%

Tabla 4. Dosificación ACOD en función del Aclaramiento creatinina

AclCr > 50 ml/min

AclCr 30-50 ml/min

AclCr 15-30 ml/min

AclCr < 15 ml/min

Dabigatrán 150 mg/12h 110 mg/12h5 contraindicado6

Rivaroxabán 20 mg/d 15 mg/d contraindicado

Apixabán 5 mg/12h 2,5 mg/12h contraindicado

Edoxabán 60 mg/d 30 mg/d contraindicado

* En los ensayos clínicos se excluyeron pacientes con AclCr < 30 mil/min ** En la práctica, hasta que haya más datos, no se recomienda administrar ACOD con AclCr < 30 ml/min y dabigatrán no sería el más indicado con AclCr entre 30-50 ml/min

e. Administración concomitante de ciertos fármacos.

Todos los ACOD se afectan por inductores e inhibidores de gp-P (proteína transportadora).

Rivaroxabán, apixabán y, en menor medida, edoxabán, se ven afectados por inductores e inhibidores del citocromo P450 (3A4), no así dabigatrán.

En el anexo 1 se muestran las interacciones farmacológicas más relevantes7.

La administración concomitante de AAS, clopidogrel o AINEs ↑ el riesgo de sangrado digestivo.

5La ficha técnica de dabigatrán recomienda mantener 150 mg/12h a menos que haya alto riesgo hemorrágico y bajo trombótico. 6La FDA ha aprobado para AclCr entre 15-30 ml/min dabigatrán 75 mg/12h. 7 ROJO: contraindicado/no recomendado; NARANJA: reducir dosis; AMARILLO: considerar disminuir dosis si 2 o más factores “amarillos” están presentes; MARRON: contraindicado por disminuir marcadamente el efecto de los ACOD; AZUL: la ficha técnica de edoxabán menciona que se pueden administrar concomitantemente, pero evitarlos en los posible, pues pueden ↓ marcadamente su efecto. SOMBREADO: ausencia de datos clínicos o farmacocinéticos.


f. Otros: En caso de reflujo gastro-esofágico, esofagitis o gastrítis, es conveniente

disminuir la dosis de dabigatrán8. 3.- CONTRAINDICACIONES DE LOS ACOD

- Cualquier lesión o patología con alto riesgo de sangrado mayor. - Insuficiencia hepática modera-grave. - AclCr < 30 ml/min para dabigatrán y < 15 ml/min para rivaroxabán,

apixabán y edoxabán. - Dabigatrán 150 mg/12h y rivaroxabán 20 mg/d deben evitarse en

paciente con antecedentes de hemorragia digestiva9. - Administración concomitante de ciertos fármacos (inductores o

inhibidores potentes de gp-P y/o citocromo P450 (3A4)) (ver anexo 1):

4.- INTERPRETACIÓN DE LOS TEST DE COAGULACIÓN

El tratamiento con ACOD no requiere una monitorización rutinaria, sin embargo, en ciertas situaciones como cirugía, ante hemorragia o ante sospecha de sobredosis, puede ser necesario valorar el estado de anticoagulación del paciente.

Hay que resaltar que ninguna de las pruebas de coagulación disponibles habitualmente en los laboratorios reflejan adecuadamente su efecto anticoagulante.

A diferencia de lo que sucede con los fármacos AVK, los parámetros de coagulación dependerán del momento en que se tome la muestra de sangre en relación a cuando se administró la última dosis. Así, una muestra de sangre tomada 2-3 h tras la administración del ACOD (nivel de concentración máximo del fármaco) dará resultados más alterados que si se toma antes de la siguiente dosis prevista (nivel valle de concentración mínima).

Interpretación de los tests de coagulación según el tipo de ACOD: Inhibidor directo de la trombina: dabigatrán:

Alarga el TTPA, el TT (este último con excesiva sensibilidad) y muy poco el TP (Quick).

Un TTPA “valle” > 2 veces el límite superior de la normalidad indicaría un aumento del riesgo hemorrágico.

