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Acerca de la prescripción óptima de algunos antibióticos en el paciente crítico Semestre Postgrado Sepsis e Infecciones graves 2016 Prof. Agreg. Medicina Intensiva Dra. G. Rieppi Facultad de Medicina UDELAR Lo expuesto acerca de dosis propuestas fué elaborado junto con Dra. D Paciel y Dr. Jordan Tenzi ANTIBIOTICOS PARTE II

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Acerca de la prescripción óptima de algunos antibióticos en el paciente crítico

Semestre Postgrado Sepsis e Infecciones graves 2016

Prof. Agreg. Medicina Intensiva Dra. G. Rieppi

Facultad de Medicina UDELAR

Lo expuesto acerca de dosis propuestas fué

elaborado junto con Dra. D Paciel y Dr. Jordan Tenzi

ANTIBIOTICOS PARTE II

Clasificación de los antimicrobianos

• Beta lactámicos

• Beta lactámicos + inhibidores de beta lactamasas

• Aminoglucósidos

• Fluorquinolonas

• Macrólidos

• Glicopéptidos

• Polimixinas

• Linezolid

• Estreptograminas

• Clindamicina

• Metronidazol

• Otros

Los integrantes de un mismo grupo de antimicrobianos no son siempre útiles para determinado microorganismo.

Selección del antibiótico

• Microorganismo/s sospechado ó confirmado microbiologicamente

– Tipo: comunitaria ó nosocomial

– Localización del foco infeccioso a tratar.

– Presencia de bacteriemia.

– Infección por aerobios, anaerobios o mixtas.

– Patrones de resistencia locales

– Tratamiento ATB previo.

• Vinculadas al paciente

– Edad, diabetes, EPOC, IRC, etc

– Neutropenia

– Tratamiento inmunosupresor

Base racional en la selección de tratamiento inicial en pacientes en que se sospecha NAV

Trouillet JP et al. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157:531-539

• DURACIÓN ARM > 7 DÍAS

OR = 6

• USO PREVIO ATBOR = 13.5

• USO ATB AMPLIO ESPECTRO(CEF3ª, 4FQ, y/o IMI)

OR = 4.158.6%12.5%30%0%

Total

MR

3.9%0%0%0%Steno.

malth.

19.7%3.1%5%0%SAMR

13.2%3.1%5%0%

Acinet.

bauma

nii

21.7%6.3%20%0%

Ps.

aerug.

VM >7

SI atb

VM >7

NO atb

VM < 7

SI atb

VM < 7

NO atb

MO más frecuentes en CTIque debemos conocer y saber tratar

Cocos aerobios gram + • Neumococo• SAMS• SAMR• Enterococo (y VRE)BGN no fermentadores• Acinetobacter (incluyendo

multiresistentes y panresistente)

• Ps. aeruginosa (otras Pseudomonas)

• St. Malthophilia

Enterobacterias• Klebsiella spp• Enterobacter spp• E coli

• Serratia

• Proteus

Exigentes• Haemophilus sppHongos• Candida albicans

• Candida no albicans

Gram negativos in CTI

No hay agentes antibacterianos para la

cobertura simultánea con seguridad de

Acinetobacter sp., Ps. aeruginosa y

enterobacterias productoras de BLEE.

AMINOGLUCÓSIDOS

Volviendo al futuro (“back to the future”): usando aminoglucósidos nuevamente

y como emplearlos de forma óptima

Drusano GL Clin Infect Dis 2007;45:753-60

En la era de la resistencia: los

aminoglucósidos se han comenzado a

emplear nuevamente en pacientes con

infecciones graves por MO MR

Pueden ser empleados en forma segura por tiempo limitado y con dosis apropiadas

OBJETIVO

Eficacia terapéutica con la menor toxicidad

Salvo en tracto urinario, tienen menor efectividad que los betalactámicos en bacteriemia

Espectro antibacterianoalgunas diferencias entre aminoglucósidos

• Muy activos contra BGN aerobios– Enterobacterias:Gentamicina: especialmente para algunas especies de Serratia

Amikacina: es activa para muchas enterobacterias

– BGN no fermentadores:Ps aeruginosa: gentamicina,* amikacina

Acinetobacter: gentamicina*

• Bacterias Gram positivas (menor actividad): no usar como monoterapia– Staphylococcus sp: gentamicina– Enterococo y Listeria monocytogenes: solo junto a beta lactámico

buscando sinergia

(*) Mejor tobramicina pero no hay en Uruguay

En pacientes críticos

para tratar BGN (aún con CIM bajas)

no usar AG como monoterapia.

Tratamiento combinado con AG ¿Cuáles son los beneficios potenciales?

La liberación de endotoxina por grandes inóculos de bacterias Gran negativas es mucho menor con AG que

con Beta lactámicos.

La reducción en la liberación de endotoxinas puede contribuir a la disminución de la mortalidad precoz

observada

en pacientes en shock tratados con plan ATB combinado

PENETRACIÓN TISULAR

Peritoneo– Baja penetración en ambiente ácido (abscesos, infección peritoneal)

– En tratamiento empírico de IAI de la comunidad de segunda elección*, en alérgicos a beta-lactámicos.

– En peritonitis hospitalaria se pueden administrar de acuerdo a MO encontrados y estudio de sensibilidad.

*En Uruguay E coli R aprox 15% a ciprofloxacina

PENETRACIÓN TISULAR

NAV

Están incluidos en todas las guíasPenetración al fluido de la capa epitelial alveolar 32 – 54% de la concentración sérica

Clinical practice guidelines for HAP and VAP

Can J Infect Dis Med Microbiol 2008

PENETRACIÓN TISULAR

Pobre penetración al SNCHidrofílicos, peso molecular alto y en particular estrecho

margen terapéutico NO PERMITE LOGRAR CONCENTRACIONES

EFECTIVAS EN EL SNC

Administración intratecalAmikacina 30 mg/díaGentamicina 5 mg/día

Efectos adversos: pérdida temporaria de la audición, convulsiones, meningitis aséptica y eosinofilia en LCR

AMINOGLUCÓSIDOS

Son la quintaescencia de agente bactericida concentración-dependiente

La eficacia terapéutica se relaciona con la Cmax.

