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AFECTACION OFTALMOLOGICA en AFECTACION OFTALMOLOGICA en

la Enfermedad de Injerto contra la Enfermedad de Injerto contra

HuHuéésped (EICH)sped (EICH)

1. EICH: afectación oftalmológica

2. EICH ocular: afectación intraocular

3. EICH ocular: afectación de la superficie ocular

4. Manejo terapéutico

ProgramaPrograma

1. EICH: afectaci1. EICH: afectacióón oftalmoln oftalmolóógica gica

Las complicaciones oftalmolLas complicaciones oftalmolóógicas pueden ocurrir en diversos gicas pueden ocurrir en diversos

““momentosmomentos”” en los pacientes con enfermedad hematolen los pacientes con enfermedad hematolóógica malignagica maligna

En el contexto de la enfermedad 1En el contexto de la enfermedad 1ªª

22ªª a quimioterapia y/o radioterapia prea quimioterapia y/o radioterapia pre--TAPHTAPH

22ªª a inmunosupresia inmunosupresióón postn post--TAPHTAPH

En el contexto de EICHEn el contexto de EICHVarios factores asociadosVarios factores asociados


EICH ocular: toda manifestaciEICH ocular: toda manifestacióón oftalmoln oftalmolóógica en gica en el contexto de EICH el contexto de EICH (puede ser la 1(puede ser la 1ªª manifestacimanifestacióón)n)

Frecuencia: 13Frecuencia: 13--80% de los EICH80% de los EICHTanto en EICH agudo como crTanto en EICH agudo como cróóniconicoCualquier tejido del ojo y/o anejos. AfectaciCualquier tejido del ojo y/o anejos. Afectacióón:n:

IntraocularIntraocularSuperficie ocularSuperficie ocular

MAS FRECUENTE:MAS FRECUENTE: superficie ocular (QCS) / patrón crónico


Estudio retrospectivo (USALEstudio retrospectivo (USAL--IOBA)IOBA)

111 pacientes TAPH; 30 meses (4111 pacientes TAPH; 30 meses (4--36 m)36 m)

76% EICH (7,6 meses): 55% agudo - 53% crónico30 casos con enf. ocular (13,5 meses; rango 3-48):

27% de los TAPH49% 49% de los EICHde los EICH

28 casos: afectación de superficie 3 casos: afectación intraocular (1: sup+intra)

Consideran GVHD solo la afectación de la superficie ocular





ProgramaPrograma

2. EICH ocular: Afectaci2. EICH ocular: Afectacióón INTRAOCULAR n INTRAOCULAR

Cataratas /glaucoma (inducidos por esteroides)

Inflamaciones no infecciosas: uveítis anterior,

coroiditis multifocal, MNV, coroidopatía serosa central,

cambios isquémicos por microangiopatía …

InflamaciInflamacióón intraocular (uven intraocular (uveíítis posterior o tis posterior o

panuvepanuveíítis) tis) infecciosainfecciosa: : Lo más FREC y GRAVE

Lo menos frecuente ... pero suele Lo menos frecuente ... pero suele ser lo mser lo máás grave (ceguera)s grave (ceguera)


Retinitis por CMV


UveUveíítis ftis fúúngica bilateral ngica bilateral (PCR, citología vítreo)


Toda afectación intraocular es una urgencia oftalmológica NO esperar a ver evolución: la pérdida de visión puede ser muy rápida e irreversibleEs necesario hacer un diagnóstico etiológicocuanto antes

Muestras intraculares: Muestras intraculares: acuoso, vacuoso, víítreotreoProcesamiento: Procesamiento: PCR, producciPCR, produccióón local Acs n local Acs (cociente Goldmann(cociente Goldmann--Witmer), Witmer), cultivo, histologcultivo, histologííaa





ProgramaPrograma

EPITELIO de la conjuntiva, córnea y limbo (+ estroma subyacente y lágrima)

Inferior fornix

Bulbar

Superior fornix

Inferior tarsal

Superior tarsal

3. EICH ocular: Afect. 3. EICH ocular: Afect. SUPERFICIE OCULAR SUPERFICIE OCULAR

Outer lipid layer prevents evaporation

– Secreted by meibomian glands

Aqueous component – a complex mixture of proteins, mucins, electrolytes

– Secreted by main & accessory lacrimal glands

Mucins provide viscosity and stability during the blink cycle

– Mucin gel is densest near the surface epithelium

Similares a las manifestaciones oculares de otras enf. inmunes sistémicas y síndromes mucocutáneos (colagenosis, vasculitis, artritis)


A.A. Enfermedad conjuntivalEnfermedad conjuntival

B.B. SSííndrome de Ojo Seco (queratoconjuntivitis ndrome de Ojo Seco (queratoconjuntivitis

seca)seca)C. Otros: QCLS, queratitis infecciosas y sus complicaciones.

