agentes inmunomoduladores

8/11/2019 Agentes inmunomoduladores

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Agentes inmunomoduladores

Interfern alfa

Interleukina 2

Clasificacin de agentes inmunomoduladores

-Interleukina 2

-Dietilditiocarbamato

-Isoprinosina

-Factores humorales tmicos: Timopentina

-Im Reg-1

INTERLEUKINA 2: Los estudios preliminarescon IL2 en el SIDA fueron negativos, a pesarque la infusin de IL2 por va i.v. de dosis

altas puede producir linfocitosis sin aumentode la viremia. Con respec to a la toxicidad, seobserva el sndrome "Flu-like", retencin delquidos y aumento de infecciones bacterianas.Se estn ensayando combinaciones de

AZT + IL2, debido a que la IL2 aumenta lacantidad de clulas T CD4+, pero se neces itanms estudios.Im Reg-1: Es un extracto de linfocitos dialisadosde dadores normales. El Im Reg-1modula la produccin de linfokinas. En estudiospreliminares se vio que pacientes concomplejo relacionado al SIDA y tratados conIm Reg-1 subcutaneamente tenan una tendenciaa disminuir el progreso de la enfe rmedad.

No se observ toxicidad. Se planea unensayo multicntrico confirmatorio.DIETILDITIOCARBAMATO (DTC): Es unadroga timomimtica que se administra por vaoral. Es ms activa y menos txica que suantecesor: el Levamisole. Estudios en 143pacientes presidosos indican que DTC disminuyelos sntomas y la conversin a SIDA eincrementa el nmero de linfocitos CD4+. Enpacientes con SIDA y complejo relacionado alSIDA se observ que disminuye la linfa -denopata y las infecciones oportunistas, seobservaron muy pocos efectos adve rsos.ISOPRINOSINA: Es otra droga timomimticaque induce la diferenciacin de clulas T,

incrementa el nmero de clulas T CD4+ y laactivacin de clulas T natural Killer, ademsdisminuye significativamente los sntomas.Se han completado varios estudios multicntricosy en ellos se vio que la isoprinosinabeneficia a los pacientes, previniendo lasinfecciones cuando la cantidad de linfocitos TCD4+ es mayor a 400 por mm3.TIMOPENTINA: Es un pentapptido semejantea timopoyetina, es una sustancia timomimticatil en pacientes con ms de 400 linfocitos


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INMUNOESTIMULANTES: timoestimulina, glicofosfopeptical, inosina pranobex, palmidrol

y procodazol.

GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides (GC) son hormonas que regulan diversos procesos fisiolgicos

en las clulas nucleadas, interviniendo tambin en la diferenciacin de rganos y

tejidos.

Debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, estn siendo

ampliamente utilizados como agentes teraputicos en trasplante de rganos y

enfermedades autoinmunes e inflamatorias.

El GC se une primero en el citoplasma a su receptor especfico que posee

diferentes dominios funcionales y posteriormente el complejo GC/receptor se une

a secuencias especficas de DNA (glucocorticoid responsive elements o GRE) en el

ncleo actuando como un factor transcripcional que puede activar o inhibir a

determinados genes.

La mayora de los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores son debidos a la

regulacin negativa de diferentes genes.


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En concreto la interaccin entre el GC, su receptor y GRE antagoniza diferentes

factores de transcripcin necesarios para la expresin ptima de citocinas y la

activacin de linfocitos T, incluyendo los complejos transcripcionales AP-1

(activating protein-1), NF-kB y NF-AT.

Ciclosporina

Aprobada por la FDA el 20/5/2000

Suprime la inmunidad humoral

Ms activa contra el mecanismo de inmunidad dependiente de clulas T (rechazo

de rganos, algunas formas de autoinmunidad). Reduce la expresin de

interleucinas (IL2) y la expresin de protenas antiapoptsicas

Indicaciones: Transplante rin, hgado, corazn

RAMs: Nefrotoxicidad a largo plazo, neoplasias relacionadas a inmunosupresin

sistmica

Tracolimus

sAprobado por la FDA en Abril de 1994. Es un antibitico producido por

Streptomyces tsukubaensis

Inhibe la activacin de clulas T, al inhibir la calcineurina. Previene la generacin

del factor nuclear de clulas T

Indicaciones: Prevencin de rechazo de rganos

RAMs: Inmunosupresin severa, particularmente si se asocia con micofenolato


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Sirolimus

Aprobado por FDA en Septiembre de 1999. Es una lactona macrocclica con un

nuevo mecanismo de accin

Inhibe la activacin y proliferacin de lifocitos T como respuesta a la estimulacin

antignica y a la IL2, 4 y 15

Indicaciones: prevencin del rechazo, asociada a Ciclosporina A e inhibidores de

calcineurina

RAMs: anemia, leucopenia, trombocitopenia, hipokalemia, hiperlipidemia, fiebre,

diarrea

Nuevos frmacos:

Actualmente estn en fase de estudio frmacos como la Desoxipergualina

(DSG)que tiene poco en comn con otras drogas inmunosupresoras. A nivel

molecular puede ser un inhibidor del factor de trascripcin NF-kB. Su accin

dependera del bloqueo en la produccin de anticuerpos, del procesamiento

antignico y de la supresin de la expresin de los receptores para la IL-2.

Tambin se estn conociendo los efectos inmunosupresores de otros frmacos en

principio utilizados para otras patologas sin relacin con el sistema inmune, como

por ejemplo las estatinas, conocidas en el tratamiento contra la

hipercolesterolemia.

Una de estas estatinas, la lovastatina, inhibe por un mecanismo indirecto la

interaccin de LFA-1 con ICAM1, demostrndose su unin a un nuevo lugar

descubierto en LFA-1, denominado sitio de lovastatina (LFA-1 L-site). Se tienen

fundadas esperanzas de su utilidad en psoriasis, artritis reumatoide y trasplante.

Algunos de estos agentes han mostrado resultados prometedores en

determinadas situaciones clnicas, pero en general la informacin disponible es

escasa y es necesario realizar ms estudios clnicos controlados, con metodologa

adecuada, que permitan valorar definitivamente su utilidad clnica.

Palmidrol

El principio activo de esta especialidad es una sustancia de procedencia natural

que se ha mostrado particularmente efectiva como antitxica y estimulante

inespecfica de las defensas orgnicas contra la infeccin. El producto

qumicamente corresponde a un cido graso aminado y est ampliamente

distribuido en los tejidos animales y vegetales, obtenindose principalmente a

partir de extractos de yema de huevo, aceite de cacahuete y de soja altamente

purificados, cuya actividad ms destacada es el estmulo de las defensas naturales

contra la agresin y las infecciones (vricas, bacterianas, etc.).


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Citosinas

Grupo heterogneo de polipptidos que activan el sistema inmune y median la

respuesta inflamatoria, producidas, principalmente, por clulas linfomonocitarias,

actan sobre gran variedad de tejidos, incluyendo el SNC y SNP

Inducen: activacin de receptores de membrana, funciones

de proliferacin, diferenciacin celular, quimiotaxis

Linfocinas: Producidas por linfocitos

Monocinas: Producidas por monocitos

Interleucinas: Producidas por clulas hematopoyticas

Accin fundamental: Regulacin del mecanismo de la inflamacin

DISREGULACIN O ACTIVACIN

EN VARIAS PATOLOGAS

Sepsis, Artritis reumatoidea, Enfermedad de Crohn,

Esclerosis mltiple, Enfermedades de la piel

En SN intacto: IL6 (gran familia: LIF, TNF, TNF

En lesiones nerviosas perifricas, en cl. Schwann:

IL-1, TNF, IL-10.

DOLOR NEUROPTICO:

Cambios en la expresin de citocinas en nervios injuriados

CITOCINAS:

IL-1 (IL-1, IL-1), IL-2 a IL-15, IL-8, MCP-1, IFN-, IFN-, IFN-, MG-SCF

Citocinas pro inflamatorias: aumentan actividad vas nociceptivas TNF, IL1b,

IL6, IL

Hipersensibilidad indirecta, al liberar otras citocinas y mediadores de hiperalgesia:

glutamato, COX2

Citocinas antiinflamatorias: IL2, IL4, IL10, IL13

Caractersticas comunes:

1.- Secrecin transitoria

2.- Radio de accin corto

3.- Actan a travs de receptores especficos

4.- Producidas por diversos tipos celulares

5.- Redundancia: Diferentes citocinas, los mismos efectos

6.- Cascada de citocinas: alteran secrecin de otras citocinas

7.- Sinergismo/antagonismo: varias citocinas simultneas


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puede variar la respuesta cualitativa