Mecanismo de acción: diferentes mecanismos pero el principal sitio de acción es a nivel citoplasmático.

Efecto postantibiótico: efecto que aumenta con dosis altas

Nefrotoxicidad (reversible) y ototoxicidad (reversible con suspención precoz) y se relacionan a:concentración valleduración del tratamiento

Bloqueo neuromuscular: raro

Craig WA Optimizing aminoglycoside use. Crit Care Clin 2011 ; 27:107-121

• Unión a proteínas séricas muy bajo

• Se distribuye principalmente en el LEC.

• El Vd es alto en pacientes con sepsis,

quemado grave, fiebre, ICC y peritonitis

56 0%35 ± 9GRUPO 3

15mg/Kg/día

90 76%72 ± 18GRUPO 2

30 mg/Kg/día

95 39%57 ± 10GRUPO 1

25 mg/Kg/día

CL creat. promedio

Al día 28

% pac.

> 60 µg/ml

C max. [plasma] 1 h

Pacientes con sepsis severa/shock séptico. Niveles iniciales de creatinina sin diferencias signif. entre gruposGrupo I y II tratamiento por 5 días. Grupo III tratamiento 10 días promedio

AminoglucósidosTOXICIDAD RENAL MENOR CON UNA DOSIS DIARIA

Los aminoglucosidos son filtrados a nivel glomerular

El sitio de nefrotoxicidad: célula epitelial del túbulo proximalEL PROCESO DE TRANSPORTE ACTIVO: por lo que la TOXICIDAD ES

SATURABLEPOR ESTO LA DOSIS ÚNICA DIARIA DISMINUYE LA CAPTACIÓN DE LA

MOLÉCULA EN LA CÉLULA EPITELIAL DEL TRPLA DOSIS ÚNICA DIARIA DISMINUYE LA NEFROTOXICIDAD

PROBABILIDAD DE TOXICIDAD RENAL AUMENTA CUANDO SE DAN POR MÁS DE 7 DÍAS AMIKACINA Y 5 DÍAS GENTAMICINA

La administración simultánea de vancomicina (u otro nefrotóxico) aumenta la posibilidad de nefrotoxicidad

Otros aspectos a considerar en la prescripción de los aminoglucósidos

• Amikacina NO se puede administrar en forma simultánea (por la misma via venosa por incompatibilidad “in vitro”) con piperacilina-tazobactam ni con penicilina

• 40-50% de los aminoglucósidos son eliminados en una hemodiálisis de 6 horas

SOBREPESO/OBESIDADAMIKACINA: ATB hidrofílico y de pH 9.5 - 12

Se calcula según el peso corporal ajustado:

– Peso ideal + 40% del exceso de peso corporal en obesos

– Ajuste similar para los que están por debajo del peso ideal

ANTIMICROBIANOS CONTRA ANAEROBIOS

INFECCIONES POR ANAEROBIOS

Habitualmente involucrados:

• Absceso y empiema subdural• Odontogénicas• Sinusitis, otitis media y mastoiditis crónicas• Espacios del cuello• Neumonía por aspiración• Absceso pulmonar y empiema pleural• Abscesos piogenos del hígado• Peritonitis secundaria y abscesos• Infección de HQ de PO intestino y

ginecologicas• Salpingitis, endometritis, abscesos

tuboováricos• Mordedura/picadura de humanos y animales• Úlceras de pie (especialmente diabéticos)• Úlceras de decúbito• Celulitis a anaerobios, mionecrosis

clostridial, y no clostridial, mionecrosisestreptococos anaerobios, fascitisnecrotizante

• Osteomielitis crónica• Actinomicosis• Colitis asociada a Clostridium dificile

• Infecciones por catéter (algunas)

Infecciones en las que anaerobios rara vez están involucrados:

• Meningitis• Sinusitis y otitis media aguda• Faringitis• Bronquitis• Colecistitis aguda• Peritonitis primaria• Pielonefritis, cistitis• Osteomielitis aguda

ANAEROBIOS 5 grupos que explican el 75% de las infecciones clínicamente

importantes que involucran anaerobios

• Bacteroides sp (especialmente B fragilis)

• Prevotela y Porphyromonas

• Fusobacterium nucleatum

• Peptoestreptococcus

• Clostridium perfringens y otros Clostridium

ANAEROBICIDAS¿cuando integran el plan antibiótico?

• Microbiología:– Identificación por Gram: flora mixta o presencia de flora aerobia y anaerobia

– Ausencia de crecimiento en los cultivos de rutina

– Patrones de susceptibilidad “in vitro”: no se hace de rutina en el Laboratorio

• Tratamiento orientado por:– El tipo de infección: habitualmente involucra anaerobios

– Administrar ATB activos contra anaerobios habitualmente involucrados en esa

localización

JUNTO CON APROPIADO CONTROL DEL FOCO

METRONIDAZOL

METRONIDAZOL

• Bacteriodes, fusobacterias y clostridios

• Muy activo contra bacterias anaerobias Gram negativas (como B fragilis) y bacterias anaerobias Gram positivas (como C difficile)

• Tasas de resistencia aún bajas: hay reportes de disminución de sensibilidad y de mecanismos de resistencia (disminución de la captación por la célula y reducción en la eficiencia de sus efectos intracelulares).