Neovascularización, perforación … , degen. calcárea recurrente, episcleritis, escleritis …

No distinciNo distincióón clara, salvo los fenn clara, salvo los fenóómenos mmenos máás s agudos / Solapamientoagudos / Solapamiento

Estudio USALEstudio USAL--IOBA: IOBA: afectación S.O. 28/30 pacientes (49% EICH)

90% de probl. oft90% de probl. oftáálmicos fueron de superficie ocularlmicos fueron de superficie ocular


A. ENFERMEDAD CONJUNTIVALA. ENFERMEDAD CONJUNTIVAL

Estadio I, hiperemiaEstadio I, hiperemia

Estadio II, hiperemia con quEstadio II, hiperemia con quéémosismosis

Estadio III, conjuntivitis pseudomembranosaEstadio III, conjuntivitis pseudomembranosa

Estadio IV, descamaciEstadio IV, descamacióón epitelialn epitelial



Estadio I, hiperemiaEstadio I, hiperemiaTanto en fase aguda como crónica

Similar a SOS (QCS)

Afectación variable: mínima a severa



Estadio II, hiperemia con quEstadio II, hiperemia con quéémosismosisPuede o NO seguir al estadio I

Retención generalizada de fluidos por

corticoides o desequilibrios iónicos

Descrito junto a otros fenómenos de

retención de fluidos: coroidopatía

serosa central


A. ENFERMEDAD CONJUNTIVALA. ENFERMEDAD CONJUNTIVALEstadio III, conjuntivitis pseudomembranosaEstadio III, conjuntivitis pseudomembranosa

Patrón agudo que puede verse en fase crónica (>d100)En fases tardías se manifiesta con fibrosis subepitelialConjuntivitis cicatrizanteEs frecuente observar fibrosis en fase crEs frecuente observar fibrosis en fase cróónicas sin una nicas sin una afectaciafectacióón previa aparente en fase agudan previa aparente en fase aguda


A. ENFERMEDAD CONJUNTIVALA. ENFERMEDAD CONJUNTIVALEstadio IV, descamaciEstadio IV, descamacióón patoln patolóógica epitelialgica epitelialPatrPatróón tn tíípicamente agudo picamente agudo Puede verse en fase crPuede verse en fase cróónicanica


B. SINDROME DE OJO SECO (SOS) o B. SINDROME DE OJO SECO (SOS) o

QUERATOCONJUNTIVITIS SECASINDROME (QCS)QUERATOCONJUNTIVITIS SECASINDROME (QCS)

Cuadro más frecuente

Descrito en TAPH sin afectación EICH (QT-IS)

En EICH patrón crónico

Muy similar a QCS de otras etiologías (Sjögren)

Leve a grave (más frecuente)


Estudio IOBAEstudio IOBA--USALUSAL

47% 47% (28/59) de todos los EICH crEICH cróónicosnicos

93% 93% (28/30) de todos los EICH ocularesEICH oculares

100% 100% (28/28) de los problemas de superficiesuperficie

B. SINDROME DE OJO SECO B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)(QCS)


B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)Síntomas compatibles: dolor, fotofobia, SCE, escozor, mala visiónProducción lagrimal disminuidaInfiltración linfocitaria

Tinción positiva con colorantes vitales


B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)

Test de Schirmer < 5 mmTest de Schirmer < 5 mmoo

QCS de comienzo con Schirmer <6QCS de comienzo con Schirmer <6--10 mm10 mm

... suficiente para diagn... suficiente para diagnóóstico de EICH ocular stico de EICH ocular

crcróónico si hay EICH afectando al menos a nico si hay EICH afectando al menos a

otro otro óórganorgano


Alexandra H. Filipovich. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report Biology of Blood and Marrow Transplantation 11:945-955,2005.

