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Diagnoacutestico y tratamiento de las Neoplasias Mieloproliferativas
Pilar Giraldo Unidad de Investigacioacuten Traslacional
Instituto Investigacioacuten Sanitaria Aragoacuten Profesora Titular Universidad
Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfermedades Raras CIBERER
Agenda
Son las enfermedades poco frecuentes
En la Union Europea se llaman asiacute a las que afectan a menos de 5 de cada10 000 personas Hay entre 5 000 - 8 000 enfermedades de estas caracteriacutesticas que por tanto suponen alrededor
de 29 millones de afectados en la UE
Enfermedades raras
Noviembre 2017
4
Hemopoyesis
Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas bull Myelo= meacutedula en griego bull Proliferacioacuten= crecimiento bull Mieloproliferativo= enfermedad de las ceacutelulas madre
de la sangre que se reproducen de forma incontrolada
Noviembre 2017
WHO myeloid neoplasm and acute leukemia classification Myeloproliferative neoplasms (MPN) Chronic myeloid leukemia (CML) BCR-ABL1+ Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Polycythemia vera (PV) Primary myelofibrosis (PMF) PMF prefibroticearly stage PMF overt fibrotic stage Essential thrombocythemia (ET) Chronic eosinophilic leukemia not otherwise specified (NOS) MPN unclassifiable Mastocytosis Myeloidlymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA PDGFRB or FGFR1 or with PCM1-JAK2 Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRA rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRB rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement Provisional entity Myeloidlymphoid neoplasms with PCM1-JAK2
Clasificacioacuten 2016 de la OMS de las neoplasias mieloproliferativas
Arber D et al Blood 2016 1272391-2405
Estudio citogeneacutetico
Estudios moleculares
Trombosis Picores
Neoplasias Mieloproliferativas
Hemo rragias
Anemia Infecciones
Esplenomegalia Siacutentomas
Alteraciones geneacuteticas
bull Cromosoma Philadelphia LMC bull Alteraciones JAK2 (Cr 9) bull Alteraciones CALR (Cr 19) bull Alteraciones MPN (Cr1) bull CSF3R ndash gen de la hormona factor de crecimiento
de los neutroacutefilos Cr8 bull Otras mutaciones DNMT3A c-Kit ETV6 y un
desconocido nuacutemero final
Necesidad de un laboratorio de citogeneacutetica y biologiacutea
molecular
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
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- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
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- Slide Number 20
- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Agenda
Son las enfermedades poco frecuentes
En la Union Europea se llaman asiacute a las que afectan a menos de 5 de cada10 000 personas Hay entre 5 000 - 8 000 enfermedades de estas caracteriacutesticas que por tanto suponen alrededor
de 29 millones de afectados en la UE
Enfermedades raras
Noviembre 2017
4
Hemopoyesis
Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas bull Myelo= meacutedula en griego bull Proliferacioacuten= crecimiento bull Mieloproliferativo= enfermedad de las ceacutelulas madre
de la sangre que se reproducen de forma incontrolada
Noviembre 2017
WHO myeloid neoplasm and acute leukemia classification Myeloproliferative neoplasms (MPN) Chronic myeloid leukemia (CML) BCR-ABL1+ Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Polycythemia vera (PV) Primary myelofibrosis (PMF) PMF prefibroticearly stage PMF overt fibrotic stage Essential thrombocythemia (ET) Chronic eosinophilic leukemia not otherwise specified (NOS) MPN unclassifiable Mastocytosis Myeloidlymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA PDGFRB or FGFR1 or with PCM1-JAK2 Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRA rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRB rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement Provisional entity Myeloidlymphoid neoplasms with PCM1-JAK2
Clasificacioacuten 2016 de la OMS de las neoplasias mieloproliferativas
Arber D et al Blood 2016 1272391-2405
Estudio citogeneacutetico
Estudios moleculares
Trombosis Picores
Neoplasias Mieloproliferativas
Hemo rragias
Anemia Infecciones
Esplenomegalia Siacutentomas
Alteraciones geneacuteticas
bull Cromosoma Philadelphia LMC bull Alteraciones JAK2 (Cr 9) bull Alteraciones CALR (Cr 19) bull Alteraciones MPN (Cr1) bull CSF3R ndash gen de la hormona factor de crecimiento
de los neutroacutefilos Cr8 bull Otras mutaciones DNMT3A c-Kit ETV6 y un
desconocido nuacutemero final
Necesidad de un laboratorio de citogeneacutetica y biologiacutea
molecular
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
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Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
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- Slide Number 70
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Son las enfermedades poco frecuentes
En la Union Europea se llaman asiacute a las que afectan a menos de 5 de cada10 000 personas Hay entre 5 000 - 8 000 enfermedades de estas caracteriacutesticas que por tanto suponen alrededor
de 29 millones de afectados en la UE
Enfermedades raras
Noviembre 2017
4
Hemopoyesis
Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas bull Myelo= meacutedula en griego bull Proliferacioacuten= crecimiento bull Mieloproliferativo= enfermedad de las ceacutelulas madre
de la sangre que se reproducen de forma incontrolada
Noviembre 2017
WHO myeloid neoplasm and acute leukemia classification Myeloproliferative neoplasms (MPN) Chronic myeloid leukemia (CML) BCR-ABL1+ Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Polycythemia vera (PV) Primary myelofibrosis (PMF) PMF prefibroticearly stage PMF overt fibrotic stage Essential thrombocythemia (ET) Chronic eosinophilic leukemia not otherwise specified (NOS) MPN unclassifiable Mastocytosis Myeloidlymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA PDGFRB or FGFR1 or with PCM1-JAK2 Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRA rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRB rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement Provisional entity Myeloidlymphoid neoplasms with PCM1-JAK2