Es aún el estándar para el tratamiento de infecciones anaerobias

METRONIDAZOL

• Baja unión a proteínas: < 20%

• Metabolizado en hígado

• Concentración similar al plasma en LCR y saliva

• Concentración bactericida en abscesos

• Efectivo para infecciones por anaerobios: intraabdominales, ginecológicas, endocarditis, neumonía, partes blandas, infecciones de boca y odontogénicas

• No es efectivo contra bacterias aerobias

METRONIDAZOL EN SNC

Es un compuesto pequeño, lipofílico que se une poco a proteínas

Buena penetración en la BHE y penetra bien en los abscesos:

Forma parte del plan ATB empírico para el tratamiento empírico de los abscesos cerebrales bacterianos

METRONIDAZOLPrescripción

• Es un antibiótico concentración efectivo

• Dosificación sugerida:

– 500 mg cada 6 hrs (en infusión de 1 hora)

– 1500 mg en 2 horas cada 24 hrs

CLINDAMICINA

CLINDAMICINAEspectro de acción

ANAEROBIOS:

Activa contra cocos Gram positivos: Peptostreptococcus y Peptococcus niger (hay cepas resistente)

Bacilos Gram positivos no esporulados: Actinomyces, Propionibacterium, Clostridium(exceptuando Clostridium difficile)

Bacilos Gram negativos: Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y especies de Fusobacterium.

SE HAN AISLADO CEPAS RESISTENTES DE Bacteroides fragilis

AEROBIOS:

Cocos Gram +: Streptococcus incluyendo Streptococcus beta hemolítico del grupo A (S.pyogenes) B (S. agalactiae), C y G, Strepcoccus microaerófilos y casi todas las cepas de S. pneumoniae y S viridans. Es activa contra Sams y S epidermidis. TODOS LOS ENTEROCOCOS SON RESISTENTES.

Bacilos Gram +: Coyinebacterium, Nocardia, Actinomyses, Bacillus antracis

Bacilos Gram negativos SON RESISTENTES, salvo excepciones como algunas cepas de H. influenza

CLINDAMICINA

• IN VITRO: puede ser bactericida dependiendo del MO y las condiciones de crecimiento

• Inhibe el desarrollo de biofilms de glycocalix por estafilococo dorado

• Inhibe la adherencia a las células que tiene el estafilococo dorado (vía fibronectina)

• En el síndrome de shock tóxico estreptocócico y estafilocócico, inhibe completamente la producción de toxina producida por estos MO (tanto en la fase de crecimiento, como estacionaria)

CLINDAMICINA

Es un antibiótico “bacteriostático” que se puede considerar una alternativa a dosis máximas en el tratamiento de infecciones a Gram +:

meningitis, endocarditis, osteomielitis

Pankey GA CID 2004;38:864

CLINDAMICINA EN SNC

• A pesar de ser un compuesto lipofílico, como es una molécula mediana y con alta unión a proteínas, se haconsiderado pobre su penetración al SNC.

Pero:• Se alcanza concentración terapéuticas después de una

dosis de 1200 i/v mg aún sin meninges inflamadasAntimicrobial Agents Chemother 1998;42:3014

Se podría emplear a altas dosis en infecciones del SNC por micro-organismos susceptibles

CLINDAMICINA EN PERITONEO

No se recomienda su empleo en peritonitis debido al incremento de resistencia del grupo B fragilis

CLINDAMICINA EN OSTEOMIELITIS

En hueso infectado hay una mala penetración de los ATB por disminución de la vascularización

En osteomielitis importa– Adecuado debridamiento– Administrar ATB al cual en MO es sensible

Inhibe desarrollo de biofilms por SA y la adherencia via fibronectina del SA a las células.

La clindamicina tiene buena penetración ósea y es un antibiótico apropiado

para el tratamiento de osteomielitis a Gram positivos

CLINDAMICINA

• La dosis que se administra habitualmente en el paciente crítico es de 2.400 mg/día, dividido 4 dosis. Dosis máxima 4.800 mg/ día

• Pasar en infusión de 30 a 40 minutos.

• En la disfunción hepática moderada o severa reducir la dosis a la mitad. Si además tiene insuficiencia renal, la dosis es aún menor.

PENICILINA

PENICILINA G CRISTALINA

• Activo:

– Streptococcus A,B,C,G, neumococo, Listeria monocitogenes, S. mileri, S fecalis. S. viridans (ojo hay resistentes).

– Mayoría de los anaerobios menos B. fragilis

– Gram negativos: Pasteurella multioxida, Neisseria meningitidis.

– Muy sensibles: Treponema palidum y Burkolderia burgdorferi (enf. de Lyme)

• Distribución amplia: pulmón, hígado, riñón, músculo, hueso, placenta, bilis– Niveles bactericidas en inflamación: pleura, peritoneo, sinovial, oído

medio– En meningitis (aumenta penetración y disminuye reabsorción): no se

emplea en MEAS por neumococo con resistencia intermedia a peni)

• Dosis:

– Efectividad: TIEMPO DEPENDIENTE– 2 – 4 horas c/4 hrs. En perfusión corta o infusión

PENICILINA G CRISTALINA

Indicaciones:

– Erisipela

– EI en válvula nativa a S. viridans y S. bovis (salvo CIM ≥ 1)

– Indicaciones asociada a otros antimicrobianos:• Sepsis de partes blandas (celulitis necrotizante); inf. espacios celulosos interaponeuróticos de cabeza y cuello (clindamicina + cobert. Gram negativos)

• Shock tóxico estreptocóccico asociada a clindamicina• Absceso pulmonar polimicrobiano-empiema por aspiración flora bucal: asociar a otro anaerobicida + cobertura para Gram negativos

• Sepsis puerperal: se agrega penicilina si se sospecha o confirmapresencia de estreptococos o Clostridium

PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASASOXACILINA, DICLOXACILINA, CLOXACILINA

Activas frente a estafilococos productores de betalactamasas

Mantienen actividad frente a estreptococos

AMPICILINA

AMPICILINA

• Espectro de acción:– Enterococo fecalis– Neumococo: cepas resist. a penicilina deben considerarse resist a

ampicilina– Activa contra: meningococo, Listeria monocitogenes, H. influenza.– Anaerobios: peptoestreptococo, fusobacterium,actinomyces, clostridium

(no difficile). Sola no activa contra Bacteroides fragilis

– Enterobacterias (algunas antes sensibles como E. coli son ahora son frecuentmente resistentes)

– Actúa contra SAMS solo asociada a sulbactam.