B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)Test de Schirmer poco sensible y específicoMal test (poco sensible y específico); disminuye con fármacos ... pero sencilloScreening a d100 en protocolos de TAPH

93% (28/30) de todos los EICH oculares fueron diagnosticados de SOS:

Sólo 7 de 28 (25%) tuvieron un test de Schirmer anormal en d100


Figure 1 – Graph showing that 21 out 28 patients developed dry-eye syndrome after d100


0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500

RCF

M GM L

DGB

M HA

RSS

GEM

CM S

BM I

RSV

TAJL

SAR

M VJ

ASA

CSG

CAA

SGM

QM J

CRJC

HGB

GM M

HDA

HM R

RTJ

SCM

HM Y

GCF

GM C

FVJ

Id P

atie

nts

with

Ocu

lar F

indi

ngs

afte

r Allo

geni

c B

MT

Time to develop DES (days)

B. SINDROME DE OJO SECO (QCS) B. SINDROME DE OJO SECO (QCS) ---- DIAGNOSTICO DIAGNOSTICO a. Cuestionarios: síntomasb. Tests de producción: Schirmer, rojo fenol, lisozima (lab)c. BPA con tinciones vitales: fluoresceína córnea, rosa de

Bengala o verde lisamina para conjuntiva



B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)

3. EICH ocular: Afect. 3. EICH ocular: Afect. SUPERFICIE OCULAR SUPERFICIE OCULAR B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)

B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)B. SINDROME DE OJO SECO (QCS)d. Citologd. Citologíía por impresia por impresióón conjuntivaln conjuntival





4. Manejo terapéutico de la QCS

ProgramaPrograma

Tratamiento precoz e intenso en fase aguda

Prevenir complicaciones (fibrosis): pérdida visual

La QCS intensa es una de las principales causas

de empeoramiento de la calidad de vida,empeoramiento de la calidad de vida, una vez

que el paciente ya ha logrado sobrevivir

Dirigido a devolver la mejor calidad de vida Dirigido a devolver la mejor calidad de vida

posibleposible

Tratamiento mTratamiento méédicodico

3. EICH ocular3. EICH ocular: Manejo terap: Manejo terapééutico QCSutico QCS


1. SUSTITUCION lagrimal

2. PRESERVACION lagrimal

3. ESTIMULATION lagrimal

4. Terapia ANTI-INFLAMATORIA

5. Tratamientos quirúrgicos

1.1. SUSTITUTIVOS LAGRIMALESSUSTITUTIVOS LAGRIMALESLágrimas artificiales (SIN conservantes)Lubricantes oculares: geles/pomadasSustitutivos biológicos de lágrimas: suero autólogo y preparados similares derivados de sangreSaliva isotónica / hipotónica

Aumentan la humedad en la superficie ocularMejoran lubricación (párpados-globo)Beneficios 2º: mejoran la regularidad corneal>calidad de visión

NO ABORDAN factores etiopatogénicos


LLáágrimas artificiales: SIN conservantes!grimas artificiales: SIN conservantes!

Las lLas láágrimas artificiales pueden contener electrolitos, pero:grimas artificiales pueden contener electrolitos, pero:–– No contienen las compleja mezcla de proteinas, mucinas, factoresNo contienen las compleja mezcla de proteinas, mucinas, factores de crecimiento, de crecimiento,

sustancias antimicrobiana y otros muchos factores presentes en lsustancias antimicrobiana y otros muchos factores presentes en la la láágrima normalgrima normal–– No es posible una instilaciNo es posible una instilacióón continuada, como ocurre con la peln continuada, como ocurre con la pelíícula lagrimal normalcula lagrimal normal

NormalHealthyTears Artificial

Tears


Dry Eye patient’s tears

• pH = 7.4• Osmolaridad= 298• EGF (ng/ml) = 0.2 – 3.0• TGF-b (ng/ml) = 2 – 10• Vitamin A (mg/ml) = 0.02• Lisozima (mg/ml) = 1.4• sIgA (mg/ml) = 1190• Fibronectina (mg/ml) = 21

• pH = 7.4• Osmolaridad = 296• EGF (ng/ml) = 0.5• TGF-b (ng/ml) = 6 – 33• Vitamina A (mg/ml) = 46• Lisozima (mg/ml) = 6• sIgA (mg/ml) = 2• Fibronectina (mg/ml) = 205• Hepatocyte GF, NGF, IGF-1,

Sustancia P, Complemento, FGF, cGRP, otras Igs, etc

1. Sustitutivos lagrimales 1. Sustitutivos lagrimales a base de SUERO AUTOLOGO• Descritos por 1ª vez por R. Fox en 1984 para QCS• Renacimiento tras reportarse su efectividad en defectos epiteliales persistentes (Tsubota et al 1999)

Lágrima Suero autólogo


No existe un protocolo de preparación estandarizado 20% - 100% ––– 4 veces/día - 1 vez/1 hrSíntomas/signos mejoran (30-70%), pero recurren tras su suspensión Peligro de contaminación del personal durante su preparación y de los frascos una vez preparadoEngorroso: venopunciones; consume tiempoEn muchos paises ya no es posible su preparación si no es con GMP

