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Este artculo ha sido citado por otros 2 artculos alojados HighWire El PH de dominio protenas IPIP27A y el enlace B OCRL1 a los receptores de reciclaje en la va endoctica Christopher J. Noakes, Grace Lee y Martin Lowe Mol. Biol. Cell. Marzo 1, 2011; 22 (5): 606-623. [Resumen] [Texto completo] [PDF]

Revisin: Los enfoques teraputicos para las enfermedades de depsito lisosomal Gregory M. Pastores Avances Teraputicos en Endocrinologa y Metabolismo, Octubre 2010; 1 (4): 177-188. [Resumen] [Texto completo] [PDF]

Servicios de informacin y actualizacin incluyendo figuras de alta resolucin, se pueden encontrar en: http://physiologyonline.physiology.org/content/25/2/102.full.html El material adicional e informacin sobre la Fisiologa se puede encontrar en: http://www.the-aps.org/publications/physiol

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Enfermedad de almacenamiento lisosomal: Revelacin Lisosomal

Funcin y Fisiologa Emma J. Parkinson-Lawrence, Tetyana Shandala, Mark Prodoehl, Revecca Plew, Glenn N.

Borlace y Doug A. Brooks Fisiologa 25:102-115, 2010. doi: 10.1152/physiol.00041.2009

Fisiologa (anteriormente publicado como noticia en Ciencias Fisiolgicas) publica artculos de revisin breve sobre los principales acontecimientos fisiolgicos. Se publica cada dos meses, en Febrero, Abril, Junio, Agosto, Octubre y Diciembre por la Sociedad Fisiolgica Americana, 9650 Rockville Pike, Bethesda MD 20814-3991. Copyright 2010 por la Sociedad Fisiolgica Americana. ISSN: 1548-9213, ESSN: 1548 a 9221. Visite nuestro sitio web en http://www.the-aps.org/.

El lisosoma fue descrita por primera vez por De Duve et al. en 1955 y es un orgnulo cida que contiene una matriz de hidrolasas lisosomales (31). Las macromolculas se entregan hacia los lisosomas para degradacin a travs de cualquiera de las vas endoctica desde el medio ambiente extracelular o por rutas desde el citosol (35, 68, 101). Especialista endosomas y lisosomas tienen muchas funciones importantes dentro de las clulas, incluyendo la presentacin de antgenos, la inmunidad innata, la autofagia, transduccin de seales, la divisin celular, y la neurotransmisin. Cada componente del sistema endosoma-lisosoma es un objetivo potencial para la disfuncin que conduce a un estado de enfermedad (FIGURA 1). Trastornos de almacenamiento lisosomal son un grupo de ms de 50 enfermedades genticas diferentes (124). Estos trastornos implican principalmente la disfuncin de hidrolasas lisosomales, que resultan en la degradacin de sustrato alterada. Sin embargo, las protenas implicadas en el trfico vesicular y la biognesis de los lisosomas tambin se han demostrado causar fenotipos de almacenamiento trastorno. Cualquier alteracin de la funcin lisosomal puede conducir a la acumulacin de sustrato no degradado (s) en los endosomas y lisosomas, eventualmente comprometer la funcin celular (55). Aunque las protenas lisosmicas se distribuyen de forma ubicua, la acumulacin de sustrato no degradado (s) en los pacientes con trastorno de almacenamiento lisosomal se limitan normalmente a esas clulas, tejidos y rganos en los que renovacin del sustrato es alta. La acumulacin del material de almacenamiento primario puede provocar una cadena de interrupciones secundarias a otras funciones bioqumicas y celulares, lo que conduce a la patologa grave en los trastornos de almacenamiento lisosomal. Esta revisin se discuten la fisiopatologa de los trastornos de depsito lisosomal seleccionados y cmo estas enfermedades han

informado a nuestro conocimiento de la biologa celular y la funcin lisosomal (Figura 2). Nosotros han analizado los siguientes trastornos: enfermedad de Pompe, debido a su papel fundamental en la definicin del concepto de deficiencia de la enzima y el trastorno de almacenamiento lisosomal biologa, las mucopolisacaridosis y las lipidosis, que son ellos mismos los principales grupos de trastornos que proporcionan descripciones clnicas tempranas, muestran caminos biolgicos importantes, y destacar la interconexin cascadas patolgicos; I-clula y mltiples deficiencias sulfatasa, que son representativos de la protena de direccionamiento / procesamiento de defectos, y los trastornos de albinismo, que revelan una nueva clase de trfico vesicular, trastornos lisosomales relacionadas.

Enfermedad de Pompe En 1932, Pompe hizo la observacin crtica de la extensa acumulacin de glucgeno, dentro de las vesculas de membrana en el msculo del corazn, de un paciente de 7 meses de edad que haba muerto a causa de complicaciones cardiacas (96). La base metablica de la enfermedad de Pompe se determin ms tarde por la delimitacin de la va de metabolismo del glucgeno (27) y la definicin de un nuevo orgnulo celular, el lisosoma (31). Basndose en estos hallazgos, el de ella y compaeros de trabajo se deduce la relacin entre los depsitos de glucgeno en los pacientes de Pompe y la deficiencia hereditaria de la enzima lisosomal -D-glucosidasa (50). La participacin de la degradacin de glucgeno en el lisosoma dio lugar al concepto de que otros trastornos de almacenamiento lisosomal tambin podran ser explicados por deficiencias enzimticas especficas. Pacientes de Pompe presentan dentro de un espectro de fenotipos clnicos que pueden ser definidos por la edad de inicio, tasa de progresin de la enfermedad, y el grado de

REVISIN FISIOLOGA 25: 102-115, 2010, doi: 10.1152/physiol.00041.2009

Enfermedad de almacenamiento lisosomal:

Revelando Funcin lisosomal y Fisiologa

El descubrimiento de ms de cinco dcadas del lisosoma, como una degradacin orgnulo y su disfuncin en pacientes con trastorno de almacenamiento lisosomal, era a la vez intuitivo y simple en concepto. En este artculo examinamos algunos de la historia y fisiopatologa de los trastornos de depsito lisosomal para mostrar cmo han Impactado en nuestro conocimiento de la biologa lisosomal. Aunque una cantidad significativa de la informacin que se ha acumulado en la gentica molecular y la bioqumica de los trastornos de depsito lisosomal, que todava no entendemos completamente la mecnica vnculo entre el material de almacenamiento y patognesis de la enfermedad. Sin embargo, la acumulacin de sustrato no degradado(s) puede interrumpir otros tipos de degradacin lisosomal procesos, el trfico vesicular y la biognesis lisosomal que evocan la diversa fisiopatologa que es evidente en este complejo conjunto de trastornos.