• Buena distribución en: LCR, pleura, articulaciones, peritoneo, orina

• Sola (o combinada buscando sinergia) solo en tratamientoespecífico

AMPICILINA

• Indicaciones:

– Infecciones a Haemophilus sp muy eficaz (asociar sulbactam, 15% cepas BL +)

– Neumonía a neumococo (en NACG + macrólidos)– Meningitis a Listeria monocitogenes (18 - 24 gr. día) + gentamicina. (ó STX).

– EI válvula nativa a enterococo (12 – 18 gr día) + gentamicina. Útil también para S.viridans

– Asociada a otros antimicrobianos: infecciones abdominales en las que se aisla enterococo sensible

– Colangitis aguda séptica (+ sulbactam). En Uruguay se sigue usando pero se desaconseja en guías (GomiH.J Hepatobiliary Pancreat Sci 2013; 20:60-70)

SULBACTAM

SULBACTAMInhibidor de betalactamasas con actividad antibacteriana propia

• Inhibe betalactamasas por plásmidos que pueden poseer S. aureus, Haemophilus influenza. M. catarrhalis, especies de bacteroides y algunas enterobacterias.

• Moderadamente activo contra Bacteroides fragilis.

• ACTIVO CONTRA Acinetobacter

No emplear en monoterapia en sepsis severa

nosocomial o de la comunidad

SULBACTAM

• En Uruguay se comercializa asociado a:– Ampicilina (ampolla con ampi 1 gr.: sulb 0.5 gr)

– Cefoperazona (amp. con cefop 1 gr/sulb 1 gr) OJO no usar en dosis elevadas

• Buena penetración en fluidos del organismo: en peritoneo llega a 90%

• Poca penetración al espacio subaracnoideo aún con meninges inflamadas: solo uso en dosis elevadas

PIPERACILINA - TAZOBACTAM

PIPERACILINA (P) – TAZOBACTAM – (T)Ureidopenicilina + IBL

• Espectro de actividad:– Enterobacterias– Enterococo fecalis, estreptococos (incluyendo neumococo).

Cubre SAms– Ps. aeruginosa y otras Pseudomonas sp.– Poco activa contra Acinetobacter. Inactiva frente a S. Malthophilia

– Varios anaerobios: B fragilis, Fusobacterium, Peptoestreptococos, Clostridium

• El tazobactam inhibe betalactamasas (IBL), aunque no sobre todas las BL inducidas por antibióticos.

• No agrega espectro antibacteriano a piperacilina.

• Distribución buena en todo el organismo pero POBRE concentración en LCR

First-dose and steady-state population pharmacokinetics and pharmacodynamics of

piperacillin by continuous or intermittent dosing in critically ill patients with sepsisJ. Roberts Internal J Antimicrobial Agents 2010: 35: 156

34423436IC 8 gr/d

4824126horas

Infusión en 30 min (dosis

intermitentes) DI

4174587130DI 12

gr/d

642130´hrs

%T/CIM: 100% CIM 16 µg/ml y

65% CIM 32 µg/ml

%T/CIM: 62% CIM 16 µg/ml y

39% 32 µg/ml

CEFALOSPORINAS

CEFALOSPORINAS 1ª GENCEFAZOLINA/CEFRADINA

• Espectro de acción:– Activas contra SAMS

– La mayoría de cocos gram positivos con la excepción de enterococo, SAMR y

ECN

– La mayoría de los anaebios de la orofaringe

– Activa contra M. catarrhalis y algunas enterobacterias (E coli, K pneumoniae, P

mirabilis)

• Distribución buena en casi todos los tejidos. NO PENETRAN LA BHE

• DOSIS:– CEFRADINA: 1 – 3 gr cada 6 horas (diluida en suero). En EI a SAMS u otra

infección grave máximo 18 gr. día.

– CEFAZOLINA: 1 – 2 gr cada 8 horas (máximo 6 gr. día)

• Indicaciones:– Si no se cuenta con isoxazalil penicilinas (oxicilina, cloxacilina) son los fármacos

de elección para tratamiento de infecciones a SAMS.

CEFALOSPORINAS 2ª GENERACIÓNCEFUROXIME

• Eficaz:– SAMS, neumococo y algunas enterobacterias (E coli, Klebsiella y

algunas cepas de Enterobacter)

• Dosis:– 1.5 gr cada 8 horas (algunas presentaciones no son estables y se

hidrolizan en 8 min., por lo que conviene administrar en bolo lento)

• Indicaciones:– NAV en pacientes que no se sospecha posibilidad de MO resistentes

CEFALOSPORINAS 3ª GEN

CEFTRIAXONA/CEFOTAXIMEDe elección contra neumococo,

meningococo

Actúa contra enterobacterias de la

comunidad y H. influenza

No se recomienda para tratar infecciones

a SAMS

No actúan sobre BGN NF

CEFTRIAXONA: 2 – 4 gr/día

CEFOTAXIME: 4 – 12 gr/día (interv. de 4

– 6 hrs.) En SNC hasta 24 gr/día

Indicaciones:

– MEAS

– NACG (cefotaxime) asociado a macrólidos

CEFOPERAXONA/CEFTAZIDIME(“antipseudomonas”)

Muy poca actividad contra cocos Gram +

Enterobacterias

Ps. Aeruginosa

Distribución buena en los tejidos, menor en encéfalo y meninges

CEFTAXIDIME:

En sepsis 6 gr/día (en perfusión en particular cuando CIM alta o no se conoce)

CEFOPERAZONA:

2 gr cada 8 – 12 hrs.