Clasificacioacuten 2016 de la OMS de las neoplasias mieloproliferativas
Arber D et al Blood 2016 1272391-2405
Estudio citogeneacutetico
Estudios moleculares
Trombosis Picores
Neoplasias Mieloproliferativas
Hemo rragias
Anemia Infecciones
Esplenomegalia Siacutentomas
Alteraciones geneacuteticas
bull Cromosoma Philadelphia LMC bull Alteraciones JAK2 (Cr 9) bull Alteraciones CALR (Cr 19) bull Alteraciones MPN (Cr1) bull CSF3R ndash gen de la hormona factor de crecimiento
de los neutroacutefilos Cr8 bull Otras mutaciones DNMT3A c-Kit ETV6 y un
desconocido nuacutemero final
Necesidad de un laboratorio de citogeneacutetica y biologiacutea
molecular
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
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Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
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Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
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- Mielofibrosis
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- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Hemopoyesis
Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas bull Myelo= meacutedula en griego bull Proliferacioacuten= crecimiento bull Mieloproliferativo= enfermedad de las ceacutelulas madre
de la sangre que se reproducen de forma incontrolada
Noviembre 2017
WHO myeloid neoplasm and acute leukemia classification Myeloproliferative neoplasms (MPN) Chronic myeloid leukemia (CML) BCR-ABL1+ Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Polycythemia vera (PV) Primary myelofibrosis (PMF) PMF prefibroticearly stage PMF overt fibrotic stage Essential thrombocythemia (ET) Chronic eosinophilic leukemia not otherwise specified (NOS) MPN unclassifiable Mastocytosis Myeloidlymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA PDGFRB or FGFR1 or with PCM1-JAK2 Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRA rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRB rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement Provisional entity Myeloidlymphoid neoplasms with PCM1-JAK2
Clasificacioacuten 2016 de la OMS de las neoplasias mieloproliferativas
Arber D et al Blood 2016 1272391-2405
Estudio citogeneacutetico
Estudios moleculares
Trombosis Picores
Neoplasias Mieloproliferativas
Hemo rragias
Anemia Infecciones
Esplenomegalia Siacutentomas
Alteraciones geneacuteticas
bull Cromosoma Philadelphia LMC bull Alteraciones JAK2 (Cr 9) bull Alteraciones CALR (Cr 19) bull Alteraciones MPN (Cr1) bull CSF3R ndash gen de la hormona factor de crecimiento
de los neutroacutefilos Cr8 bull Otras mutaciones DNMT3A c-Kit ETV6 y un
desconocido nuacutemero final
Necesidad de un laboratorio de citogeneacutetica y biologiacutea
molecular
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
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Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Slide Number 57
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- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas bull Myelo= meacutedula en griego bull Proliferacioacuten= crecimiento bull Mieloproliferativo= enfermedad de las ceacutelulas madre
de la sangre que se reproducen de forma incontrolada
Noviembre 2017
WHO myeloid neoplasm and acute leukemia classification Myeloproliferative neoplasms (MPN) Chronic myeloid leukemia (CML) BCR-ABL1+ Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Polycythemia vera (PV) Primary myelofibrosis (PMF) PMF prefibroticearly stage PMF overt fibrotic stage Essential thrombocythemia (ET) Chronic eosinophilic leukemia not otherwise specified (NOS) MPN unclassifiable Mastocytosis Myeloidlymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA PDGFRB or FGFR1 or with PCM1-JAK2 Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRA rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRB rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement Provisional entity Myeloidlymphoid neoplasms with PCM1-JAK2
Clasificacioacuten 2016 de la OMS de las neoplasias mieloproliferativas
Arber D et al Blood 2016 1272391-2405
Estudio citogeneacutetico
Estudios moleculares
Trombosis Picores
Neoplasias Mieloproliferativas
Hemo rragias
Anemia Infecciones
Esplenomegalia Siacutentomas
Alteraciones geneacuteticas
bull Cromosoma Philadelphia LMC bull Alteraciones JAK2 (Cr 9) bull Alteraciones CALR (Cr 19) bull Alteraciones MPN (Cr1) bull CSF3R ndash gen de la hormona factor de crecimiento
de los neutroacutefilos Cr8 bull Otras mutaciones DNMT3A c-Kit ETV6 y un
desconocido nuacutemero final
Necesidad de un laboratorio de citogeneacutetica y biologiacutea
molecular
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Slide Number 57
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- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
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- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
WHO myeloid neoplasm and acute leukemia classification Myeloproliferative neoplasms (MPN) Chronic myeloid leukemia (CML) BCR-ABL1+ Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Polycythemia vera (PV) Primary myelofibrosis (PMF) PMF prefibroticearly stage PMF overt fibrotic stage Essential thrombocythemia (ET) Chronic eosinophilic leukemia not otherwise specified (NOS) MPN unclassifiable Mastocytosis Myeloidlymphoid neoplasms with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA PDGFRB or FGFR1 or with PCM1-JAK2 Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRA rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with PDGFRB rearrangement Myeloidlymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement Provisional entity Myeloidlymphoid neoplasms with PCM1-JAK2
Clasificacioacuten 2016 de la OMS de las neoplasias mieloproliferativas
Arber D et al Blood 2016 1272391-2405
Estudio citogeneacutetico
Estudios moleculares
Trombosis Picores
Neoplasias Mieloproliferativas
Hemo rragias
Anemia Infecciones
Esplenomegalia Siacutentomas
Alteraciones geneacuteticas
bull Cromosoma Philadelphia LMC bull Alteraciones JAK2 (Cr 9) bull Alteraciones CALR (Cr 19) bull Alteraciones MPN (Cr1) bull CSF3R ndash gen de la hormona factor de crecimiento