Emma J. Parkinson-Lawrence,

Tetyana Shandala, Mark Prodoehl,

Revecca Plew, Glenn N. Borlace y

Doug A. Brooks Biologa Celular del Grupo de Investigacin de Enfermedades, Instituto de Sansom Investigacin de la Salud de la Divisin de Ciencias de la Salud, Universidad del Sur

Australia, Adelaide, y la Unidad de Investigacin de Enfermedades lisosomales, Mujer y el Hospital Infantil, South Australia Patologa

Servicios, Adelaide, Australia

Doug.Brooks@unisa.edu.au

FIGURA 1. Celular estilizado que muestra las funciones que pueden ser alterados en los trastornos de depsito lisosomal Enfermedad de Pompe implica un defecto hidrolasa lisosomal que resulta en la incapacidad para degradar el glucgeno vesicular autofagocitado. Las mucopolisacaridosis (MPS) implican diferentes defectos en cualquiera de una enzima de procesamiento, glucosidasa, o sulfatasa y el impacto sobre la degradacin de glicosaminoglicanos en el lisosoma. Los esfingolipidosis (lipidosis) implican diferentes defectos hidrolasa que alteran el catabolismo lisosomal de lpidos. La enfermedad de las clulas I implica un defecto de la enzima de procesamiento de Golgi, alterar el trfico de hidrolasas lisosomales solubles a los lisosomas y causando la secrecin de estas enzimas. Deficiencia de sulfatasa mltiple (MSD) evita que el procesamiento en el sitio activo de sulfatasas en el retculo endoplsmico, la generacin de protenas sulfatasa catalticamente inactivos. Los sndromes hereditarios albinismo Chediak-Higashi (CHS), Hermansky-Pudlak (HPS) y Griscelli (GS) cada impacto en diferentes aspectos del trfico vesicular, la alteracin de la biognesis de orgnulos lisosomales relacionadas (LRO). Debido a la interrelacin dinmica del sistema de lisosoma endosoma, estos defectos primarios pueden tener un impacto secundario en otra funcin lisosomal.

afectacin de los msculos cardaco y/o esqueltico (Tabla 1) (52). En la forma infantil de la enfermedad de Pompe, los pacientes presentan miopata cardaca y esqueltica rpidamente progresiva (52). La muerte generalmente se produce en el primer ao de vida, principalmente debido a un fallo cardiorrespiratorio. Fisiopatologa estudios han demostrado la ampliacin progresiva de las vesculas de almacenamiento de glucgeno, con la evidencia de vacuolas de almacenamiento autofgicos (FIGURA 3D) en tipo II, pero no de tipo I, las fibras musculares (39, 40, 100). Adems, los defectos de acidificacin en las poblaciones de los endosomas y lisosomas y la disminucin de la movilidad vesicular se han reportado en clulas Pompe (40), lo que sugiere un defecto secundario en el trfico vesicular.

Terapia de reemplazo enzimtico ha sido desarrollada para pacientes de Pompe y utiliza la absorcin de la enzima extracelular funcional por receptores de superficie celular de manosa-6-fosfato. Esta terapia puede claro glucgeno en el msculo cardaco, pero ha sido menos eficaz en el msculo esqueltico, en particular para la glucgeno autofagia en las fibras de tipo II (39, 98). Este fracaso de la terapia de reemplazo enzimtico para borrar glucgeno a partir de msculo esqueltico puede ser debido a la incapacidad de la enzima endocytozed para llegar a los compartimentos de almacenamiento, ya sea debido al nmero limitado de receptores de manosa-6-fosfato en estas clulas musculares o debido al trfico vesicular interrumpido en el tipo fibras II. El hecho que slo tipo II del msculo esqueltico fibras desorganizacin de visualizacin de

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FIGURA 2. Cronologa de descubrimientos sobre los trastornos de depsito lisosomal (LSD) y su impacto en la biologa celular Aunque algunos de los lipidosis y mucopolisacaridosis (MPS) fueron los primeros de los trastornos de almacenamiento lisosomal que se describir, la mayor parte del concepto inicial para el lisosoma y su disfuncin provino de los estudios de la enfermedad de Pompe. Sin embargo, las lipidosis y mucopolisacaridosis fueron cruciales en el inicio de los estudios sobre la biologa de los lpidos y glicosaminoglicanos (GAG) de degradacin. El conocimiento desarrollado en la disfuncin enzimtica y correccin de los trastornos de depsito lisosomal era de importancia fundamental en el desarrollo de una comprensin de los procesos de endocitosis y el posterior desarrollo de la terapia de reemplazo enzimtico (TRE).

la red de trfico de microtbulos intracelulares, en las zonas de acumulacin de autofagia (40, 97, 99), es consistente con la interrupcin del trfico vesicular. La combinacin de trfico vesicular alterado y la acumulacin de glucgeno autofagia es claramente central en el desarrollo de la fisiopatologa de la enfermedad de Pompe. La va de la autofagia ha sido implicado en la patognesis de otros trastornos de almacenamiento lisosomal, incluyendo la deficiencia de sulfatasa mltiple, IIIA mucopolisacaridosis, mucolipidosis IV, la enfermedad de Batten, y la enfermedad de Niemann-Pick (62, 64, 66, 106). La activacin de la autofagia puede representar un mecanismo de respuesta comn por las clulas afectadas tratando de engullir y el sustrato no degradado clara y orgnulos no funcionales.