Excreción biliar: modif. flora intest. Normal. Plaquetas: dism. número y adhesividad

CEFTAZIDIME

CEFALOSPORINA 4ª GENCEFEPIME

• Espectro de acción: – Contra Gram –

• H. influenza, N. Gonorrhoeae, N meningitidis

• Activo contra enterobacterias

– Activo contra Ps aeruginosa (menos activo que ceftazidime contra otrasPseudomonas y S. maltophilia)

– Contra Gram +• Activo contra estreptococos y SAms

• No actúa sobre neumococo resistente, SAmr, enterococo.

• Penetra en SNC

• Dosis: 2 gr. cada 8 horas. Se ajusta en insuficiencia renal

Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con

CEFTRIAXONA(1) - CEFOTAXIME

• SAMR ó SCNMR

• Enterococos

• K. pneumoniae, P.mirabililis u otras enterobacterias productoras de BLEE

• E. cloacae, Citrobacter freundii, Serratia spp u otros prod. de cefalosporinasas cromosómicas

• Ps. aeruginosa

• Acinetobacter spp

• Candida spp.

(1) Ceftriaxona por su excreción biliar, selecciona cepas productoras de BLEE con más frecuencia que cefotaxime. Se desaconseja el uso de ceftaxidime luego del fracaso de estas C3G, ya que comparten mecanismos de resistencia.

Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con

CEFTAZIDIME

• SAMR – SAMS - SCNMR-SCNMS

• Enterococo

• Neumococo

• Estreptococos grupo viridans

• Prod de BLEE con actividad ceftazidimasa

• P aeruginosa ó Acinetobacter spp.

• Candida spp.

Recordar que ceftaxidime carece de actividad sobre cocos gram

positivos

Los BGNNF resistentes a ceftaxidimeson también a PIPTAZ y otras cefalosporinas combinadas ó no IBL

Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con

CEFEPIME

• SAMR – SCNMR

• Enterobacterias productoras de BLEE

• P. aeruginosa o Acinetobacter (1)

• Candida spp.Los BGNNF resistentes a cefepime lo

son también a ceftazidima y piperacilina - tazobactam

CARBAPENEMS

CARBAPEMENSIMIPENEN - MEROPENEM

• Bactericidas de amplio espectro, aunque del mismo grupo un microorganismo puede ser sensible a uno de ellos y no al otro

• Tratamiento empírico solo frente a una infección grave en la que se sospechen microrganismos MR.

• Específico solo si es la única opción terapéutica.

• Actúan contra: enterobacterias, BGN no fermentadores (salvo S malthophilia que tiene resistencia intrínseca a carbapenems y Bulkorderia cepacea resist a imipenem).

• Tienen actividad contra casi todos los anaerobios, SAms, neumococo, meningococo, Haemophilus, enterococo fecalis, pero desaconsejamos su uso cuando hay otra buena opción terapéutica para estos MO.

Espectro antibacterianodiferencias entre meropenen e imipenen: imipenen ligeramentesuperior a meropenemen Gram positivos y ligeramente inferior en Gram negativos(excepto Acinetobacter, MO para el cualimipenem es mejor)

Fresnadillo Martinez MJ

Enferm Infecc Microbiol Clin

2010; 28 (2): 53-64

Acceso libre en internet

CARBAPENEMS

• Escaso efecto inóculo: algo más marcado para Gram – y a alta carga bacteriana

• A diferencia de otros beta lactámicos tienen EPA corto para Gram +, pero marcado para Gram neg.

• Máxima actividad bactericida con T > CIM ≥ 40% (por supoder bactericida y efecto EPA requieren un T > CIM menor para Gram – que otros betalactámicos)

CARBAPENEMS

En infecciones de MO multiresistentes y panresistentes en aconsejable tratamiento combinado

Interacciones medicamentosas:– Puede disminuir la concentración sérica del acido valproico

– Interacción con ganciclovir

Efecto adverso más relevante convulsiones (> con imipenem)

IMIPENEM

Eficacia terapéutica tiempo dependiente

IMIPENEM

• Dosis habitual 500 – 1000 mg (en perfusión extendida en 3 horas) cada 6 horas

• En guías (*) de infecciones intrabdominales se aconseja: 500 mg cada 4 horas en infusión de 3 hrs.)

• Se ha planteado en quemados graves 50 – 100 mg/Kg por día con dosis carga de 10 mg/Kg

Penetra mal en meninges aún inflamadas

(*): Sartelli et al. World Jouernal Emergency Surgery 2011, 6(2): 21-29

Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con

IMIPENEM / MEROPENEM

• SAmr ó SCNmr

• Enterococo faecium (1)

• S. Maltophilia, B cepacea(2)

• Ps. aeruginosa óAcinetobacter spp. resistentes a imipenen

• Candida spp

(1) Enterococcus faecium es solo sensible a glicopéptidos

(2) Ambas especies son siempre resistente a carbapenemes y sensibles a TMS y a las nuevas FQ

SOBRE MEROPENEM

• Original y genéricos son estables en SF por lo menos 8 horas si se emplea a con temperatura ambiente hasta 25º y la dilución es≤ 40mg/ml.

Minerva Anestesiol 2015; 81: 283-7

• En guías de peritonitis lo indican 500 mg c/6 horas (en infusión de 6 horas). Sugerimos nosotros considerar la temperatura ambiente de la UCI).

