absorción de fármacos 2015-1
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ABSORCIÓN DE FÁRMACOSABSORCIÓN DE FÁRMACOS
2015-1
OBJETIVOS
Describir los procesos de absorción de fármacos
Identificar el paso limitante de la absorción de un fármaco
Identificar los factores que influyen en la absorción de un fármaco
Conocer el papel del vaciamiento gástrico en la absorción de un fármaco
Movimiento de moléculas a través de barreras
Procesos de absorción1. Difusión a través de poros acuosos2. Difusión a través de lípidos 3. Combinación de difusión y
sistemas transportadores4. Pinocitosis
Movimiento de las moléculas a través de barreras
3 barreras a cruzar
1. Interfase agua-lípido exterior
2. Capa lípido-lípido de pared celular
3. Interfase lípido-agua interior
Estructura de la membrana
Mecanismos de transporte de fármacos en tracto gastrointestinalMecanismos de transporte de fármacos en tracto gastrointestinal
Difusión pasiva
Fármacoen
solución
Fluidos del TGI
Membrana del TGI Sangre
Fármaco enSolución
transportadoPor la sangreh
K1 K2D
CgCs
h
CKCKDA
dtdm sg 21
(concentración noionizada)
In vivo , Cg >>>>> Cb, debido a circulación, distribución y Metabolismo (condiciones sink)
h
CDAK
dt
dm g1
y
gCPdt
dm donde, P = Constante de
Permeabilidad
Transporte activo
Lumen intestinal
Membrana apical Interior de la célula
Fármaco
Fármaco+ Acarreador
AFármaco
Acarreador (A)
A
Ejemplos: 5-fluorouracilo, levodopa, riboflavina, nutrientes, l - amino acidos, tiamina, ácido nicotinico, vit B6, etc.
Transporte facilitado
Lumenintestinal
Membrana de la célulaapical
Interior de célula
Fármaco
Fármaco+ Acarreador
A Fármaco
Acarreador (A)
A
Ejemplos: timina
Mayorconcentración
Menorconcentración
Absorción par iónico
Lumenintestinal
Membrana célulaapical
Interior célula
Fármaco Fármaco+ ión-Ión- Fármaco+ Ión-
Ejemplos: compuestos cuaternarios de amonio, tetraciclinas, etc.
Mayorconcentración
Menorconcentración
Transporte a través de Poros
Lumenintestinal
Membrana célulaapical
Interior célula
Fármaco Fármaco
Ejemplos: agua, urea, azúcares bajo PM, electrolitos, etc.
Altaconcentración
Bajaconcentración
Pinocitosis
Lumenintestinal
Apical cell membraneInteriorcélula
Fármaco Fármaco
Vitaminas A, D y K, Moléculas de grasa
Altaconcentración
Baja concentración
vacuola
Transporte contra corriente
Movimiento hacia el exterior (dirección contraria )
Transportador de familia ABC
Gen MDR Glicoproteina P
(MDR = Multidrug Resistant)
RESUMEN DE PASO A TRAVES DE MEMBRANAS
TIPOS Y PROPIEDADES DE TRANSPORTE
PROPIEDAD PASIVO FACILITADO ACTIVO
A favor de un gradiente de concentración
si si no
Velocidad proporcional a la concentración del fármaco
si si/no si/no
Saturación no si si
Igual conc. en el equilibrio no si si
Especificidad estructural no si si
Competencia por sitios de unión
Requiere energía metabólica
no
no
si
no
si
si
ABSORCIÓN DE UN FÁRMACO
DEPENDE DE:
Liberación del fármaco de la forma farmacéutica
Disolución o solubilidad del fármaco en condiciones fisiológicas
Permeabilidad del fármaco en el tracto gastrointestinal
ABSORCIÓN DE FÁRMACOS
Tracto Gastrointestinal: Sistema complicado en el que el fármaco se encuentra en diferentes condiciones de pH, enzimas, electrolitos, fluidez y superficies
Condiciones pH
SitioSitio pH promediopH promedio
(ayuno)(ayuno)
EstómagoEstómago 1.2 1.2
Duodeno medioDuodeno medio 4.94.9
YeyunoYeyuno 4.4 – 6.54.4 – 6.5
IleonIleon 6.7 – 8.0 6.7 – 8.0
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Absorción oral de fármacos
Vaciamientogástrico
Tránsito PermeabilidadDisolución
Metabolismo
SISTEMA ENTERAL
PROCESOS FISIOLÓGICOS: SECRECIÓN
(FLUIDO, ELECTROLITOS, PEPTIDOS) DIGESTIÓN
(PREPARACIÓN PARA LA ABSORCIÓN) TIEMPO TOTAL DE TRÁNSITO 0.4 – 5 DÍAS
SISTEMA ENTERAL
Intestino delgado es el más importante para la absorción de fármacos
Tiempo de tránsito 3- 4 horas Si la absorción del fármaco no es
completa en el intestino delgado, la absorción puede ser errática e incompleta
TEORIA DE pH PARTICIÓN
SOLO EL FÁRMACO NO IONIZADO PUEDE DIFUNDIRSE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
ÁCIDOS:
BASES:
HAA
logpKapH
BHB
logpKapH
Consecuencias de la ionización de fármacos
Weak acid Weak base
Equation
pKa > pH [AH] > [A-]
= absorption
[B] < [BH+]
= absorption
pKa < pH [AH] < [A-]
= absorption
[B] > [BH+]
= absorption
[AH][A-] = pKa - pHlog10
[B][BH+] = pH - pKalog10
Ejemplo : AAS , pKa = 3.5
Jugo gástrico Plasma Orina8.07.4pH 3.0
pKa - pH 0.5 -3.9 -4.5[AH]/[A-] 3.162 1.259*10-4 3.162*10-5
3.162[AH]
1[A-]
3.162*10-5
[AH]
1[A-]
1.259*10-4
[AH]
1[A-]
1
0.307
1.307
1
7943
1
31627
7944 31628
Ejemplo. Base pKa = 8.6
Jugo gástrico Plasma Orina8.07.4pH 3.0
pH – pKa -5.6 -1.2 -0.6[B]/[BH+] 2.512*10-6 0.063 0.251
2.512*10-6
[B]
1[BH+
]
1
397456
397457
1
15.873
1
3.981
16.873 4.981
0.063[B]
1[BH+]
0.251[B]
1[BH+]
Limitaciones de la teoría pH particiónLimitaciones de la teoría pH partición
Difusión pasiva no es el único mecanismo .