de los neutroacutefilos Cr8 bull Otras mutaciones DNMT3A c-Kit ETV6 y un
desconocido nuacutemero final
Necesidad de un laboratorio de citogeneacutetica y biologiacutea
molecular
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Estudio citogeneacutetico
Estudios moleculares
Trombosis Picores
Neoplasias Mieloproliferativas
Hemo rragias
Anemia Infecciones
Esplenomegalia Siacutentomas
Alteraciones geneacuteticas
bull Cromosoma Philadelphia LMC bull Alteraciones JAK2 (Cr 9) bull Alteraciones CALR (Cr 19) bull Alteraciones MPN (Cr1) bull CSF3R ndash gen de la hormona factor de crecimiento
de los neutroacutefilos Cr8 bull Otras mutaciones DNMT3A c-Kit ETV6 y un
desconocido nuacutemero final
Necesidad de un laboratorio de citogeneacutetica y biologiacutea
molecular
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
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Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
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Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Slide Number 57
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- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
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- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Trombosis Picores
Neoplasias Mieloproliferativas
Hemo rragias
Anemia Infecciones
Esplenomegalia Siacutentomas
Alteraciones geneacuteticas
bull Cromosoma Philadelphia LMC bull Alteraciones JAK2 (Cr 9) bull Alteraciones CALR (Cr 19) bull Alteraciones MPN (Cr1) bull CSF3R ndash gen de la hormona factor de crecimiento
de los neutroacutefilos Cr8 bull Otras mutaciones DNMT3A c-Kit ETV6 y un
desconocido nuacutemero final
Necesidad de un laboratorio de citogeneacutetica y biologiacutea
molecular
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Mielofibrosis
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Alteraciones geneacuteticas
bull Cromosoma Philadelphia LMC bull Alteraciones JAK2 (Cr 9) bull Alteraciones CALR (Cr 19) bull Alteraciones MPN (Cr1) bull CSF3R ndash gen de la hormona factor de crecimiento
de los neutroacutefilos Cr8 bull Otras mutaciones DNMT3A c-Kit ETV6 y un
desconocido nuacutemero final
Necesidad de un laboratorio de citogeneacutetica y biologiacutea
molecular
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Seleccioacuten clonal
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Caracteriacutesticas comunes
Alteraciones geneacuteticas Cromosomas LMC Mutaciones JAK2 (cromosoma 9)
Siacutentomas Tratamientos
17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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17
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull Los gloacutebulos rojos (GR) o eritrocitos son bolsas hermeacuteticas que contienen una proteiacutena Hemoglobina capaz de transportar oxigeno (O2) y dioacutexido de carbono (CO2) Viven 21 diacuteas
bull La eritropoyetina (EPO) controla la produccioacuten de los GR se produce mayoritariamente en el rintildeoacuten y su secrecioacuten depende de la cantidad de O2 que llega a los receptores renales
Noviembre 2017
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Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
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Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
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Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
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Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
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- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
18
Descubrimiento de la eritropoyetina (EPO)
Noviembre 2017
19
Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
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- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
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- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Slide Number 20
- Enfermedades raras
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- Slide Number 25
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Sangre perifeacuterica Gloacutebulos rojos
bull La disminucioacuten del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama ANEMIA bull El aumento del nuacutemero de gloacutebulos rojos se llama POLIGLOBULIA bull Los valores normales variacutean con la edad el sexo la altura sobre el nivel del mar y las situaciones patoloacutegicas
Noviembre 2017
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
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- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
20
Eritropoyetina (EPO)
Hasta la deacutecada de los 1950s y lsquo60s el descubrimiento es olvidado hasta que investigadores americanos retoman e identifican con la hormona que regula la produccioacuten de gloacutebulos rojos Esta proteiacutena ERITROPOYETINA se produce en el rintildeoacuten y en situaciones de bajo oxigenacioacuten se estimula su produccioacuten Asiacute pacientes con problemas respiratorios croacutenicos o las comunidades que viven muy por encima del nivel del mar tienen permanentemente niveles elevados de EPO
ERITROPOYETINA
Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Enfermedades raras
bull En la Unioacuten Europea se considera una enfermedad rara cuando afecta a menos de 5 personas de cada 10000 habitantes
bull Hay aproximadamente 5000 ndash 8000 enfermedades raras que afectan a 29 millones de personas
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez
La policitemia vera (PV) es una neoplasia mieloproliferativa croacutenica caracterizada por la proliferacioacuten clonal de ceacutelulas madre de estirpe eritroide La PV es la mas frecuente de las NMP (45) Incidencia de 02 a 28 por 100000 personasantildeo PV se caracteriza por un aumento de la masa de gloacutebulos rojos lo que da lugar a la hiperviscosidad de la sangre Tambieacuten pueden proliferar los gloacutebulos blancos y plaquetas PV afecta algo mas a los hombres que las mujeres y la edad promedio de diagnoacutestico es entre 60 a 65 antildeos
Louis Henri Vaquez (1860-1936)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