Sartelli et al World Journal of Emergency Suegery 2011; 6(2): 21-29

• Se ha propuesto incluir meropenem (aún con CIM ≥ 16), en una bi o tri terapia (colistin, gentamicina o tigeciclina si son sensibles), paratratamiento de bacteriemia a KPC

Tumbarello M et al CID 2012; 55(7): 943-950

FLUORQUINOLONAS

FLUORQUINOLONASCIPROFLOXACINA

• Espectro de acción:– Casi todas las enterobacterias (hoy son resistentes muchas cepas de

Klebsiella, Serratia y Enterobacter)– Activas también contra: Haemophilis, Neisserias, Campilobacter,

Brucella, Moraxella, y muchas cepas de P. aeruginosa. Posible recurso para S malthophilia

– Moderadamente sensibles : neumococo y SAms (pero no de elección)– Son totalmente resistentes: Acinetobacter, la mayoría de

estreptococos y casi todos los anaerobios. • Se distribuye y penetra bien en todos los humores o vísceras, no de

elección pero se puede administrar en meningitis.• Actividad concentración dependiente y tiene efecto postantibiótico• En infecciones graves 400 mg c/8 hrs.(en perfusión corta)• Indicaciones:

– Sepsis entérica origen comunitario– Prostatitis– Asociada a otros antibióticos para cubrir enterobacterias

FLUORQUINOLONAS (“respiratorias”)

MOXIFLOXACINA• Dosis única diaria i/v ó v/o

• Staphylococcus aureus y epidermidis(cepas susceptibles)

• Streptococcus pneumoniae (cepas sensibles y/o resistentes a la penicilina)

• Enterobacterias

• Haemophylus influenzae y MoraxellaCatarrhalis (inclusive cepas productoras de ß lactamasa).

• Microorganismos atípicos como Chlamydia pneumoniae y psittaci,Mycoplasma pneumoniae y Legionellasp.

• Tiene actividad contra Mycobacteriumtuberculosis, inclusive en cepas resistentes a las drogas de primera línea.

LEVOFLOXACINA

• Dosis única diaria i/v ó v/o.

• Muy eficaz neumococo

• Atípicos: M pneumoniae, Chlamydia pneumoniae

• Enterobacterias: acción similar a previas 4FQ: pero para Psaeruginosa (si esta es sensible) es mejor ciprofloxacina.

Sospecha de MO en sobreinfección en tratamiento previo con

FLUORQUINOLONAS

• Enterobacterias resistentes a 4FQ (1)

• P.aeruginosa ó Acinetobacter spp.

• SAMR ó SCNMR

• Uso previo de FQ clásicas (2), neumococos ó estreptococos grupo viridans

• Candida spp.

(1) Hasta 15 – 30% de las prevalentes en UCI

(2) Ciprofloxacina es la más comprometida en este aspecto

MACRÓLIDOS

MACRÓLIDOSClaritromicina

(3ª gen.)

• Espectro de acción:– Estreptococos y estafilococos

– Buena actividad contra M catarrhalis, Chlamydia sp, L pneumophila, B

burgdorferi, M pneumoniae

• Buena distribución en el organismo. Alcanza alta concentración intracelular

• Dosis:– 500 mg i/v cada 12 horas

• Indicaciones: Asociada a otras drogas para tratar infecciones diseminadas a Mycobacterium avium, Asociada a betalactámicos en NACG

VANCOMICINAglicopéptido

VANCOMICINA

• Bacterias Gram positivas– S. aureus y S. epidermidis incluyendo meticilino resistentes

– S. viridans, S. pyogenes, S. pneumoniae y la mayoría de cepas de Enterococcus sp.

– No es bactericida (igual teicoplanina) para Enterococcus sp. se debe asociar gentamicina para producir un efecto bactericida

• Son sensibles: Corynebacterium sp., Actinomyces sp.,

Clostridium sp.

• Penetra:– LCR cuando las meninges están inflamadas

– Bilis, pleura, pericardio, ascitis, sinovial

VANCOMICINAASPECTOS PRÁCTICOS

• RESTRINGIDA AL TRATAMIENTO DE:

– Infecciones de Gram + resistentes a betalactamicos

– Pacientes con hipersensibilidad a betalactamicos

– Colitis asociada a ATB con riesgo de vida que no responden a metronidazol

• COMO PROFILAXIS:

– Endocarditis (recomendación AHA)

– Cirugía de implante protésico en áreas de elevada incidencia de SA-mr

• NO EMPLEAR EN:

– Profilaxis de rutina

– DPC ambulatoria

– Erradicación de colonizaciones a SA-mr

– Terapia empírica en neutropénico

– NO continuar terapia empírica cuando no son Gram + resistentes a betalactámicos

– Tratamiento primario de colitis asociada a ATB

VANCOMICINA

• Bactericida tiempo dependiente

• Moderado efecto postantibiótico. Efecto inóculo

• Penetra poco en los tejidos pero es mejor en tejidos con inflamación (meningitis, tejido pulmonar infectado)

• Su Vd se limita al espacio extracelular: la concentración plasmática puede ser baja por ejemplo en estado de hiperpermeabilidadvascular

• Clearence de vancomicina:– Está estrechamente vinculado a CL de creatinina.– CL no renal en el paciente con IRA aunque con gran variabilidad

entre pacientes

VANCOMICINA

• La “dosificación estándar” de vancomicina (1 gr cada 12 horas, independientemente del peso corporal) no es adecuada para un paciente con infección grave:– Emergencia de cepas de S aureus con sensibilidad disminuida a

vancomicina

– Aumento de reportes de falla terapéutica con vancomicina

• Posibles orígenes de este problema:– Empleo frecuente de vancomicina

• Solución difícil cuando la prevalencia de Samr en una UCI es alta: empleo

de ATM alternativos si es posible

– Exposición prolongada a bajas concentraciones séricas de vancomicina (< 10 mg/L) con exposición subóptima en el sitio de infección

VANCOMICINATratamiento de bacteriemia, endocarditis,

osteomielitis, NAV a S. aureus

La Cmin “objetivo” es de 15 – 20 mg/L

Efectividad terapéutica asociada a AUC/CIM0-24 ≥ 400

Pueden requerirse dosis diarias de 3-4 gr de vancomicina para tener una probabilidad de 90% de lograr el objetivo de AUC/CIM de 400 con una CIM de 1 mg/L.

