actualizaciÓn sobre el tratamiento de la talla baja … · solo el ultimo trabajo de los citados...
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ACTUALIZACIÓN SOBRE EL TRATAMIENTO DE LA TALLA BAJA IDIOPÁTICA
Servicio de Endocrinología Infantil HULP Ricardo Gracia Bouthelier
PATOLOGICA IDIOPATICA
DISARMONICA ARMONICA
DISPLASIAS OSEAS
RAQUITISMOS
FAMILIAR NO FAMILIAR
Con o sin retraso puberal
Retrasos intrauterinos
-Maternos
-Placentarios
-Infecciosos
Sínd Dismórficos
Cromosomopatías
Malnutrición
Enfermedad crónica
Infecciones
Iatrogenia
Carencia afectiva
Endocrinopatías
PRENATAL POSTNATAL
Clasificación
Definición
2008. Cohen et al. Consenso internacional de la Growth Hormone Research Society
(GRS) en conjunción con la Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LWPES) y
la European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE).
Talla baja IDIOPATICA…
1. Talla < -2DE (p3) de sexo, edad y población
2. EXCLUIDAS las patologías: 2.1 Displasias óseas
2.2 Raquitismos
2.3 CIR
2.4 Síndromes
2.5 Cromosomopatías
2.6 Enfermedades sistmémicas (digestivas, nefrológicas, otras)
2.7 Endocrinopatías: déficit de GH, hipotiroidismo, Cushing,
hipoparatiroidismos.
60-80% de las tallas bajas
Talla baja < -2DE con estudio negativo… o Hemograma, bioquímica, gasometría, met. P-Ca
o Ac. antitransglutaminasa IgA (descartado déficit de IgA)
o T4L, TSH
o IGF-1, IGF-BP3
o Si niña: CARIOTIPO (en niño, si asocia ambigüedad genital o dismorfia)
o Si obeso: ACTH, cortisol, CLU 24 h.
o Si desproporción: serie ósea
o Edad ósea
Diagnóstico
Tratamiento
o ¿Cuándo tratar?
o ¿Cuándo empezar?
o ¿Con qué tratar?
o ¿Qué seguimiento hacer?
o ¿Duración? ¿Cuándo suspender?
Tratamiento
o ¿Cuándo tratar?
o ¿Cuándo empezar?
o ¿Con qué tratar?
o ¿Qué seguimiento hacer?
o ¿Duración? ¿Cuándo suspender?
Tratamiento
o ¿Cuándo tratar? – Criterios auxológicos: varía entre países.
Según que país: talla <-2.25DE en EEUU y otros 7 países. En otros
varía entre <-2DE a -3DE.
o
Talla <-2DE + 1 criterio: (tratamiento con GH)
– Pronóstico de talla adulta < -2DE
– Talla alejada >-2DE respecto a la talla media parental
– Criterios bioquímicos: no hay
– Criterios psicológicos: en general no está recomendado en aquellos
niños que no están preocupados.
Tratamiento
o ¿Cuándo tratar?
o ¿Cuándo empezar?
o ¿Con qué tratar?
o ¿Qué seguimiento hacer?
o ¿Duración? ¿Cuándo suspender?
Tratamiento
o ¿Cuándo empezar?
– 5 años - inicio puberal. Algunos autores tratan tan temprano como los 3-4 años.
Tratamiento
o ¿Cuándo tratar?
o ¿Cuándo empezar?
o ¿Con qué tratar?
o ¿Qué seguimiento hacer?
o ¿Duración? ¿Cuándo suspender?
Tratamiento
o ¿Con qué tratar? – TBI con antecedente de talla baja familiar: GH
– TBI con edad ósea retrasada:
Pronóstico de talla adulta acorde con talla diana (talla actual entre -2
a -2.5DE): testosterona
Pronóstico de talla inferior a talla diana: GH. En caso de falta de
respuesta plantearse tratamiento con IGF-1r.
Tratamiento
o ¿Con qué tratar? – TBI con edad ósea normal o adelantada sin antecedentes de
talla baja familiar: alternativas…
GH a 0.040-0.045 mg/kg/día
o Dosis más altas (0,070mg/Kg/día) podrían resultar en adelanto
puberal y aceleración de la edad ósea
Inhibidores de la aromatasa (anastrazol) en varones.