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- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
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- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
- Slide Number 22
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
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Policitemia Rubra Vera Enfermedad de Vaquez Aumenta el riesgo de trombosis y o sangrado Hipercelularidad de meacutedula oacutesea con o sin fibrosis Siacutentomas de debilidad Potencial de progresar a leucemia mieloide aguda secundaria (LAMS)
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
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- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
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- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
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- Enfermedades raras
- Slide Number 22
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
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- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
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- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Policitemia Rubra Vera
Normal Anemia Policitemia Deshidratacioacuten
Leucocitos Plaquetas Vitamina B12 Ac Urico Hierro Ferritina
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
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- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
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- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
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- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
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- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Policitemia Rubra Vera
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Policitemia Rubra Vera JAK2
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
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- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
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- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
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- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
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- Enfermedades raras
- Slide Number 22
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- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
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- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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-
Policitemia Rubra Vera JAK2 Unioacuten
ATP
Regioacuten kinasa
Centro activo
Noviembre 2017
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
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Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
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- Slide Number 24
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
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- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
JAK2 Funciones bull Es una proteiacutena
con actividad enzimaacutetica que estaacute vinculada a la produccioacuten anormal de varios tipos de ceacutelulas de la sangre
Noviembre 2017
JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
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- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Mielofibrosis
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JAK2 Funciones
bull Las neoplasias mieloproliferativas surgen de la meacutedula oacutesea y maacutes del 50 de los pacientes con este trastorno tienen la mutacioacuten JAK2 y sufren de una produccioacuten excesiva de gloacutebulos rojos plaquetas o tejido fibroso Noviembre 2017
Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
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Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
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Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
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Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
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ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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Mutaciones
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
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Policitemia Rubra Vera
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bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
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36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Policitemia Rubra Vera Tratamiento
Noviembre 2017
Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
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Policitemia Rubra Vera
Noviembre 2017
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
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Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
bull Descrita por Epstein y Goedel en 1934
bull En el 40-50 de los casos se ha encontrado la mutacioacuten JAK 2 V617F o mutaciones funcionalmente similares
Trombocitemia Esencial
Noviembre 2017
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
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- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
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- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
36
Sangre perifeacuterica Plaquetas
bull Son pequentildeas partiacuteculas anucleadas que intervienen en el proceso de la coagulacioacuten bull El descenso del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOPENIA
bull El aumento del nuacutemero de plaquetas se llama TROMBOCITOSIS
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
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Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
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- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
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- Slide Number 58