Administrar dosis carga de vancomicina para lograr rápidamente la concentración sérica objetivo.

VANCOMICINA

Efectividad terapéutica asociada a AUC/CIM0-24 ≥ 400

• Es necesario una la CIM: ≤ 1 para alcanzar este objetivo– Muestra para vancocinemia a las 24 horas del inicio de la

infusión continua

Ejemplos:– Vancocinemias de 15, 17, y 20 mg/L para una CIM de 1 mg/L

– La AUC 0-24/CIM para cada una de estas vancocinemias será:(15 x 24)/ 1 = 360(17 x 24)/1 = 408(20 x 24 /1 = 480

VANCOMICINA

Una CIM de vancomicina de 1.5 - 2 está asociada a falla terapéutica

EJEMPLO:

(20x24)/1.5= 320

Si se emplean vancomicina a dosis mayores cuidadoso monitoreo clínico por posibilidad de fallo terapéutico y riesgo de toxicidad.

Considerar ATM alternativo de acuerdo a sitio de infección: linezolid, daptomicin

VANCOMICINAen meningitis

• Altas tasas de concentración de vancomicina en LCR/sueroadministrando vancomicina en infusión continua de 60 mg/Kg/día– Ej.: para paciente de 70 kg: 4 gr día

• La vancocinemia buscada es la cercana a 25 mg/L

VANCOMICINA

• No hay consenso en la administración de dosis intermitentes vs. infusión continua

• Ventajas de la infusión continua– Menos dosificaciones de vancocinemia para medir la AUC0-24/CIM que

para realizar una curva de AUC.– Más fácil monitorización y adaptar dosis

• Cambios frecuentes de la función renal (en más o en menos) en el paciente hemodinamicamente inestable.

• Permite valorar concentración plasmática de vancomicina a las 24 horas pudiéndose realizar rápido ajuste de dosis

• Vancocinemia de 15-20 mg/L maximiza la PD de vancomicina contra SAmr y disminuye el riesgo de nefrotoxicidad

• Dosis diaria menor para lograr exposición óptima

VANCOMICINA

• En IRA moderada a severa se debe administrar dosis indicadas el día 1 para lograr buena distribución y ajuste de dosis de acuerdo a Cmin.

• Cálculo de tasa de infusión (gr/24 hrs):[(0.029 x CLcreat (ml/min) + 0.94) x Cobjetivo x (24/1000)]

NEFROTOXICIDAD INDUCIDA POR VANCOMICINA

Infrecuente desde que se emplean formulaciones sin impurezas, puede ser reversible.

Potencian la toxicidad por vancomicina: – Coadministración de otros nefrotóxicos: amfotericina B,

aminoglucósidos, furosemide– Otros factores asociados: pacientes añosos, administración prolongada,

concentraciones séricas > 30 mg/L.

TEICOPLANINAglicopéptido

TEICOPLANINA

• Dosis de 6 a 30 mg/kg/día. Se requiere una dosis carga y luego se administra una vez por día.

• Ajustar dosis en insuficiencia renal

POLIMIXINAS

POLIMIXINAS

POLIMIXINA E (COLISTINA) Y POLIMIXINA B

• Los resultados obtenidos con colistina y polimixina B son equivalentes

• La Polimixina E comercializada es el metansulfonato sódico de colistina (MSC): la sulfometilación la hace menos tóxica pero a suvez menos activa.

• Soluble en agua, sangre y en las membranas lipídicas humanas y bacterianas: desestabiliza la membrana celular bacteriana.

COLISTIN

• Nefrotoxicidad reversible:– Toxicidad renal concentración y tiempo dependiente: aumenta

con dosis acumulada y en tratamientos > 14 días– ATB nefrotóxicos, hipoalbuminemia y AINEs aumentan toxicidad– Se ha descrito 18% de deterioro de la función renal durante el

tratamiento, principalmente en pacientes con fallo renal preexistente.

• Neurotoxicidad– Rara, ocurre en tratamientos prolongados y revierte con la

suspensión del ATB

COLISTINA - MS

• Su actividad es concentración dependiente.

• Baja unión a proteínas séricas (15%).

• Se observa actividad bactericida a partir de las 3 horas

• Requiere concentraciones séricas 4 veces superiores a la CIM paraefecto bactericida.

• Efecto post antibiótico de 3 a 4 h frente a cepas sensiblesLi J et al. AAC (2001) 45: 781

COLISTINA – MS: ESTRECHO ESPECTRO ANTIBACTERIANO

• Activo contra Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae– Para estos 3 MO se ha descrito no solo resistencia sino también

heteroresistencia(detección de subpoblaciones resistentes que no se detectan con la CIM): NECESARIO TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN

• Activa contra otras enterobacterias (Enterobacter, E.coli) y otros BGN NF (~90% de S.maltophilia)

• Son intrínsicamente resistentes: Serratia spp,, Proteus spp, Morganella morganii, Providencia spp,

• No presenta actividad sobre gram positivos.

• No presenta actividad sobre anaerobios

COLISTINA– MS

ACTIVIDAD ANTI - ENDOTÓXICA

Interactúa sobre el lípido A (endotoxina) y demuestra inhibir la acción de la misma en la activación del complemento y la producción de interferon, TNF e interleuquina.