Las Mucopolisacaridosis Y sndromes de Hurler (deficiencia de -L-iduronidasa) Hunter (deficiencia de iduronato-2-sulfatasa) eran la primera de las mucopolisacaridosis a ser descritos (FIGURA 2) (60). Sin embargo, las mucopolisacaridosis plazo no se sugiri hasta 1952, despus de la identificacin de cantidades excesivas de glicosaminoglicanos en muestras de pacientes con el sndrome de Hurler (18, 36). Observaciones de diferentes cantidades relativas de heparn, dermatn, keratn, sulfatos de condroitina y en las orinas de

pacientes confirmaron que haba mltiples sndromes (46, 77, 81, 103). Las mucopolisacaridosis se pensaba originalmente que el resultado de la sobreproduccin de glicosaminoglicanos, pero Van Hoof y el suyo propusieron que estos trastornos eran anlogos a la enfermedad de Pompe y por lo tanto, debido a las deficiencias especficas hidrolasas lisosomales. Esto fue consistente con la deteccin de los lisosomas agrandados en los hepatocitos Hurler (113) y los estudios de captacin 35SO4 en fibroblastos de Hurler, lo que demuestra alteracin de la degradacin de glicosaminoglicanos (37). La clasificacin de las mucopolisacaridosis (85) reconoce ahora 10 enfermedades diferentes (tipos I, II, IIIA, IIIB, IIIC, IIID, IVA, IVB, VI, y VII), cada una causada por una deficiencia en la actividad de una hidrolasa lisosomal especfica implicada en la degradacin secuencial de uno o ms glicosaminoglicanos. Los pacientes pueden presentar dentro de un espectro de fenotipos clnicos y tener sntomas que incluyen somtica, esqueltico, y la disfuncin neuronal (Tabla 1) (92). Los estudios sobre la base metablica de las mucopolisacaridosis han aumentado nuestro conocimiento de las complejas vas degradativas asociadas con el lisosoma. Aunque el defecto primario en las mucopolisacaridosis lleva a glicosaminoglicanos de almacenamiento, la acumulacin secundaria de ganglisidos en

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los cerebros de los pacientes afectados (21) se ha postulado como un factor causal en neuropatologa (63). Por ejemplo, la acumulacin de ganglisido (GM2)

se ha asociado con dendritognesis ectpico, lo que altera la conectividad sinptica y la plasticidad de las neuronas (84). Adems, el secundario impacto de

Tabla 1. Trastornos lisosomales de almacenamiento: patrones de almacenamiento, fisiopatologa e implicaciones para la biologa de la clula

Trastorno patrn de almacenamiento

Los principales sntomas clnicos

Fisiopatologa comunes a otros trastornos

Biologa Celular

Enfermedad de Pompe GSD II, AMD

Inclusiones densas de electrones Acumulacin autofgicas de

fibras musculares de tipo II Los restos celulares, lipofuscina, protenas ubiquitinados

Insuficiencia cardiomegalia y cardiorrespiratorias Hepatomegalia y macroglosia Debilidad muscular

progresiva

Organomegalia Sntomas Cardiorrespiratorios Vacuolas autofgicas

Hidrlisis del glucgeno

lisosomal Focalizacin manosa-6-fosfato La autofagia en el msculo esqueltico

Fusin de vesculas disfuncional

Mucopolisacaridosis MPS

Vacuolas luscent Electron

Inclusiones densas de electrones Cuerpos lamelares y cebra Cuerpos positivos

ubiquitinos

Restriccin del crecimiento

Organomegalia Disostosis multiplex Sntomas Cardiorrespiratorios

Atraso mental

Organomegalia Restriccin del crecimiento La acumulacin de lpidos

La disfuncin neurolgica (algunos MPS)

Las vas de degradacin hidrolasa El almacenamiento

secundario La activacin microglial

La enfermedad de Gaucher

Glucocerebrsido en estructuras tubulares

bilaminares Los macrfagos con "papel arrugado" apariencia

Hepatoesplenomegalia La osteonecrosis (tipos 1 y

3) Aguda (tipo 2) y subaguda (tipo 3) neurodegeneracin

Organomegalia La acumulacin de lpidos La disfuncin neurolgica (tipo 2)

La degradacin de lpidos

en los macrfagos Macrfagos activados alternativamente Receptor de manosa de

macrfagos focalizacin

La enfermedad de Fabry

Inclusiones densas de electrones

Lpidos granulares o lamelar Cuerpos cebra

Sntomas renales y cardacos

Los sntomas gastrointestinales Angioqueratoma Restriccin del crecimiento

Sntomas cerebrovasculares

Restriccin del crecimiento Problemas

cardiorrespiratorios La acumulacin de lpidos

Hidrlisis glicoesfingolpido La alteracin de la funcin caveolae

Inflamacin y especies reactivas de oxgeno (ROS) de sealizacin

Enfermedad de Niemann-

Pick (tipos A, B y C)

Inclusiones densas de electrones

Lpidos lamelares Cuerpos cebra

Hepatoesplenomegalia Spot "rojo cereza" en el ojo

Insuficiencia Respiratoria, la neumona Apoptosis de las clulas de Purkinje

Los sntomas neurolgicos

Organomegalia La acumulacin de lpidos Defectos de sealizacin de

lpidos balsa Insuficiencia Respiratoria La disfuncin neurolgica

Transporte de colesterol La alteracin de los lpidos balsas

Ceramide relacionados Apoptosis Fosfolpidos Tratamiento

Neuronal sinptica Acoplamiento de vesculas

Ganglisidos GM2

(Tay-Sachs, Sandhoff)

Inclusiones densas de electrones

Lpidos lamelares Cuerpos cebra

Hepatoesplenomegalia

(Sandhoff) Los sntomas neurolgicos Bronconeumona Spot "rojo cereza" en el ojo

Organomegalia

La disfuncin neurolgica La acumulacin de lpidos Defectos de sealizacin de lpidos balsa

Hidrlisis esfingolpidos

Lisosomal La expansin de clulas gliales y la inflamacin dendritognesis neuronal

Enfermedad de clulas I ML II, ML III

Inclusiones densas de electrones Lpidos lamelares Cuerpos cebra

Severa restriccin del crecimiento Organomegalia Disostosis multiplex

Sntomas cardiorrespiratorios Atraso mental

Organomegalia Disostosis multiplex La acumulacin de lpidos La disfuncin neurolgica