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
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- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Trombocitemia Esencial megacariocito
plaquetas
Enfermedad croacutenica Esperanza de vida normal Riesgo de complicaciones Se diagnostican 3 casos100000hantildeo Aparece generalmente entre los 40-60antildeos 1 de 4 tienen menos de 40 antildeos
Noviembre 2017
No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Mielofibrosis
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- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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No tiene siacutentomas Hallazgo casual en el 50 No se trata si plaquetas lt de 1 milloacuten en sangre y no hay factores de riesgo cardiovascular
Dolor de cabeza Hormigueo en manos y pies Prurito Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial
Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
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Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
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Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
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Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
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- Mielofibrosis
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- Mielofibrosis
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Trombocitemia Esencial Factores de riesgo Alto riesgo
edad gt60 Antecedentes de trombosis o hemorragias Plaquetasgt15 millones en sangre
Riesgo intermedio Edad 40-60 Hipertensioacuten diabetes hipercolesterolemia tabaco Plaquetas 1-15 millones en sangre Historia familiar de trombosis
Bajo riesgo lt45 antildeos no historia familiar de trombosis no factores de riesgo
cardiovascular
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
Dejar de fumar Disminuir consumo de alcohol Controlar hipertensioacuten e hipercolesterolemia Vida sana aumentar consumo de vegetales pescado
aves cereales Evitar exceso de grasas Controlar peso y hacer ejercicio fiacutesico
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
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- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
- Slide Number 27
- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Slide Number 55
- Slide Number 56
- Slide Number 57
- Slide Number 58
- Slide Number 59
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Trombocitemia Esencial Tratamiento
Noviembre 2017
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
- Slide Number 63
- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia superior a los 20 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad Pueden transformarse a leucemia aguda
Noviembre 2017
Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombosis
- Trombosis
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- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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Trombocitosis Causas
Noviembre 2017
Reactivas Falta de hierro Hemorragias Hemoacutelisis Traumatismos Postoperatorio Infeccioacuten Inflamacioacuten Tumores Falta del bazo
Primarias Trombocitemia esencial Otras neoplasias mieloproliferativas
Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
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Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
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Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
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Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
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bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
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Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
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ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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Trombosis
Bloqueo del flujo sanguiacuteneo provocando complicaciones graves incluso la muerte Las complicaciones mas graves son el IAM y el ACVA (Ictus) Son la causa mas frecuente de muerte y discapacidad en el mundo desarrollado Disponemos de una variedad de medicamentos uacutetiles para prevenir y tratar la trombosis y hay otras nuevas
Trombo agregado de plaquetas y fibrina
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
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Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
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Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
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Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
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Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
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Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
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Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
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Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
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Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
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Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
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Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
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Mielofibrosis Bioquiacutemica
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bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
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Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
- Slide Number 7
- Neoplasias Mieloproliferativas
- Slide Number 9
- Slide Number 10
- Slide Number 11
- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
- Slide Number 14
- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
- Slide Number 17
- Slide Number 18
- Slide Number 19
- Slide Number 20
- Enfermedades raras
- Slide Number 22
- Slide Number 23
- Slide Number 24