1. Sustitutivos lagrimales 1. Sustitutivos lagrimales a base de SUERO AUTOLOGO4. EICH ocular4. EICH ocular: Manejo terap: Manejo terapééutico QCSutico QCS

2. PRESERVACION lagrimal2. PRESERVACION lagrimalOclusiOclusióón del sistema de drenajen del sistema de drenajeGafas con sistemas de humedadincorporados / “googgles”Lentes de contactoTarsorrafia


Se usan MENOS en la actualidad por los problemas que pueden Se usan MENOS en la actualidad por los problemas que pueden

producir y, sobre todo, por la falta de eficacia a medioproducir y, sobre todo, por la falta de eficacia a medio--largo plazolargo plazo

3. ESTIMULACION lagrimal: secretagogos3. ESTIMULACION lagrimal: secretagogosNo existen preparados tópicos oculares comerciales

Carbacol, bromhexina, ambroxol, eledoisina, gefarnato

P2Y2 análogos (Diquafosol) estimulan secreción acuosa y de

mucinas (Tauber 2004)

Agonistas muscarínicos (PO): efecto ocular ligero

Pilocarpina (Vivino 1999)

Cevimelina (Takamura 2004) DesventajasDesventajas•Efectos secundarios adversos•Estimulación de

“lágrimas inflamatorias”


4. TERAPIA ANTI-INFLAMATORIA

Corticoides Corticoides ttóópicospicos

Ciclosporina Ciclosporina ttóópicapica

Doxiciclina oral Doxiciclina oral (+higiene palpebral)Tacrolimus tópico (pomada)

Terapia hormonal anti-inflamatoria

Inmunomodulación: CsA oral, anti-TNFα, IFNγ …


Eficacia demostrada eficacia en todo tipo de SOSEficacia demostrada eficacia en todo tipo de SOS

Metilprednisolona tMetilprednisolona tóópica sin conservantes:pica sin conservantes:

Ensayo abierto no comparativo (Marsh 1999)

Ensayo clínico prospectivo randomizado (Sainz de la Maza 2000)

Fluorometolona: Fluorometolona: 4 sem; ensayo abierto randomizado4 sem; ensayo abierto randomizado (Avunduk 2003)(Avunduk 2003)

Loteprednol: Loteprednol: 4 sem; ensayo random. prosp.; 4v/d4 sem; ensayo random. prosp.; 4v/díía a (Pflugfelder 2004)(Pflugfelder 2004)

Dexametasona Dexametasona sinsin conservantes conservantes ya disponible

4. TERAPIA ANTI4. TERAPIA ANTI--INFLAMATORIA: INFLAMATORIA: CORTICOIDES TOPICOSCORTICOIDES TOPICOS4. EICH ocular4. EICH ocular: Manejo terap: Manejo terapééutico QCSutico QCS

En fases agudas, NO como terapia crónica

JAMASJAMAS se deben prescribir corticoides si no se se deben prescribir corticoides si no se

pueden monitorizar sus efectos secundarios:pueden monitorizar sus efectos secundarios:

Elevación de la PIO GLAUCOMA (pérdida irreversible de la

capa de fibras del nervio óptico)

Cataratas, riesgo de infección corneal, retraso cicatrización …

4. TERAPIA ANTI4. TERAPIA ANTI--INFLAMATORIA: INFLAMATORIA: CORTICOIDES TOPICOSCORTICOIDES TOPICOS4. EICH ocular4. EICH ocular: Manejo terap: Manejo terapééutico QCSutico QCS

oLelli GJ et al. Ophthalmic cyclosporine use in ocular GVHD. Cornea 2006;25:635-638.oRao SN, Rao RD. Efficacy of topical cyclosporine 0.05% in the treatment of dry eye associated with GVHD.

Cornea 2006;25:674-678. Cornea. 2009;28:1091-6.oDastjerdi MH et al. High-frequency topical cyclosporine 0.05% in the treatment of severe dry eye refractory

to twice-daily regimen. Cornea. 2009;28:1091-6.

Ciclosporina tCiclosporina tóópicapica(unidosis al 0,05%)(unidosis al 0,05%)

ha sido el mayor avance en el ha sido el mayor avance en el tratamiento de la EICH oculartratamiento de la EICH ocular

4. TERAPIA ANTI4. TERAPIA ANTI--INFLAMATORIA:INFLAMATORIA: CICLOSPORINA TOPICACICLOSPORINA TOPICA


Ciclosporina unidosis. Ciclosporina unidosis. Emulsión 0,05% (Restasis™) disponible en USA desde 2003 y en muchos otros países. Aún NO en Europa.