El aumento de la secrecin de enzimas Reconocimiento de

focalizacin lisosomal manosa-6-fosfato

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almacenamiento en el sistema lisosomal puede modular el reciclaje del receptor de AMPA neurotransmisor, que tambin induce dendritognesis ectpico (118). Los estudios ultraestructurales en el tejido cerebral mucopolisacaridosis han demostrado extensa vacuolizacin en neuronas y clulas gliales en diferentes regiones del cerebro, con vesculas lucentes de electrones y estructuras multivesiculares (representado en la FIGURA 3), que contiene material de almacenamiento de lpidos granular y membranosa mixta (11, 29, 43, 115). Cabe destacar que los ganglisidos GM2 y GM3 no siempre estn presentes en las mismas estructuras vesiculares y no necesariamente colocalize con el material de almacenamiento primario. Esto ha planteado la cuestin de si la acumulacin de ganglisidos es debido a la inhibicin de la degradacin de glucoesfingolpidos secundaria o, alternativamente, refleja la perturbacin general a la biognesis lisosomal en estas enfermedades patgenas complejos (84). El transporte de factores de crecimiento neuronales es crtico para la supervivencia y la funcin neuronal, y las alteraciones en el trfico vesicular han sido implicados en la mucopolisacaridosis neuropatologa (19, 114,

118). Deterioro de la autofagia tambin parece estar implicada en la patognesis del cerebro observada en las mucopolisacaridosis (106). La presencia de microglia activada, los niveles elevados de citoquinas inflamatorias, y el estrs oxidativo todo compatible con un papel importante para la inflamacin en la neuropatologa asociada con las mucopolisacaridosis (19, 48, 94). Los modelos animales [por ejemplo, los tipos de mucopolisacaridosis I (26), IIIA (11, 29), IIIB (74)] se estn utilizando actualmente para investigar los mecanismos que relacionan la disfuncin lisosomal y neuropatologa. Claramente, la neuropatologa en las mucopolisacaridosis implica la interaccin de una serie de mecanismos complejos, lo que refleja algunas de las funciones especializadas que ahora se atribuyen a los lisosomas. Por lo tanto autofagocitosis, la apoptosis, la inflamacin, y la alteracin de la neurotransmisin todos han sido implicados en la devastadora patologa asociada con las mucopolisacaridosis. Los estudios crticos cruz de correccin con Hunter y fibroblastos Hurler (38) fueron un paso clave en el reconocimiento de la secrecin de enzimas lisosomales y mecanismos de captacin (FIGURA 2) y fundamental en el desarrollo de terapia de reemplazo enzimtico

Tabla 1. Continuacin

Trastorno Patrn de almacenamiento

Los principales sntomas clnicos

Fisiopatologa comunes a otros trastornos

Biologa Celular

Deficiencia de sulfatasa mltiple MSD

Tincin metacromtica Almacenamiento granular y lpidos

Restriccin del crecimiento Organomegalia Disostosis multiplex Sntomas cardiorrespiratorios

Atraso mental

Organomegalia Disostosis multiplex

La acumulacin de lpidos Algunas similitudes con la enfermedad de clulas I La disfuncin neurolgica

Procesamiento sulfatasa El sitio activo de sulfatasas Estructura sulfatasa

Sndrome de Chediak-Higashi CHS

Inclusiones gigantes en

leucocitos Deficiencia de grnulos de plaquetas

Hipopigmentacin/albinismo

de la piel, los ojos y el pelo Inmunodeficiencia Hemofagocitosis en rganos

Trfico vesicular alterado La acumulacin de lpidos La disfuncin neurolgica

Trfico vesicular alterado y vesicular activacin de los macrfagos fusin Alteracin del antgeno

Inflamacin presentacin

El sndrome de Hermansky-Pudlak HPS1, HPS2

Almacenamiento de ceroidlipofucsin en los

leucocitos Surfactante fosfolpidos acumuladas Deficiencia de grnulos de

plaquetas Cuerpos lamelares gigantes

Hipopigmentacin parcial

Colitis granulomatosa La fibrosis pulmonar Inmunodeficiencia (HPS2) Sangrado prolongado

Neutropenia

Trfico vesicular alterado La acumulacin de lpidos

Prdida de la carga de

protenas Trfico vesicular alterado inflamacin

Sndrome Griscelli GS

Almacenamiento de la

melanina Melanosomas gigantes en los ejes del pelo La agrupacin de los

melanosomas en la regin perinuclear

Hipopigmentacin en el pelo y el epitelio pigmentario de la retina Los sntomas neurolgicos

(GS1) Inmunodeficiencia (GS2) Hemofagocitosis (GS2) Hipogammaglobulinemia

Trfico vesicular alterado

La acumulacin de lpidos

Trfico vesicular alterado Reduccin de la citotoxicidad de clulas T Los defectos en grnulos

lticos Inflamacin

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como un tratamiento para los pacientes con trastorno de almacenamiento lisosomal. Aunque la terapia de reemplazo enzimtico por va intravenosa ha sido un xito para la mejora de la patologa somtica, que ha demostrado ser menos eficaz para la patologa esqueltica y tena un impacto mnimo en neuropatologa. Esto es debido a la incapacidad de la enzima para acceder a sitios distantes de la patologa de la circulacin y para cruzar la barrera sangre-cerebro ms probable.

Esfingolipidosis Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Tay-Sachs, y las enfermedades de Fabry fueron de los primeros trastornos de depsito lisosomal que se describen (FIGURA 2). Xanthomatoses inicialmente se denominan enfermedades de Gaucher y la enfermedad de Niemann-Pick hasta Ludwig Pick propuso la lipidosis plazo, sobre la base de las cantidades anormales de lpidos en las muestras de suero de pacientes. Una caracterstica compartida histolgica de estos trastornos era la presencia de clulas altamente vacuoladas con un aspecto espumoso. Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Tay-Sachs, y las enfermedades de Fabry son ahora todos reconocen como enfermedades de almacenamiento de lpidos y conocen colectivamente como las esfingolipidosis. Esta clasificacin se fundamenta en la identificacin del material de almacenamiento especfico en estos trastornos, incluyendo glucocerebrsido en la enfermedad de Gaucher, esfingomielina de Niemann-Pick, N-acetilgalactosaminil -(N-acetilneuraminil)-galactosylglucosylceramide (GM2) en la enfermedad de Tay-Sach y globotriaosilceramida en la enfermedad de Fabry (67). Cada uno de los esfingolipidosis se asocia con una deficiencia de hidrolasa lisosomal especfica: -Glucocerebrosidasa en la enfermedad de Gaucher, la esfingomielinasa en la enfermedad de Niemann-Pick, -hexosaminidasa A y B en la enfermedad de Tay-Sachs, y -galactosidasa en la enfermedad de Fabry (67). La

localizacin de estas actividades a los lisosomas fue un paso importante en la comprensin de la fisiopatologa de las lipidosis. Por otra parte, las alteraciones similares en el metabolismo lipdico son evidentes en otros desrdenes de almacenamiento lisosomal. Por ejemplo, los estudios sobre la enfermedad de Niemann-Pick se han aclarado los papeles para el trfico de colesterol (y posiblemente otro tipo de carga) del endosoma lisosoma/tarde (93, 120), y la acumulacin de colesterol parece ser una caracterstica comn de muchas enfermedades de depsito lisosomal. La enfermedad de Gaucher