- Slide Number 25
- Slide Number 26
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- Slide Number 28
- Slide Number 29
- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
- Slide Number 33
- Slide Number 34
- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
- Slide Number 41
- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Slide Number 43
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
- Slide Number 62
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- Slide Number 64
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
- Slide Number 68
- Slide Number 69
- Slide Number 70
- Slide Number 71
- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
- Slide Number 73
-
Trombosis
Anticoagulantes HEPARINA descubierta por casualidad en 1916 por un estudiante de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Estaba investigando proteiacutenas productoras de coaacutegulos extraiacutedas del hiacutegado y corazoacuten del perro y descubrioacute una que los disolviacutea En 1939 un bioquiacutemico de la Universidad de Wisconsin descubrioacute los dicumariacutenicos (SINTROM) en una variedad de treacutebol que le llevoacute un granjero porque su mejor toro habiacutea muerto al comer de esa planta
1940
Noviembre 2017
Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
Noviembre 2017
Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
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ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
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Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
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- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Mielofibrosis
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Trombosis
Anticoagulantes En 1970s se sintetizan las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) administradas por viacutea subcutaacutenea mantienen anticoagulacioacuten constante y no requieren control Otros anticoagulantes sinteacuteticos Bivalirudin una moleacutecula sinteacutetica basada en la estructura de la hirudina (sustancia anticoagulante de las sanguijuelas) Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control ya estaacuten disponibles
1940
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Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
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Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
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Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
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Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
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Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
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Mielofibrosis Bioquiacutemica
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bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
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Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
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Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
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Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
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MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
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100 pac
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Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- JAK2 Funciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Mielofibrosis
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Trombosis Anticoagulantes Otras drogas de disentildeo maacutes reciente que inhiben factores uacutenicos de coagulacioacuten administradas por viacutea oral y que no requieren control El Rivaroxaban es un antagonista competitivo reversible del factor X activado El Davigatran es un antagonista competitivo reversible de la trombina
1940
2010 Noviembre 2017
Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
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Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
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Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
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Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
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Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
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MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
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Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Slide Number 20
- Enfermedades raras
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- Slide Number 24
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- Slide Number 28
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
- Slide Number 36
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
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- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Trombosis Antiplaquetas Desde 1960s se conocen las propiedades de la aspirina para alterar la agregacioacuten plaquetaria y prevenir el riesgo de IAM y ACVA En 1980 se demostroacute que la Aspirina a dosis muy bajas bloquea la produccioacuten de sustancias que inducen la agregacioacuten Otros faacutermacos como clopidogrel dipiridamol y abciximab son inhibidores potentes El impacto de estos faacutermacos sobre la salud de la poblacioacuten general es muy elevado La heparina ha hecho posible la cirugiacutea cardiacuteaca y la dialisis La anticoagulacioacuten en postoperatorio o traumas ha reducido el riesgo de trombosis venosa y embolismo pulmonar en un 70 Los anticoagulantes orales reducen significativamente la muerte por IAM y ACVA en pacientes con fibrilacioacuten auricular
ASPIRINA
Noviembre 2017
Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
Noviembre 2017
Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