8.- Pleiotropismo: Una citocina, tiene mltiples dianas y acciones

9.- Cada tipo celular tiene receptores para mltiples citocinas

10.- Transmodulacin a travs del receptor

CITOCINAS: CARACTERSTICAS

1.- Implicadas en el crecimiento y diferenciacin hematopoyticas:

- Producidas por cl., del estroma de la mdula sea, o por

- Linfocitos maduros activados

2.- Producidas en respuestas inmunes innatas:

- En forma inmediata luego del contacto con cl implicadas en

respuestas inmunes innatas

- Producidas por monocitos y macrfagos activados

3.- Producidas en respuestas inmunes adaptativas

Implicadas en el crecimiento y diferenciacin hematopoytica:

IL3.-Induce diferenciacin de progenitores hematopoyticos tempranos

Producidas por: LT activados y mastocitos

IL5.- Induce diferenciacin y mantenimiento de eosinfilos. Produci-

das por: LTCD4+ activados tipo Th2

IL7.- Producidas por cl del estroma de mdula. Induce la maduracin

de progenitores pro y pre B

IL9.- Induce la proliferacin de cl eritroides. Producidas por LT+

IL11.- Estimulan la megacariocitopoyesis. Producidas por fibroblastos

del estroma de mdula sea

GM-CSF.- Inducen proliferacin de progenitores de macrfagos y

granulocitos. x LT+, cl endoteliales, monocitos

M-CSF.- Producidas por monocitos y macrfagos

Producidas en respuestas inmunes innatas:

IL1.-Proinflamatorias, liberan Histamina, principal pirgeno endgeno,

(y ) inducen sueo y anorexia

Producidas por monocitos, macrfagos, neuronas, NK,

clulas endoteliales.

IL6.- Inducen protenas de fase aguda e inmunoglobulinas

Producidas por monocitos, macrfagos,fibroblastos, LT, clulas

endoteliales

TNF.- Principal responsable del shock sptico. Producidas por


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(y ) monocitos, macrfagos, en respuesta a LPS

IL12.- Maduracin de LTh a efectores Th1 de la hipersensibilidad

retardada, aumenta actividad NK. Por monocitos y macrfagos

IL18.- Muy relacionadas con IL12. principales fuentes. Clulas

adrenales y clulas de kupffer

Producidas en respuestas inmunes adaptativas:

IL2.- Esencial en la respuesta inflamatoria crnica. Secretadas por:

linfocitos CD4 y CD8 activados, en respuesta a estmulo antignico

IL15.- Estimulan cl NK, proliferacin de linfocitos. Secretada por:

cl epiteliales, monocitos, ms esqueltico, hgado, placenta

IFN.- Antiviral, inmunomoduladora, aumenta expresin de antgenos

HLA de clase I y II. Secretada por: LTh1; LTC y NK

IL4.- Muy pleiotrpicas, inmunosupresoras. Secretada por: LTh2,

monocitos, basfilos, estroma de mdula sea

IL19.- Inmunosupresora. Secretada por LT activados tipo Th2

IL16.- Quimiocina liberada por linfocitos TCD4 en respuesta a H,5HT

TGF.- Estimulan proliferacin de fibroblastos, osteoblastos,cl muscul.

(y ) liso, favorecen curacin de heridas. x LT, plaquetas y otras

RECEPTORES DE CITOCINAS:

Protenas glicosiladas con tres regiones (extra, intra y transmembrana)

Cuatro familias diferentes:

1.- Superfamilia de inmunoglobulinas

2.- Familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR)

3.- Familia del receptor del factor de crecimiento hematopoytico (HGFR):

superfamilia de citocinas

4.- Familia de los receptores de las quimiocinas: mediada por protena G

Citocina accin lugar de inductor acciones ms

sntesis importantes

IL-1 proinflamatoria clulas mono microbiana pirgeno

nucleares cascada infl

IL-2 antiinflamatoria linfocitos Th microbiana factores crecimiento

colaboradores cascada clulas T, induce pro-

inflamatoria liferacin linfocitos,

TNFy , IL-1

IL-4 antiinflamatoria L Th, monoci desconocido inhibe sntesis de


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tos, basfilos citocinas y NO

IL-6 proinflamatoria monocitos IL-1, pirgeno, sntesis de

macrfagos endotoxinas pirgeno, sntesis de

c. endoteliales inmunoglobulinas

fibroblastos protenas inflamato-

rias de fase aguda

IL-8 proinflamatoria mono- macr- IL-1, TNF factor quimiotctico

c. endoteliales endotoxinas activador neutrfilos

Inmunoglobulinas

Los anticuerpos, ya sean policlonales o de tipo monoclonal, se suelen utilizar bien

como agentes inmunosupresores o bien como elementos de reposicin en

inmunodeficiencias cuando el individuo carece de todos o algunos de los isotipos.