ESTUDIOS PREVIOS:

ANTIANTI--INFLAMATORIA / INMUNOMODULADORAINFLAMATORIA / INMUNOMODULADORAInhibe inflamación mediada por células T (demostrada en QCS, EICH)

ANTIANTI--APOPTOTICAAPOPTOTICACélulas T “inmortalizadas” vuelven a su ciclo vital normal

Cél. epiteliales (superficie ocular y glánd. lagrimales) vuelven a su ciclo normal

AUMENTA LA PRODUCCION DE LAGRIMA NATURALAUMENTA LA PRODUCCION DE LAGRIMA NATURAL


4. TERAPIA ANTI4. TERAPIA ANTI--INFLAMATORIA:INFLAMATORIA: CICLOSPORINA TOPICACICLOSPORINA TOPICA

Accessory Accessory Lacrimal Lacrimal

GlandGland

ConjunctivaConjunctiva

Pre CsA Post CsA

Gao J et al. Cornea 1998;17:654Gao J et al. Cornea 1998;17:654--663663


4. TERAPIA ANTI4. TERAPIA ANTI--INFLAMATORIA: INFLAMATORIA: CICLOSPORINA TOPICACICLOSPORINA TOPICA

4. TERAPIA ANTI4. TERAPIA ANTI--INFLAMATORIA: INFLAMATORIA: CICLOSPORINA TOPICACICLOSPORINA TOPICA


Demostrada eficacia en la QCS asociado a EICHDemostrada eficacia en la QCS asociado a EICH

Tinción corneal mejora en el 100% de los pacientes

Los síntomas mejoran en el 60-70% y en el 100% si se

asocia a otras medidas

La CsA oral que pueda estar tomando el paciente no parece La CsA oral que pueda estar tomando el paciente no parece

ser suficiente (?)ser suficiente (?)

Empezar asociado a esteroides tEmpezar asociado a esteroides tóópicospicos

Preparar primero la pelPreparar primero la pelíícula lagrimalcula lagrimal

PREPRE--0.05% CsA0.05% CsA 3 months POST3 months POST--0.05% CsA0.05% CsA


(DOXICICLINA, (DOXICICLINA, MINOCICLINAMINOCICLINA))Efecto antibiotico Excelentes propiedadesExcelentes propiedades antianti--inflamatorias/inflamatorias/antianti--angiogangiogéénicasnicas

IL-1, TNFα, producción de NOExpresión de HLA-IIProducción / activación de metaloproteinasas (MMP-9)Producción de enzimas extracel. (lipasa) por la flora ocular

Excelentes resultados en:SOS evaporativo debido a inflamación de los bordes palpebrales (BLEFARITIS por DGM)Queratitis

Hallazgos frecuentes en EICH /eficacia no testada aún


4. TERAPIA ANTI4. TERAPIA ANTI--INFLAMATORIA: INFLAMATORIA: TETRACICLINAS ORALESTETRACICLINAS ORALES


4. TERAPIA ANTI4. TERAPIA ANTI--INFLAMATORIA: INFLAMATORIA: TETRACICLINAS ORALESTETRACICLINAS ORALES


1. SUSTITUCION lagrimal

2. PRESERVACION lagrimal

3. ESTIMULATION lagrimal

4. Terapia ANTI-INFLAMATORIA

5. Tratamientos quirúrgicos

1. Extracción de tejido nicho limbar de cadáver

Fragmento (1-2- mm) de limbo para expandir

2. Expansión en SALA BLANCA (normas GMP)

Membrana amniótica (25x25 mm) llena de células madre

expandidas

3. Trasplante de células madre expandidas in

vitro

UPCIBGM, UVa

4. EICH ocular4. EICH ocular: Manejo terap: Manejo terapééutico QCSutico QCS 5. Trasplante Cel. madre limbares 5. Trasplante Cel. madre limbares expandidas in vitro (TACME) expandidas in vitro (TACME)

La afectación ocular en el contexto de la EICH es frecuente y, a menudo, graveLa inflamación intraocular es menos frecuente, pero potencialmente grave: alto riesgo de ceguera a menos que se llegue a un diagnóstico etiológico inmediatoLa inflamación de la superficie ocular (SOS o QCS) es lo más frecuente y la principal causa de mala calidad de vidaSeguimiento regular y protocolizado. Necesarios estudios prospectivosTratamiento oftalmológico, en estrecha colaboración con el equipo del TAPH, puede prevenir cegueras y mejorar notablemente la calidad de vida de estos pacientes

EICH ocularEICH ocular: RESUMEN: RESUMEN

Gracias!Gracias!

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