GH + Anastrazol en varones
GH + análogos de GnRH en niñas que han empezado la pubertad.
Tratamiento
o ¿Cuándo tratar?
o ¿Cuándo empezar?
o ¿Con qué tratar?
o ¿Qué seguimiento hacer?
o ¿Duración? ¿Cuándo suspender?
Tratamiento
o ¿Qué seguimiento hacer? – Semestral o anual de:
Antropometría: peso, talla, velocidad de crecimiento y desarrollo
puberal.
Descartar efectos secundarios: excepcionales
– Escoliosis
– Papiledema
– Cojera por epifisiolisis
– Hipertrofia amigdalar
Edad ósea, anual.
IGF-1/IGF-BP3
Metabolismo hidrocarbonado (HbA1C)
Tratamiento
o ¿Qué seguimiento hacer?
– Interpretación de estas valoraciones: Antropometría. Buena respuesta si:
– Ganancia de talla >0.3-0.5DE
– Velocidad de crecimiento >3cm (>1DE)
IGF-1: valora seguridad y eficacia del tratamiento.
- No hay mejoría antropométrica en 1 año: subir dosis GH.
- Hay mejoría antropométrica: valorar con IGF-1 el ajuste de dosis.
- Si comienza pubertad y empeora pronóstico de talla: valorar analogos de GnRH o
anastrazol en varones
Tratamiento
o ¿Qué seguimiento hacer?
Estudio KIGS: 20 años de tratamiento
– Tras 152.882 años/tratamiento la incidencia de cáncer es de
0.04% (19 casos).
– No aumenta la incidencia de la población general.
– No relación de niveles de IGF-1 y tumores.
Ranke, Estocolmo, Octubre 2006
• NCGS (National Cooperative Growth Study)
RIESGO DE CANCER, NEOPLASIAS o LEUCEMIA,
DURANTE EL TRATAMIENTO CON GH
• Estudio retrospectivo observacional, largo, multicéntrico, llevado a cabo en EEUU para monitorizar eficacia y seguridad del tto con GH en niños con alteraciones del crecimiento.
• Durante más de 20 años (1985-2006): 54.996 niños (195.419 pacs/año) tratados con GH, seguidos hasta que finalizan el tto.
Long-Term Safety of Recombinant Human Growth Hormone in Children
J. Bell, K. L. Parker, R. D. Swinford, A. R. Hoffman, T. Maneatis and B. Lippe
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, January 2010, Vol. 95 (1): 167-
177.
RIESGO DE CANCER, NEOPLASIAS O LEUCEMIA,
DURANTE EL TRATAMIENTO CON GH
SIR=1.12
Confirmado en 29
Tratamiento
o ¿Qué seguimiento hacer? Ajuste del tto. GH guiado con los niveles de IGF-1:
o optimizar la respuesta individual al tto.
o Minimizar el riesgo que supone los niveles altos de IGF-1 ( mantener
niveles en <2,5 DE para la edad)
o Evaluar el cumplimiento terapeutico
o Valorar la sensibilidad a la GH
Cohen P, Germak J, Rogol AD, Weng W, Kappelgaard AM, Rosenfeld RG. Variable degree of growth hormone
(GH) and insulin-like growth factor (IGF) sensitivity in children with idiopathic short stature compared
with GH-deficient patients: evidence from an IGF-based dosing study of short children. J Clin Endocrinol
Metab, 2010,95: 2089-2098.
•Varios estudios sugieren una asociación entre niveles
plasmáticos elevados de IGF-I y la incidencia de
neoplasias.
•Los niveles de IGF-I no se han asociado
estadísticamente con riesgo de cáncer, pero la
combinación de IGF-I elevados y unos niveles
disminuídos de IGFBP-3, parece relacionarse a mayor
riesgo.
•Se aconseja monitorización de pacientes en tto con GH
el uso de IGF-I y BP-3 y sobre todo la relación entre
ambos.
•Hace falta estandarización de métodos y unificación de
valores de referencia.