Phillippe Gaucher fue el primero en describir las caractersticas clnicas y los nacrophages cargados de lpidos que son caractersticas de esta enfermedad (42). Ms tarde, se reconoci que este material de almacenamiento implic la acumulacin de glucocerebrosidasa (2) en orgnulos lisosomales (121). En 1965, Brady y colaboradores demostraron que la enfermedad de Gaucher fue causada por un defecto en la hidrolasa lisosomal -Glucocerebrosidasa (16, 95). Aunque el defecto en -Glucocerebrosidasa es sistmico, el almacenamiento glucocerebrosidasa est restringido principalmente a clulas del linaje de macrfagos. Clnicamente, esto se traduce en hepatoesplenomegalia, patologa sea, pancitopenia, y, en las formas variantes de la enfermedad, neuropatologa (Tabla 1). -Glucocerebrosidasa acta para catabolizar la degradacin de la glucocerebrosidasa en glucosa y ceramida, el ltimo de los cuales es un segundo mensajero conocido para la activacin de la cascada apopttica. Glucocerebrsido es un intermedio comn en la degradacin de los ganglisidos la membrana plasmtica y globosidos. Se cree que estos sustratos que se derivan principalmente de las membranas de las clulas apoptticas glbulos rojos y blancos, que normalmente son fagocitados por los macrfagos para su reciclaje. Macrfagos de Gaucher aparecen como clulas alargadas con una caracterstica apariencia

FIGURA 3. Morfologa de los compartimentos de almacenamiento observa comnmente en las clulas del trastorno de almacenamiento lisosomal A: almacenamiento flocular-granular. B: espirales de lpidos. C: cuerpos cebra. D: vacuolas autofgicas. Por ejemplo, en la mucopolisacaridosis, A es tpico de las vacuolas de almacenamiento primario observados temprano en el curso de la enfermedad, mientras que otros compartimentos de almacenamiento aparecen ms tarde en el proceso de la enfermedad debido a la autofagia (D) y la interrupcin secundaria del metabolismo de lpidos (B y C).

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arrugada de papel de seda, debido a la acumulacin de glucocerebrosidasa en tubular, estructuras de la membrana bilaminares (71, 72). Estos macrfagos desarrollar un ncleo excntrico como la acumulacin de material de almacenamiento en los endosomas y lisosomas comienza a excluir el citoplasma. Anlisis histoqumico de Gaucher bazos ha demostrado que los macrfagos cargados de glucocerebrosidasa se caractersticamente rodeados por macrfagos activados (15). La afluencia de macrfagos activados en el hgado y el bazo de los pacientes de Gaucher y la inflamacin resultante presumiblemente contribuye a la hepatoesplenomegalia. Se cree que la infiltracin de macrfagos en la mdula sea para desplazar a las clulas madre hematopoyticas, lo que lleva a la reduccin del nmero de glbulos rojos y blancos en sangre perifrica (pancitopenia). Existen vnculos entre la fisiopatologa de la enfermedad de Gaucher y la funcin de los macrfagos alterado. Pacientes de Gaucher se vea afectada la inmunidad innata, con funcin antibacteriana atenuada (80). Se han notificado casos de inflamacin crnica de bajo grado en pacientes con enfermedad de Gaucher, en consonancia con el aumento de los niveles de citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias y anti-inflamatoria (1, 14). De hecho, los macrfagos Gaucher permanecen metablicamente activos a pesar de la glicolpido acumulada, se asemeja a los macrfagos alternativamente activados (15). Las clulas aisladas a partir de pacientes de Gaucher se ha informado que tienen una regulacin al alza de molculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, que pueden resultar de un aumento de la endocitosis y reciclado a la membrana plasmtica (5). Adems, chitotriosidasa suero (53), CCL18 (14), y soluble de CD163 (87) son elevados en la enfermedad de Gaucher, que son indicadores de los macrfagos alternativamente activados y la condicin inflamatoria. Clulas derivadas de macrfagos parecen tener tambin un papel importante en la fisiopatologa de otros trastornos de almacenamiento lisosomal, incluyendo clulas gliales en la mucopolisacaridosis tipo III (119). El desarrollo de la terapia de sustitucin enzimtica para la enfermedad de Gaucher consisti en la identificacin de la superficie celular del receptor de manosa como un sistema de focalizacin en los macrfagos. La internalizacin de la enzima glucocerebrosidasa por receptores de manosa de macrfagos era distinta de la manosa-6-fosfato de focalizacin utilizado para la captacin de enzima y el tratamiento en otros trastornos de almacenamiento lisosomal. Terapia de reemplazo enzimtico ha demostrado ser un gran xito para los pacientes con diabetes tipo 1. La enfermedad de Gaucher, la reduccin de la carga de almacenamiento, la disminucin del tamao del hgado y el bazo, y la restriccin de la progresin de la