Un TTPA normal, medido con un reactivo sensible, excluiría la presencia de niveles significativos del fármaco.

Se están desarrollando otros tests como el Tiempo de Ecarina y el Tiempo de trombina diluida (Hemoclot)®, que proporcionan una medición más directa de su actividad, con buena sensibilidad y linealidad.

8 En estas situaciones dabigatrán no sería el ACOD más recomendable. Revisiones recientes no han

confirmado un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio con dabigatrán. 9 En pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva sería más apropiado dabigatrán 110 c/12 o apixabán.


Inhibidores del factor Xa: Rivaroxabán y edoxabán prolongan el TP (Quick) más que el

TTPA y no tienen efecto sobre el TT. Un TP normal, con un reactivo sensible, excluiría la presencia de un efecto significativo de estos fármacos.

Apixabán tiene poco efecto sobre el TP y el TTPA, por lo que, aunque estos sean normales, no se puede excluir un efecto significativo del fármaco.

Se está elaborando un INR ajustado a inhibidores del factor Xa (el actual está estandarizado para AVK).

La medición de la actividad anti-Xa es una opción adecuada, aunque poco accesible.

5.- CAMBIO DE TRATAMIENTO ENTRE DIFERENTES ANTICOAGULANTES - De AVK a ACOD: Suspender AVK e iniciar ACOD cuando el INR < 2.

- De ACOD a AVK: Debido al lento inicio de la acción de los AVK, ambos fármacos han de superponerse ± 2 días hasta que el INR sea > 2 (en el caso de dabigatrán si AclCr < 50 mil/min superponer solo 1 día)10.

- De Heparina de bajo peso molecular (HBPM) a ACOD: Iniciar ACOD a partir de las 12 h de la última dosis de HBPM a dosis profilácticas o a partir de las 24 h de la última dosis de HBPM a dosis terapéuticas.

- De ACOD a HBPM: Comenzar con la HBPM a las 12-24 horas de la última dosis de dabigatrán (según función renal).

6.- MANEJO DE LAS HEMORRAGIAS

Principios generales: - Tener en cuenta en cada caso concreto: la gravedad de la hemorragia,

el riesgo tromboembólico de la patología que ha motivado la anticoagulación y la función renal.

- Registrar la hora de la última dosis tomada del ACOD. - Solicitar analítica que incluya: hemostasia básica (Quick/TTPA),

hemograma y creatinina. - Mantener una diuresis adecuada. Manejo de Hemorragias leves (Epistaxis, hematomas, hematuria...): Dependiendo de la intensidad del sangrado podrá optarse entre no suprimir el ACOD, suspender una dosis o incluso más dosis sí continúa el sangrado.

En caso de epistaxis y gingivorragias pueden ser útiles los antifibrinolíticas tópicos como Ac. Tranexámico (Amchafibrin®).

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Como los ACOD pueden alargar el INR, para medir únicamente el efecto del fármaco AVK, la determinación debe hacerse justo antes de la siguiente dosis prevista del ACOD.


Manejo de Hemorragias graves: - Suspender el ACOD y administrar medidas de soporte estándar. - Si han transcurrido menos de 2-4 horas desde la última dosis puede

administrarse carbón activado v.o. para disminuir su absorción. - Considerar la administración de concentrados de complejo protrombínico

(CCP) como Octaplex® 25-50UI/kg (viales de 20 ml).11 - En casos muy graves considerar la administración de Factor VIIa

recombinante (uso compasivo) (Novoseven)®: 100 mcgr/kg iv en bolo, repitiendo la dosis si necesario.. Presentaciones: viales de 1 mg, 2 mg y 5 mg (consultar con el Servicio de Hematología para su prescripción).

- En la actualidad solo hay disponible un antídoto específico para dabigatrán: idarucizumab (Praxbind®), 5 g en infusión directa lenta en 15 minutos (consultar con el Servicio de Hematología para su prescripción).