VALORES DE IGF-I
Déficit idiopático GH
Déficit organico GH
Sd. Turner
Evolución comparativa de las
IGF-1
CIR
Evolución comparativa de los
cocientes IGF-1/BP3
Déficit idiopático GH
Déficit organico GH
Sd. Turner CIR
Tratamiento
o ¿Cuándo tratar?
o ¿Cuándo empezar?
o ¿Con qué tratar?
o ¿Qué seguimiento hacer?
o ¿Duración? ¿Cuándo suspender?
Tratamiento
o ¿Duración? ¿Cuándo suspender? – Velocidad de crecimiento <2cm/año
– Edad ósea:
o Varón: 15-16 años
o Mujer: 14 años
– Pronóstico de talla adulta que supera -2DE ??
Tratamiento
o Eficacia
– A corto plazo: dependen de talla y vel. crecimiento.
– A largo plazo: suele estar entre 3.5-7.5cm, y depende de:
o Dosis
o Momento del comienzo ??
o Retraso de edad ósea
o Eficacia del primer año de tratamiento:
o Duración: ideal entre 4 y 7 años ??
o ¿Incremento en los niveles de IGF-1?
Tratamiento
o Eficacia Estudio KIGS
Se han controlado 5000 niños con TBI.
Evolución valorando el pronóstico de talla:
o Varones 165 cm
o Mujeres 149 cm
Estos pronósticos suelen estar hipervalorados con el método de Greulich y
Pyle.
Ganancia comunicada: 8-10 cm sobre el pronóstico.
La mejoría con tratamiento con GH es dosis-dependiente ( 0.045 mg/kg/día).
Ranke, Estocolmo, Octubre 2006
Tratamiento
o Aprobado en EEUU como tto. de la TBI en el 2003
o Eficaz aumentando la velocidad de crecimiento y la talla final
adulta pero respuesta interindividual variable.
o Mejores resultados en pacientes con TBI y edad osea mas
retrasada.
o No aceptado en Europa por EMA.
Tratamiento con GH:
Caso clínico 1 Tratamiento con GH:
o Paciente varón
o Diagnóstico: Talla baja idiopática
o Pronóstico de talla pretratamiento: 164 cm
o Talla diana: 172,6 cm
Tratamiento con GH: Caso clínico 1
Caso clínico 1 Tratamiento con GH:
GH
PT
GH
Caso clínico 2 Tratamiento con GH:
o Paciente mujer
o Diagnóstico: Talla baja idiopática
o Pronóstico de talla pretratamiento: 152,2 cm
o Talla diana: 161,5 cm
Caso clínico 2 Tratamiento con GH:
Caso clínico 2 Tratamiento con GH:
GH
GH
PT
Tratamiento
En monoterapia:
o disminuyen la velocidad de crecimiento al disminuir la amplitud de los
picos de GH nocturnos sin afectar a la frecuencia de estos.
o escaso efecto en talla adulta
Utilidad de terapia combinada de GH+ análogo de GhRH:
o empleando el análogo al menos 3-4 años
o y continuando el tto. con GH hasta alcanzar la talla final.
Pacientes con mal pronostico de talla al inicio de la pubertad asociándolos a GHrh.
Aumento en la talla adulta de 5 -10cm.
Tratamiento con Análogos de GnRH:
Caso clínico 3
o Paciente mujer
o Diagnóstico: Talla baja idiopática
o Pronóstico de talla pretratamiento: 150,7 cm
o Talla diana: 157,6 cm
Tratamiento con GH y Análogos de GnRH:
Tratamiento con GH y Análogos de GnRH: Caso clínico 3
Caso clínico 3 Tratamiento con GH y Análogos de GnRH:
GH
PT
DK
GH
Tratamiento
- Utilidad: varones con talla baja que están iniciando la pubertad.
- Niñas: riesgo teórico de aumentar la formación de quistes en el
ovario
Tratamiento con Inhibidores de Aromatasa:
Tratamiento
- Se ha observado un aumento en el pronóstico de talla adulta en
varones con TBI aunque todavía no se conoce la talla adulta
final. Hero M, Wickman S, Dunkel L. Treatment with the aromatase inhibitor letrozole during adolescence increases
near-final height in boys with constitutional delay of puberty. Clin Endocrinol (Oxf) 2006, 64: 510-513.