patologa sea. Por otra parte, tambin se ha demostrado para restaurar la funcin bactericida de los macrfagos en los pacientes de Gaucher (80). El xito de la terapia de sustitucin enzimtica en la enfermedad de Gaucher refleja la alta accesibilidad de la enzima a los tejidos viscerales y a los macrfagos en el sistema circulatorio (23). Enfermedad de Niemann-Pick El descubrimiento de la causa subyacente de la enfermedad de Niemann-Pick patologa, la acumulacin lisosomal de colesterol, se facilita mucho con modelos de ratn de los tipos A, B, C1, y C2. Enfermedad de Niemann-Pick enfermedad puede ser causada por tres productos gnicos (ASM, NPC1, y NPC2) que actan sobre dos vas: la hidrlisis de esfingomielina y el transporte de colesterol. La interrelacin compleja entre l componentes clave que participan en cada una de estas vas puede explicar las similitudes en las caractersticas patolgicas que aparecen en pacientes con trastornos de almacenamiento de lpidos (Tabla 1). La esfingomielina y su hidroltica ceramida subproducto estn ntimamente asociados con el colesterol, que muestra el tipo de afinidad en el caso de esfingomielina (45) o las propiedades de exclusin en el caso de la ceramida (110). Estos lpidos son componentes clave para la formacin y funcin de los microdominios de membrana detergentresistant o "balsas de lpidos." Las balsas de lpidos se postulan para actuar como una plataforma sobre la membrana de plasma, reclutamiento de molculas para coordinar y amplificar las respuestas de sealizacin. As, la investigacin sobre el mecanismo de Neimann-Pick patologa ha destacado el papel de la esfingomielina, ceramidas, colesterol y en la formacin de lpidos balsa y funcin. La prdida de actividad de la esfingomielinasa en la enfermedad de Neimann-Pick tiene un impacto significativo en la membrana plasmtica a travs de su efecto sobre la produccin de ceramida y la formacin de balsas de lpidos (54). Una prdida de actividad de la esfingomielinasa puede alterar la sealizacin de apoptosis, que se ha asociado con la prdida de clulas de Purkinje en el cerebelo y puede dar cuenta de algunas de las funciones neurolgicas en la enfermedad de Niemann-Pick (78). Por otra parte, esfingomielina puede acumularse en sitios inapropiados en las neuronas de los pacientes con enfermedad de Niemann-Pick, lo que resulta en la supervivencia neuronal defectuoso, de acoplamiento vescula sinptica, y la funcin potencialmente sinptica (22). Esto destaca an ms el vnculo entre el metabolismo lipdico alterado, la funcin lisosomal alterado, y neuropatologa en los trastornos de depsito lisosomal. Debido a la afinidad de colesterol para la esfingomielina y otros lpidos (GM2, GM3, esfingosina, y el lisosoma LBPA fosfolpido especfico), las perturbaciones en la

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localizacin de colesterol pueden alterar la distribucin de otros lpidos. Esto se ha demostrado que causa la alteracin de trfico y perturbado la recuperacin de los receptores de manosa-6-fosfato y otras estructuras tubulovesicular desde finales de los endosomas (65, 125). Curiosamente, este fenotipo ha sido modulada in vitro por ms de expresin de la pequea GTPasa Rab9, que es parte de la maquinaria el trfico vesicular, y esto redujo la cantidad de acumulacin de colesterol (25) y almacenamiento de lpidos (91). La prdida de NPC1/NPC2 resultados en el agotamiento de las clulas de Purkinje del cerebelo (76) y es probable que altere la sealizacin celular y los eventos de trfico en otras neuronas. Distribucin anormal de lpidos en la enfermedad de Niemann-Pick enfermedad afecta a la funcin de los macrfagos, causando aumento de la infiltracin de macrfagos y tejido visceral patologa. Patologa pulmonar se ha relacionado con el reclutamiento de macrfagos excesiva y la sobreproduccin de inflamatorias quimio-atrayentes, que a su vez impacto sobre la regulacin de agente tensioactivo pulmonar (61). La infiltracin de macrfagos tambin se ha observado en el hgado y el bazo de los pacientes de Niemann-Pick y, junto con la sealizacin defectuosa de apoptosis, es probable que contribuya a la patologa en estos rganos (108). La fisiopatologa de macrfagos-relacionado que es comn entre los lipidosis, puede ser importante en otros trastornos de almacenamiento lisosomal, en particular cuando la fagocitosis est involucrada en la limpieza de las clulas daadas y el sustrato no degradado. La enfermedad de Fabry

La enfermedad de Fabry se describi por primera vez como un trastorno de la piel (angioqueratoma) antes de Anderson y de Fabry reconocieron que era una enfermedad sistmica. La investigacin adicional en angioqueratomas revel la acumulacin subyacente de glicoesfingolpidos en las clulas endoteliales dentro de pequeos capilares de la piel (56). El gastrointestinal (6), la retina (30), renales (3), cardiaco (112), y neuronales (88) complicaciones en la enfermedad de Fabry (Tabla 1) pueden ser parcialmente vinculados con el mal funcionamiento de las clulas endoteliales en la vasculatura de estos rganos. Rin patologa tambin parece estar mediada por mecanismos adicionales, incluyendo lesiones podoctyte y tubulointersticial. Pacientes de Fabry pueden presentar con complicaciones cardacas, incluyendo cardiomiopata hipertrfica, arritmias, y defectos de la vlvula (112). Aunque las clulas endoteliales vasculares del corazn de Fabry tienda de lpidos, lo que resulta en hipertrofia, esto no puede sola cuenta para el tamao muy aumentado de tamao del corazn. Se ha propuesto que la miocardiopata puede ser causada por un exceso

de proliferacin de clulas del msculo liso vascular inducida por un factor todava-a-ser-identificado en la circulacin (7). El almacenamiento globotriaosilceramida en pacientes de Fabry tambin altera las respuestas de sealizacin, causando la produccin de especies reactivas de oxgeno, estrs oxidativo, vasodilatacin persistente, y la inflamacin (104), todo lo cual contribuye a la patognesis. Gangliosidosis GM2

Patologa en las gangliosidosis GM2 se restringe principalmente al cerebro, hepatoesplenomegalia, pero tambin se observa en la enfermedad de Sandhoff (Tabla 1) (79). Almacenamiento de ganglisidos en el cerebro de los pacientes de Sandhoff / Tay-Sachs puede conducir a la formacin de meganeurite (no controlada dendriteogenesis) y el impacto sobre la funcin de las clulas neuronales (79). Patologa neuronal tambin se cree que resulta de la expansin de clulas glial anormal y la apoptosis neuronal (58, 111). El dao neuronal se correlaciona con la activacin de la microglia (117) y puede potenciar an ms la sealizacin de apoptosis (12). Adems, la sntesis de fosfolpidos alteracin puede contribuir a defectos de crecimiento axonal y la sealizacin neuronal anormal (20). Esto tambin puede ser un factor en la neurodegeneracin que se ha observado en otros trastornos de almacenamiento lisosomal.