- La hemodiálisis/hemofiltración solo es válida para dabigatrán, debido a su baja unión a proteínas plasmáticas.

7.- CIRUGÍA ELECTIVA Y PROCEDIMIENTOS INVASIVOS:12 En la tabla 5 se muestran los procedimientos más habituales clasificados

según el riesgo hemorrágico que conllevan.

Tabla 5. Cirugía y procedimientos invasivos según riesgo de sangrado R. sangrado bajo R. sangrado moderado R. sangrado alto*

-Extracciones dentarias únicas -Cataratas (anestesia tópica) -Endoscopia digestiva sin biopsia -Cateterismo arterial vía radial -Inyecciones i.m. o s.c. profundas -Cirugía menor cutánea -Cirugía ortopédica menor y reducciones no quirúrgicas de fracturas -Catéter central -Paracentesis -Biopsia nódulo mamario

-Extracciones dentarias múltiples, implantes dentarios y curetajes -Endoscopia digestiva con biopsia -Cateterismo arterial vía femoral -Implantación marcapasos - Ablación en FA -Biopsias de próstata -Toracocentesis y broncoscopia -Artroscopia terapéutica -Legrado uterino -Polipectomía (pólipos de base < 20 mm)

-Biopsia hepática/renal -Polipectomía (pólipos de base > 20 mm) -CPRE -Cataratas con anestesia retrobulbar -Desprendimiento de retina -Cualquier cirugía mayor: abdominal, urológica (incluyendo RTU próstata), ortopédica, traumatológica, ginecológica, etc. -Punción lumbar (PL) y anestesia neuroaxial

*incluyendo localizaciones en las que la hemorragia revestiría especial gravedad como anestesia neuroaxial.

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Debido al mecanismo de acción de dabigatrán no es de esperar que los CCP sean útiles para revertir su efecto; con edoxabán hay datos que sugieren su utilidad. 12 Recomendamos administrar por la noche los ACOD que se toman una vez al día (rivaroxabán y edoxabán), para minimizar el riesgo de traumatismos coincidiendo con el pico de acción de los fármacos.


Es imprescindible tomar siempre en consideración el riesgo hemorrágico de la intervención, el riesgo trombótico de la patología que ha motivado la anticoagulación y, por último, la función renal, ya que la vida media, especialmente de dabigatrán, depende de ésta.

7.1.- PROCEDIMIENTOS CON RIESGO DE SANGRADO BAJO

En los ACOD que se administran c/12h (dabigatrán y apixabán) es suficiente omitir únicamente la dosis de la mañana en que vaya a hacerse el procedimiento.

En el caso de rivaroxabán y edoxabán (si se administran por la noche y el procedimiento se realiza por la mañana) no es necesario omitir ninguna dosis.

Lo importante es realizar los procedimientos lejos del punto máximo de concentración, a partir de las 12-14h desde la última toma del ACOD.

7.2.-PROCEDIMIENTOS CON RIESGO DE SANGRADO MODERADO Y ALTO

En las tablas 6 y 7 se muestran los intervalos de seguridad que deben transcurrir entre la última toma del ACOD y la realización del procedimiento o cirugía13.

Tabla 6. Dabigatrán:Intervalos de seguridad AclCr (ml/min) R. sangrado moderado R. sangrado alto > 80 24h 48h 50-80 36h 3d 30-50 48h 4d 15-30 ≥4d ≥6d

Tabla 7. Rivaroxabán, apixabán y edoxabán: Intervalos de seguridad

AclCr (ml/min) R. sangrado moderado R. sangrado alto > 30 24h* 48h* 15-30 36h 60h < 15 48h 3d

*En los ACOD que se administran una vez al día (rivaroxabán y edoxaban) si se toman por la noche, como es nuestra recomendación, y el procedimiento se realiza por la mañana, los tiempos resultantes serían algo mayores En el caso de Dabigatrán, en pacientes con AclCr > 80 ml/min, un intervalo

de 48 horas entre la última toma del fármaco y la realización de una cirugía mayor debe ser suficiente para una hemostasia normal (se omitirían 4 dosis: la de la antevíspera por la noche, las dos tomas del día previo y la de la mañana de la intervención). En procedimientos con menor riesgo de sangrado, sería suficiente un intervalo de 24h (se omitirían dos dosis: la de la noche anterior y la de la mañana de la intervención). En pacientes con insuficiencia renal el intervalo sin ACOD debe ser más prolongado.