Se asume distribución al equilibrio del fármaco no ionizado.
El fármaco no ionizado no es el único factor
Algunos fármacos no son solubles en lípidos.
VELOCIDAD DE ABSORCIÓN
a) Depende del coeficiente de partición lípido /agua
b) Depende del pKa del fármaco Para que un fármaco ácido se absorba
rápidamente deberá tener un pKa igual o mayor a 3
Para que un fármaco básico se absorba rápidamente deberá tener un pKa igual o mayor a 7.8
El principal sitio de absorción de fármacos es el intestino
FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN
Variabilidad en el vaciamiento gástrico. Interacción del fármaco con contenido del
TGI. Cambios metabólicos en el TGI Edad y variaciones individuales Estados de enfermedad Presencia de otros fármacos (interacciones
entre fármacos) Motilidad y flujo sanguíneo Influencia de líquidos y alimentos
VACIAMIENTO GÁSTRICO
Vaciamiento gástrico normal para líquidos y alimentos normales: 1 – 2 horas (ayuno 15 – 30 min)
El estómago previene al intestino de condiciones no fisiológicas (temperatura, consistencia de alimentos) lo cual retrasa el vaciamiento Retraso en el vaciamiento gástrico estomacal puede retrasar la absorción pero también puede causar:
Degradación de compuestos inestables en medio ácido (penicilina, cefalosporinas)Irritación de mucosa gástrica (aspirina)
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
AUMENTA DISMINUYEAgua Grasas, carbohidratos,
aminoácidos
PARTÍCULAS PEQUEÑAS (<1mm)
Partículas grandes
Soluciones alcalinas < 1%
Ácidos, soluciones alcalinas a conc. Mayor
Decúbito lado derecho
Decúbito lateral izquierdo
EstressAnsiedad
Depresión
Actividad fisica ligera Ejercicio vigoroso
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO
DISMINUYE AUMENTA
Hipotiroidismo Hipertiroidismo
Enfermedad de Crohn Metoclopramida
Analgésicos narcóticos
Amitriptilina
ALIMENTOS Y TEMPERATURA
Alimentos retardan el vaciamiento gástrico. Incrementan pH gástrico Incrementan secreciones gastrointestinales
(bilis) aumentando solubilidad Alimentos calientes disminuyen el
vaciamiento gástrico Recomendable tomar el fármaco 30 minutos
antes o 2h después de la ingestión de los alimentos
INFLUENCIA DE LOS ALIMENTOS EN LA ABSORCIÓN
REDUCIDA RETARDADA AUMENTADA
Aspirina Aspirina Diazepam
Ampicilina Acetaminofén Dicumarol
Atenolol Digoxina Metoprolol
Captopril Sulfadiazina Griseofulvina
Etanol Nitrofurantoina Prazicuantel
Penicilinas Acido valpróico Clorotiazida
OTROS FACTORES
Fármacos que producen daño de mucosa esofágica al menos 125 ml de agua, parados o sentados (acetaminofén, aspirina, tetraciclina)
INTERACCIONES EN LA ABSORCIÓN
Adsorción: Kaopectate con:
Lincomicina Glucosidos digitalicos
Complejación: Tetraciclina con calcio o hierro Ciprofloxacino con calcio
Forma farmacéutica
.
AbsorciónPaso limitante debiodisponibilidad
Disolución
Suspensiones
Soluciones
Desintegración Polvos
CápsulasTabletas
EJERCICIOS Indique si las siguientes aseveraciones son
ciertas o falsas: La absorción por transporte activo requiere de
energía La difusión pasiva es un fenómeno saturable Los alimentos calientes retardan el vaciamiento
gástrico Un volumen de 25 mL de agua es adecuado para
evitar la adherencia al esófago
EJERCICIOS
Los niveles plasmáticos de tetraciclina se verán disminuidos si se administra con calcio
Los niveles plasmáticos de griseofulvina se verán disminuidos si se administra conjuntamente con los alimentos
La migraña retarda el vaciamiento gástrico