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bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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Mielofibrosis Dolor de cabeza Visioacuten borrosa Enrojecimiento facial Sudoracioacuten Prurito Indigestioacuten Artralgias
Conjuntivas rojas Pleacutetora Trombosis arterial Trombosis venosa Esplenomegalia Ulcera peacuteptica Gota
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Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
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Mielofibrosis
Enfermedad croacutenica Enfermedad muy rara Se diagnostica 1 caso300000hantildeo Aparece en gt50antildeos Se ha observado la mutacioacuten en JAK 2 (V617F) en el 50
de los casos y en el 4 mutaciones somaacuteticas activadoras del MPL (MPL W515KL)
Fibrosis
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PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
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bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
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morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
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Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
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Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
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Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
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Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
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bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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Mielofibrosis Mieloesclerosis Metaplasia agnogeacutenica
Aumento del tamantildeo del bazo Hemopoyesis extramedular Precursores en sangre perifeacuterica Aumento de las fibras de colaacutegeno en meacutedula oacutesea
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Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
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Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
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Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
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Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
- Slide Number 3
- Slide Number 4
- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
- Slide Number 6
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Slide Number 12
- Alteraciones geneacuteticas
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- Slide Number 15
- Caracteriacutesticas comunes
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- Slide Number 20
- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
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- Mielofibrosis
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- Mielofibrosis
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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-
Mielofibrosis Los pacientes pueden estar asintomaacuteticos durante algunos antildeos Puede ser hallazgo casual por anemia o esplenomegalia Cansancio y debilidad (secundaria a la anemia) son los motivos de consulta mas frecuentes Otros siacutentomas sangrado inusual Sensacioacuten de saciedad temprana con peacuterdida de peso y distensioacuten abdominal debido a la esplenomegalia Tambieacuten pueden tener siacutentomas generales dolor en los huesos sudoracioacuten nocturna y fiebre
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
Noviembre 2017
Mielofibrosis
Causa desconocida Proliferacioacuten reactiva de las ceacutelulas del estroma La tercera parte de los pacientes han sufrido antes una
PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
Noviembre 2017
Mielofibrosis Sangre perifeacuterica Anemia Leucocitosis Trombocitosis Poiquilocitos Hematiacutees en laacutegrima Precursores circulantes
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
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Mielofibrosis Tratamiento
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Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
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Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
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100 pac
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Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- JAK2 Funciones
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Esplenomegalia masiva La hipertensioacuten portal y hepatomegalia Infecciones Hiperuricemia (puede dar caacutelculos renales) la gota Caquexia Amiloidosis
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Mielofibrosis
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Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
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Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
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toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
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LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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Mielofibrosis
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PV o una TE Aparece en gt50antildeos Afecta a los dos sexos por igual
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Mielofibrosis
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ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
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Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
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toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
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Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
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bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
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Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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Noviembre 2017
Noviembre 2017
Mielofibrosis Bioquiacutemica
Noviembre 2017