En animales demostró inhibir la CID y el shock endotóxico

Craig WA et al. Infec Immun (1974) 10: 287Wispelwey B at al. Infec Immun (1989) 57: 2559

Corrigan JJ at al. Pediat Res (1986) 20: 237

COLISTINA - MS

Infección urinaria: se excreta únicamente por vía renal recuperándose cerca del 80% de la dosis.

La concentración en tejidos es muy variable y es reducida su concentración en pulmón.

Penetración en el LCR:• Estudios recientes demuestran que a la dosis de 80 mg i/v alcanza

luego de 1 h, 1.25 mg/L en el LCR. Significa 3-4 veces la CIM de cepas sensibles. Varios estudios han demostrado éxito por la vía i/v

• Recomendación: si el valor de CIM es >1 mg/L se use en conjunto la vía intravenosa y intratecal

Reed M et al. J Clin Pharmacol (2001) 41: 645Vasen W et al. J Clin Microbiol (2000) 38: 3523

Jimenez Mejías ME et al. Eur J Clin Mic Infec Dis (2002) 21: 212

COLISTIN

• Duración de tratamiento parenteral no mayor a 12 – 14 días

• Nebulizado: – No evidencia que se puede emplear como vía única en tratamiento NAV

– Complementario a i/v ó para colonización/TBP– Dosis: 100 mg cada 8 horas

• Sinergia con rifampicina, meropenen, sulbactam

COLISTINmeningitis

• Se ha empleado en meningitis a Acinetobacter resistente a meropenem:– Exito a 5 mg/Kg/día por 15 días (Jimemez-Mejías)

• Intratecal:

5 – 20 mg por día, tiempos empleados en tratamiento variables

COLISTINA – MSASPECTOS PRÁCTICOS

El uso de colistin se debe restringir a infecciones en la que se hayacomprobado su eficacia: NAV, Sepsis abdominal (+ un anaerobicida), IU, heridas quirúrgicas.

No se debe emplear en bacteriemias de foco desconocido niendocarditis

En meningitis se puede utilizar inicialmente la via i/v antes de recurrirdirectamente a la administración intratecal.

El colistin solo está recomendada con documentación bacteriológica, de cepas MR de BGN con sensibilidad comprobada, si es posible porCIM

Se puede emplear en aerosol como adjuvante en NAV severa a Pseudomonas y Acinetobacter

En infecciones por Acinetobacter: la asociación de otros ATB (ej: rifampicina, sulbactam ó un carbapenem en el límite de la sensibilidad) ha demostrado ser más efectiva que colistin sólo

LINEZOLID

LINEZOLIDoxazolidinona

• BACTERIOSTÁTICO en la mayoría de los casos. Alternativa en dosis plenas incluso en bacteriemia a SA

• Penetración buena: pulmón

• Bacterias aerobicas Gram positivas:– Estafilococo dorado meticilino resistente

– Neumococo multirresistente

– Enterococo faecalis y faecium resistente a vancomicina (fenotipo van A). Puede haber EVR resistente a linezolid en inmunodeprimidos incluyendo transplante hepático (estudiar sensibilidad)

• Inhibe la síntesis proteica por mec. diferente a otros antimicrobianos (no resistencia cruzada).

• Intravenoso: 600 mg iv c/12 en NAV e inf. de partes blandas grave por 10 a 14 días. Infundir en 2 horas.

• No necesita ajuste en insuficiencia renal• Incompatible administración concomitante con diazepam, ceftriaxona, STX, fenitoina,

anfotericina B, eritromicina.• Efectos colaterales: trombocitopenia, aumento de enzimas hepáticas y pancreáticas,

colitis pseudomembranosa.

RIFAMPICINA

RIFAMPICINA

RIFAMPICINA

RIFAMPICINAajuste de dosis

FOSFOMICINA

FOSFOMICINA

FOSFOMICINA

FOSFOMICINA

TIGECICLINA

TIGECICLINA

Acción antibacteriana ante Gram negativos aerobios y facultativos

• Activa sobre enterobacterias productoras de BLEE y enterobacterias con KPC

• No activas para las enterobacterias: Proteus spp, Morganella spp y Providencia spp.

• El 98% de Acinetobacter spp son sensibles. Sensible S. malthophilia

• Ps. aeruginosa: resistente

• Haemophilus spp, Moraxella spp; Bordetella spp y Neisseria spp. son sensibles Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315

TIGECICLINA

Acción antibacteriana ante Gram positivos aerobios y facultativos

• El 100% de Staphylococcus spp son sensibles.

• El 100% de Enterococcus spp son sensibles independientemente de la especie y de la sensibilidad a glucopéptidos.

• El 100% de Streptococcus spp (alfa, beta hemolíticos, neumococosO) son sensibles.

Acción antibacteriana en bacterias anaerobias

• El 100% de Gram positivas anaerobias son sensibles.• Bacilos Gram negativos los aislados de Fusobacterium spp son sensibles.

Bacteroides spp son sensibles en un 90%.

Babinchak T y cols. CID (2005) 41: S354Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315

TIGECICLINA

• Indicada en infección abdominal y partes blandas

• No SNC (no atraviesa la BHE)• No en infección urinaria

• Trat. Combinado en Acinetobacter MR y enterobacteriascon KPC

No se sugiere su uso en infecciones severas !!! Al menos no como monoterapia

Alto riesgo de resistencia intratratamientoy sobreinfección por Pseudomonas

ADMINISTRACIÓN INTRATECAL DE ATB

CONCEPTO DE HETERORESISTENCIA

Enterobacterias productoras de BLEE

Tratamiento apropiado:

• Solo deben usarse carbapenems (ó tigeciclina).

• NO USAR: FQs, C3G, C4G, PTZ aunque seansusceptibles “in vitro”

• PTZ no selecciona BLEE pero no es recomendado paratratamiento BLEE documentada.

Casellas JM et al. Diag Microbiol Infec Dis (2003) 47: 527