Enfermedad de Clulas En 1967, Leroy y DeMars utilizan el trmino "Clulas I" (FIGURA 2) para describir los fibroblastos de pacientes que contenan los cuerpos de inclusin caractersticos (73). Las Clulas I fueron demostrando tener cantidades reducidas de actividades hidrolasa de cidos intracelulares pero hiperactividad de estas hidrolasas en el medio de cultivo. Pacientes I-celulares tambin tienen altos niveles circulantes de hidrolasas cidas en los fluidos corporales (123), lo que sugiere la secrecin excesiva de enzimas lisosomales. Cuerpos de inclusin similares se observaron en las clulas de pacientes con otra enfermedad, Pseudo-Hurler polidistrofia. Estos pacientes tenan ms adelante aparicin y progresin de la enfermedad ms lento que los pacientes con enfermedad de clulas I (Tabla 1). En 1975, hubo una fuerte apreciacin de que la enfermedad de clulas (73), el tipo mucolipidosis II (109), y mucolipidosis III eran todas diferentes formas de la enfermedad (82). La hiper-secrecin de mltiples enzimas lisosmicas de las clulas I-sugiri un defecto comn en el procesamiento y la orientacin de estas hidrolasas (116), que se conoce ahora a involucrar a una deficiencia en la enzima de procesamiento de los hidratos de carbono, N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa (47). Esta enzima localizada cis-Golgi

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es responsable de la modificacin de oligosacridos de alta manosa unidos a N en hidrolasas lisosomales recin sintetizadas. Este evento de procesamiento genera los motivos dirigidos manosa-6-fosfato clave que estn implicadas en el suministro intracelular de ciertas enzimas solubles a los lisosomas. La falta de generar esta focalizacin resultados con motivos en la secrecin constitutiva de muchos hidrolasas lisosomales solubles, la reduccin de la cantidad de actividad hidrolasa intracelular y que resulta en reduccin de la degradacin de sustrato. La N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa se sintetiza a partir de dos productos gnicos diferentes, que dan lugar a una enzima 222 de mltiples subunidades. La forma atenuada de la enfermedad de clulas I (mucolipidosis III) se ha atribuido a las lesiones moleculares en la subunidad-, Mientras que la enfermedad de clulas I clsica (mucolipidosis II) parece ser debido principalmente a mutaciones que afectan a las subunidades--y-. Desde los primeros estudios, era evidente que la N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa fue deficiente en todos los tejidos, pero el patrn de almacenamiento no est de acuerdo con la patognesis (82, 83). Se reconoci que las clulas mesenquimales exhiben extensa de almacenamiento, mientras que la deficiencia de la enzima en las clulas no mesenquimales no exhibi almacenamiento. Esto dio lugar a teoras de que puede haber otros mecanismos de seleccin para la entrega enzima lisosomal (83). Enzima lisosomal y el anlisis de protenas en Clulas I han demostrado 1) cantidades reducidas de -Manosidasa, -Hexosaminidasa, 4-sulfatasa, iduronato-2-sulfatasa, -L-iduronidasa, -Galactosidasa, -D-glucosidasa, y -fucosidasa; 2) ningn cambio en la fosfatasa cida, y 3) efectos variables sobre la arilsulfatasa A y -galactosidasa. Estos efectos variables sobre hidrolasas indican que las enzimas son dependientes del manosa-6-fosfato sistema de focalizacin para el trfico a los lisosomas. Adems, el aumento de la cantidad de protena de la membrana lisosomal LAMP-1 en los lisosomas y los receptores de manosa-6-fosfato retenido en el trans-Golgi de las clulas I-demostrado que hay cambios en la biologa celular lisosomal que se derivan de el defecto primario. La caracterstica histolgica caracterstica para la enfermedad de clulas I es la abundancia de vacuolar estructuras unidas a membrana en las clulas mesenquimales, que tienen ya sea contenido electrn-Lucent o fibrillogranular (FIGURA 3). En pacientes mayores, material lipdico similar laminar (FIGURA 3, B Y C) se ha observado dentro de inclusiones citoplasmticas. Las estructuras vesiculares en la enfermedad de clulas que varan, con fibroblastos tener ms pleomrfico y el contenido de electrones-Lucent (82, 83) y de las clulas endoteliales que tienen contenidos con una apariencia de anillos concntricos (4, 75). Esta combinacin de estructuras vesiculares en

los fibroblastos y las clulas endoteliales parece ser nica para la enfermedad de clulas I y de importancia diagnstica. El patrn caracterstico de almacenamiento en las neuronas Clulas I no se correlaciona con el aumento del retraso psicomotor observado en clsica, en comparacin con los pacientes atenuadas, I-celulares (83). Las neuronas de la corteza cerebral y cerebelo de pacientes con enfermedad de clulas I clsica parecen exhibir slo un mnimo de almacenamiento, mientras que las neuronas del asta anterior (83) y las neuronas de los ganglios espinales (90) presentan numerosas inclusiones de cuerpos de cebra (FIGURA 3C). Esta diversidad en los patrones de almacenamiento de sustrato se presume para reflejar diferentes grados de renovacin del sustrato en diferentes tejidos, junto con las diferentes caractersticas biolgicas de los sustratos. En la enfermedad de las clulas I, la mala focalizacin de mltiples hidrolasas lisosomales da como resultado un trastorno de inicio muy rpido, con sntomas clnicos que pueden ser evidentes en otros pacientes con el trastorno de almacenamiento lisosomal (Tabla 1).

Deficiencia sulfatasa mltiple La historia temprana de la deficiencia de sulfatasa mltiple (FIGURA 2) no est claramente definido, en parte debido a su interrelacin con los trastornos leucodistrofia metacromticos, sino tambin porque representa un defecto en el procesamiento de protenas que era difcil distinguir bioqumicamente. Mltiples pacientes con deficiencia de sulfatasa muestran sntomas bioqumicos y clnicos (Tabla 1) que son consistentes con una combinacin de diferentes trastornos por deficiencia de sulfatasa individuales (89). El resultado neto de la deficiencia en una gama de sulfatasas es el almacenamiento de los glicosaminoglicanos, sulftidos, y ganglisidos. En 1979, se postul que una sulfatasa modificacin procesamiento postraduccional comn era la explicacin ms probable de la deficiencia (9, 57). La identificacin del sitio de residuo de cistena conservado en activo sulfatasas fue un paso clave en el descubrimiento de las bases moleculares de la deficiencia mltiple de sulfatasa. Este aminocido esencial se modifica despus de la traduccin en sulfatasas para generar nicos residuos C-Formylglycine (105). El gen del factor de modificacin de sulfatasa (SUMF1) se identific y caracteriz (28, 34, 70, 126), que conduce a una comprensin de la base molecular para este trastorno. El hallazgo de que varios pacientes con deficiencia de sulfatasa expresan estructuralmente estable, pero las enzimas sulfatasa catalticamente inactivos guiados estudios posteriores sobre la biologa celular sulfatasa. Deficiencia de sulfatasa mltiple proporcionado la evidencia fisiopatolgico para uno de los aspectos clave de la

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biologa sulfatasa, el procesamiento postraduccional de protenas de sulfatasa residuos del sitio activo en el retculo endoplsmico. Este trastorno tambin ayud a dar forma al concepto de la similitud estructural entre sulfatasas, que se fundamenta en la resolucin de la estructura cristalina de varios de los sulfatasas (13).