- Terapia combinada al menos durante 2 años con GH+ Inhibidor
de aromatasa aumenta el pronóstico de talla adulta. Mauras N, Gonzalez de Pijem L, Hsiang HY, Desrosiers P, Rapaport R, Schwartz ID, et al. Anastrozole
increases predicted adult height of short adolescent males treated with growth hormone: a randomized,
placebo-controlled, multicenter trial for one to three years. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 823-831.
Tratamiento con Inhibidores de Aromatasa:
Tratamiento
Los IA son prometedores aumentando la talla adulta:
al mantener la velocidad de crecimiento y disminuir la progresión del cierre óseo.
Solo el ultimo trabajo de los citados habla de talla final adulta mostrando en este caso una talla final en el
grupo tratado con IA muy próxima a la talla diana ( -1,3DS) frente al grupo placebo ( -4,8DS).
Tratamiento
Aprobado en EEUU ( FDA, agosto 2005), Japón y Europa ( EMEA, agosto 2007).
o IGF-1rh: mecasermina, dos inyecciones diarias
o IGF-1rh+IGFBP3: mecasermima rinfabate: una inyección diaria ( menor riesgo de
hipoglucemias)
Indicación:
o Talla baja asociada a déficit severo de IGF-1 y secreción normal de GH
( insensibilidad a la GH)
o ¿2ª opción de tto. en TBI con niveles bajos de IGF-1 que no responde a GH?
Escasos estudios sobre la eficacia y seguridad del tto:
o Demostrado que es capaz de estimular las células tumorales in vitro.
o Mayor numero de tumores (intestinales) en acromegalicos.
Tratamiento con IGF-1:
Tratamiento
Rosenbloom AL. Is there a role for recombinant insulin-like growth factor-I
in the treatment of idiopathic short stature? Lancet 2006, 368: 612-616.
- El valor de tto con IGF-1 en TBI es dudoso dado que pacientes con TBI con
niveles de IGF-1 bajos pretratamiento responden al menos igual de bien al tto con GHrh que los pacientes con niveles normales de IGF-1 pretratamiento.
Tratamiento con IGF-1:
- No hay evidencias de que haya un numero sustancial de pacientes con TBI con insensibilidad a la GH ni de que los pacientes con niveles bajos de IGF-1 o de GHBP respondan menos a la GHrh que los pacientes con niveles basales normales de estas sustancias.
- La evidencia actual sugiere que el tto con IGF-1/IGF-1+IGFBP3 será menos efectivo en el tto. de la TBI que la GHrh.
Tratamiento
92 Reunión anual de la Sociedad de Endocrinología, junio 2010.
San Diego, California
Hipotesis: ¿el tto combinado con IGF-1rh+GHrh podria ser superior a
ambas monoterapias?
o 106 pacientes prepuberales de ambos sexos con déficit de IGF-1 y talla baja no
asociada con déficit de GH.
o Tres grupos de tto con IGF-1/rh+GHrh ( con distinta dosis de IGF-1rh) y uno
GHrh
Se comparo seguridad y efectividad midiendo velocidad de crecimiento el
primer año de tto
Los mejores resultados se obtuvieron en el grupo de tto. combinado y con
la mayor dosis de IGF-1rh.
Tratamiento combinado con IGF-1rh+GHrh en la TBI frente a GHrh:
Conclusiones
1) La TBI uno de los motivos mas frecuentes de consulta
2) Objetivo del tto:
crecimiento adecuado durante la infancia y talla adulta
normal, sin afectar a la calidad de vida y evitando efectos
secundarios
3) El tto con GH es seguro y eficaz, aunque hay variedad de
respuesta individual
Conclusiones
4) Otras terapias:
1) No recomendado aGnRH en monoterapia
2) Los IA: pueden ser efectivos en niños, asociados o no a GH.
3) Otros ttos. actualmente dentro del campo experimental siendo
necesario estudios longitudinales y con resultados de talla adulta
final.
5) En nuestra opinión y a la vista de los datos actuales de los
que disponemos se debería intentar tratar al menos a
aquellos pacientes con peor pronostico de talla final y decidir
si suspender el tratamiento basándonos en la respuesta a este
tras el primer año.