13 Fuentes: modificado de Informe de posicionamiento terapúetico 2016, EHRA 2015, Schulman S Circulation 2015 y fichas técnicas de los fármacos.


Con los otros ACOD los intervalos de seguridad también son 24 y 48h para procedimientos con riesgo de sangrado moderado y alto, respectivamente. Pero dado que su eliminación renal es menor, solo es necesario alargar los intervalos de seguridad con grados de insuficiencia renal más importante, tal como se muestra en la tabla 7.

Si se respetan estos intervalos, no es necesaria la administración de terapia

puente con HBPM. Puede realizarse un test de coagulación precirugía, aunque como se ha

mencionado en el apartado 4., las técnicas disponibles no reflejan adecuadamente la actividad anticoagulante de los ACOD.

Si se requiere una intervención urgente, es deseable que hayan transcurrido

como mínimo 12 horas desde la toma del ACOD y se deberá optar, habitualmente, por anestesia general. Solo en caso de cirugía que no admite demora se considerará la administración de un antídoto específico (idarucizumab (Praxbind)® en el caso de dabigatrán) o concentrado de complejo protrombínico o factor VIIa cuando no haya antídoto específico, como ocurre con los inhibidores del FXa, ya que su uso no está exento de riesgo trombótico.

Con respecto al reinicio del ACOD post-intervención, en los casos con

riesgo de sangrado moderado, puede reiniciarse el ACOD esa misma noche.14 Tras una cirugía mayor se reiniciará el ACOD cuando ya no haya riesgo hemorrágico; entre tanto se realizará terapia puente con HBPM a dosis intermedias (p.e. enoxaparina 1 mg/kg/d).

8.- CONTROL Y SEGUIMIENTO PRÁCTICO DE LOS PACIENTES EN TRATAMIENTO CON ACOD

Los pacientes en tratamiento con ACOD, a diferencia de aquellos anticoagulados con AVK no van a precisar una monitorización de laboratorio periódica. Sin embargo, debe hacerse un seguimiento cuidadoso de los mismos que incluya15:

Controlar el cumplimiento terapéutico, ya que por la menor duración de su acción en comparación con los AVK, la omisión de alguna dosis podría dar lugar a mayor número de complicaciones tromboembólicas.

Control anual de hemoglobina, enzimas hepáticas y creatinina. En caso de insuficiencia renal moderada es conveniente realizar controles c/4-6 meses16. Además, durante el tratamiento debe evaluarse la función renal

14 Hay que valorar cada caso individualmente y en algunos casos es preferible demorar el reinicio, manteniendo entre tanto una dosis profiláctica de HBPM (p.e. tras la colocación de marcapasos…..). 15 Con el paso de los años puede ser necesario ajustar la dosificación de los ACOD según los parámetros descritos en el apartado 2.2. 16 Especialmente en pacientes > 75 años o en tratamiento con dabigatrán o edoxabán.


en aquellas situaciones clínicas que pudieran provocar un deterioro de la misma (deshidratación, ciertos fármacos, infecciones, etc..).

Vigilar la aparición de eventos tromboembólicos, hemorragias y cualquier efecto adverso.

Vigilar posibles interacciones farmacológicas.

Preparar a los pacientes para intervenciones quirúrgicas y otros procedimientos invasivos.


BIBLIOGRAFÍA - Agencia Valenciana de Salud (Dirección General de Farmacia y

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http://www.ema.europa.eu/


ANEXO 1. Ajustes de dosis: interacciones farmacológicas y otros factores clínicos

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