bull Aumento de LDH bull Alteracioacuten en enzimas hepaacuteticas bull Disminucioacuten de vitamina B12 yo aacutecido foacutelico
Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
Mediana de supervivencia 5 antildeos Trombosis y hemorragia son las mayores causas de
morbi-mortalidad El 20 se transforman a leucemia aguda
Noviembre 2017
Mielofibrosis
bull Neoplasias Mieloproliferativas Croacutenicas bull Mutaciones geneacuteticas bull 3 claacutesicas (solapamiento) 65-70 antildeos
ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
bull Alta supervivencia (~ medianas 10-20 antildeos) bull Boom de nuevos medicamentos demostrar mejoriacutea
en la supervivencia
Moulard O et al 2014 Cervantes J et al 2008
Mielofibrosis Tratamiento
Noviembre 2017
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
ASH 2017
MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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ndash Trombocitemia esencial 038 ndash 17 100000 hts ndash Policitemia Vera 04-28 100000 hts ndash Mielofibrosis Primaria 01-10100000 hts
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toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
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MMB dihydrochloride monohydrate (GS-0387-01) Inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2
Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
PACRITINIB
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Noviembre 2017 ASH 2016
Momelotinib Therapy for Myelofibrosis Impact on Long-Term Survival and Genotype Correlations
100 pac
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
- Slide Number 1
- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Trombosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Mielofibrosis
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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-
Mielofibrosis Tratamiento
Jakafi (ruxolitinib) fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y por EMA para el tratamiento de la mielofibrosis en 2012
Jakafi inhibe JAK 1 y 2 (Janus Associated Kinase) enzimas que actuan regulando la hematopoyesis y el sistema inmune En la mielofibrosis JAK 1 y 2 no estaacuten bien reguladas
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
Hasta Enero 2016 2233 pacientes de 25 paiacuteses estaban participando en el estudio
Noviembre 2017
ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
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ASH 2017
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Momelotinib
Hasta enero 2016 un total de 19 ensayos fase 1 2 3 se han realizado en 252 sujetos sanos 33 sujetos con insuficiencia renal 33 sujetos con insuficiencia hepaacutetica 752 pacientes con NMPCs y 57 pacientes con tumores soacutelidos se han randomizado a recibir MMB oacute placebo
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Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
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Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- JAK2 Funciones
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toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
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LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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- Agenda
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- Neoplasias mieloproliferativas croacutenicas
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- Neoplasias Mieloproliferativas
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- Alteraciones geneacuteticas
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- Caracteriacutesticas comunes
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- Enfermedades raras
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- JAK2 Funciones
- JAK2 Funciones
- Mutaciones
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- Trombocitemia Esencial
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- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial
- Trombocitemia Esencial Factores de riesgo
- Trombocitemia Esencial Prevencioacuten de complicaciones
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
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- Trombosis
- Trombosis
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- Mielofibrosis
- Mielofibrosis
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- Trombocitemia Esencial Pronoacutestico
- Mielofibrosis
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- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- ESTUDIO DE EXTENSION JUMP
- Momelotinib
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- Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
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Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Salit RB Deeg HJ Biol Blood Marrow Transplant 2017
Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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Leucemia neutrofiacutelica croacutenica
bull Similar a la LMChellip ldquograndes seriesrdquo de 40 pacientesrdquo 200 reportados hasta 2012
bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
del bazo quimioterapia y trasplante
Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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bull Supervivencia media 235 (1-106) meses bull Tiempo a fase blastica 21 meses hemorragia LMA
toxicidad de la QT o del trasplante bull Mutacioacuten SCF3R 60 NEJM 2013 bull Tratamiento Hidroxiurea interferon radioterapia
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Blood 20131221707-1711 Leukemia 200519313-317
LMC antes de los ITKs Fase croacutenica con leucocitosis perdida de peso esplenomegalia infecciones ataques de gota Duracioacuten de 3-5 antildeos Fase Acelerada estado intermedio entre la fase croacutenica y una leucemia aguda anemia progresiva deterioro general Duracioacuten 3-6 meses Fase Acelerada similar a una LMA Alta mortalidad Tratamientos Hydrea interferon Ara-C Melfalaacuten (QT) trasplante Causas de fallecimiento complicaciones de la LMA de la quimioterapia y del trasplante (50 de mortalidad)
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