Anticuerpos que producen inmunosupresin

Clsicamente se han venido usando anticuerpos como GAL, GAT y OKT3 para

inducir una inmunosupresin en pacientes trasplantados. La globulina

antilinfocitaria (GAL) y antitimocitaria (GAT) son obtenidas tras inyectar en

animales linfoblastos para producir GAL y timocitos para producir GAT.

Un problema de estos anticuerpos es el diferente grado de inmunosupresin de

cada preparado debido a la mezcla polimorfa de anticuerpos que poseen y que se

acaban formando anticuerpos contra las globulinas administradas.

El efecto inmunosupresor se puede conseguir por varias vas disminuyendo

drsticamente el nmero de linfocitos T, as: lisis celulomediada a travs del

receptos Fc, por complemento, aclaracin por el SRE, y enmascaramiento de los

antgenos de membrana. OKT3 fue el primer anticuerpo monoclonal aceptado por

la Food and Drug Administration (FDA) para uso teraputico en humanos.

Para evitar los problemas que presentan los anticuerpos citados anteriormente, y

que han sido clsicamente muy empleados en la prctica clnica, se est tratando

de utilizar anticuerpos quimricos, humanizados y anticuerpos monoclonales

humanos obtenidos por tecnologa de ADN recombinante y que presentan mejor

tolerabilidad, con un mecanismo de accin ms especfico y que evitan la

formacin de anticuerpos neutralizantes presentando menos efectos secundarios.

Anticuerpos en el tratamiento de inmunodeficiencias

Los anticuerpos tambin tienen utilidad en el tratamiento de las

inmunodeficiencias. El contenido de estas gammaglobulinas teraputicas, es

fundamentalmente IgG, siendo mnimas las cantidades de IgAe IgM. Las


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gammaglobulinas teraputicas se obtienen actualmente de mezclas de plasmas de

3.000 a 10.000 donantes y proporcionan al receptor una inmunidad pasiva

dependiente del repertorio de anticuerpos de los donantes.

Su indicacin en inmunodeficiencias son todos aquellos defectos graves de la

produccin de IgG o de anticuerpos mediados por este isotipo. Se usa casi

exclusivamente la Ig por va intravenosa (IGIV) ante la posibilidad de una mejor

dosificacin, as como de administrar cantidades tan elevadas como sea necesario,

la menor cantidad de reacciones adversas y los mejores resultados teraputicos.

En general las dosis se repiten cada 3 4 semanas que es la vida media de estas

Igs. Las reacciones adversas ms frecuentes consisten en fiebre, escalofros,

cefaleas, sudoracin, dolores lumbares. Muchas de estas reacciones estn

causadas por una velocidad de infusin excesiva. La aparicin de anticuerpos anti

IgG, mediados por IgE pueden provocar reacciones anafilcticas muy graves.

Anticuerpos en otros tratamientos

Por ltimo tambin se estn empleando anticuerpos en el tratamiento de

patologa inflamatoria y autoinmune.

As puede ser usada en la prpura trombopnica inmune y en la trombopenia

asociada a la infeccin por el VIH.

Se considera el tratamiento de eleccin en el sndrome de Kawasaki siempre que la

administracin de la IGIV se realice antes de los 10 das de su comienzo.

Tambin se han publicado ensayos clnicos controlados que demuestran su eficacia

en el sndrome de Guillain-Barre, en la dermatomiositis/ polimiositis, en la

prevencin de las complicaciones de la infeccin por citomegalovirus en pacientes

de riesgo y en la enfermedad injerto contra husped, aunque no existe un

consenso unnime sobre su superioridad sobre otras actuaciones teraputicas.

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ofarmacologia&source=bl&ots=z_wWWQHQgS&sig=FS3Mut8jISUPrx6Jw8qpTZyDjww&hl=

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yUpTSDsS0kQe6g4DIBg&ved=0CEUQ6AEwBw#v=onepage&q=inmunofarmacologia&f=fals

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