Hipomelanizacin/Albinismo Sndromes Sndromes hereditarios albinismo fueron inicialmente debido a una disfuncin en los orgnulos lisosoma relacionados (FIGURA 2), melanosomas. En 1943, Beguez Cesar reconoci el sndrome de Chediak-Higashi (10). Chdiak vinculado el albinismo en estos pacientes con anomalas en los leucocitos y las infecciones recurrentes (24), mientras que Higashi hizo la observacin seminal de gigantes con peroxidasa de grnulos en las clulas de sangre del paciente (51). En 1959, el sndrome de Hermansky-Pudlak (49) se describe, con pacientes que muestran sntomas similares al sndrome de Chediak-Higashi. Los tejidos de estos pacientes albinismo mostraron evidencia de material de almacenamiento en los endosomas y lisosomas, pero a diferencia de las enfermedades de almacenamiento lisosomal tradicionales de este defecto se atribuy a la alteracin de la biognesis de orgnulos y el trfico en lugar de a la prdida de una actividad especfica hidrolasa lisosomal. Sndrome Griscelli tambin es miembro de este grupo de trastornos albinismo (59). Los sntomas clnicos de estos trastornos incluyen hipopigmentacin de la piel, los ojos, y el cabello (hiperpigmentacin e hipopigmentacin de los melanocitos de los queratinocitos), sangrado prolongado (deficiencia de grnulos densos de las plaquetas), rasgos neurodegenerativas, inmunodeficiencia, y la muerte prematura (Tabla 1) (59). El sndrome de Hermansky-Pudlak

El sndrome de Hermansky-Pudlak es clasificada como una enfermedad que implica la prdida de clasificacin de una gran cohorte de protenas de carga, procedente de la transformacin anormal de vesculas intracelulares (32). Esta protena pierde clasificacin general al dar lugar a protenas y lpidos, no alcanzar los destinos correctos y las causas de almacenamiento sustrato en endosomal compartimentos. Por ejemplo, en el transportador de BLOC-1 y BLOC-2 deficiencias complejos de protenas, la protena relacionada con la tirosinasa-1-y el cobre ya sea acumularse en los endosomas tempranos o, si se entrega a melanosomas, son retenidos debido a la exocitosis defectuoso (32, 107). Sndrome de Hermansky-Pudlak tambin puede ser causado por un defecto en la protena adaptadora

AP-3, que tambin afecta a la clasificacin intracelular de las protenas relacionadas con la tirosinasa a melanosomas (59). Las caractersticas histolgicas patognomnicas del sndrome de Hermansky-Pudlak incluyen depsito de pigmento ceroid-lipofuscina-como en los linfocitos, los monocitos circulantes en sangre y los macrfagos de mdula sea. Agrandamiento de vacuolas que contienen lpidos contienen partculas de desecho resultante de la digestin incompleta de los eritrocitos, que son un sustrato importante para los macrfagos reticulares (59, 122). Cuerpos lamelares pulmonares se ven afectados de sndrome de Hermansky-Pudlak y contienen mayores cantidades de fosfolpido tensioactivo y protenas hidrfobas debido a defectos en la secrecin (44). Esto resulta en la inflamacin pulmonar y la reduccin de la supervivencia debido al enfisema. En un modelo murino de sndrome de Hermansky-Pudlak, la prdida de clasificacin de protenas a partir de los endosomas tempranos a los melanosomas se ha demostrado que aumentan la presentacin de superficie celular de algunas protenas relacionadas con el lisosoma, presumiblemente debido a la superficie de la va de trfico de clulas por defecto (33). El sndrome de Chediak-Higashi

Sndrome de Chediak-Higashi puede ser caracterizado por mltiples defectos en establecimientos especializados endosomas y lisosomas. Un modelo actual para la regulacin de la fusin vesicular favorece el papel de la protena Chediak-Higashi/LYST en la limitacin sea la fusin homotpica o heterotpica principios de endosomas y lisosomas (69). En el sndrome de Chediak-Higashi, la fusin no controlada o de fisin en las clulas afectadas resultados en gigante disfuncional lisosomas secretores y otros organelos, que a su vez alteran entrega de la carga (59). Por ejemplo, peroxidasa aparece a acumularse en grnulos gigantes en lugar de ser entregado a los fagosomas (102). En las clulas inmunes de los pacientes con sndrome de Chediak-Higashi, la alteracin de la entrega de los principales complejos de molculas de histocompatibilidad de clase II a la membrana plasmtica conduce a la presentacin del antgeno alterada (59). La interrupcin en el trfico vesicular en clulas de Chediak-Higashi impactos tanto sobre la inmunidad innata y adaptativa, causando sntomas de inmunodeficiencia. Las clulas T se acumulan el antgeno citotxico de los linfocitos T4 (CTLA4) en vesculas citoplasmticas agrandados en lugar de en la membrana plasmtica, la prevencin de la inhibicin de la activacin de clulas T (8). Esto conduce a la infiltracin no controlada de los linfocitos T y macrfagos en varios rganos (8). Defectos de secrecin son responsables de la acumulacin de agrandamiento de lisosomas que contienen

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glucuronidasa en el rin de mutantes Chediak-Higashi/Beige ratn, y esto se correlaciona con menores cantidades de la secrecin de enzimas en la orina (17). Sndrome Griscelli

Sndrome Griscelli se ha asociado con el trfico vesicular alterado debido a su efecto sobre el conjunto de la maquinaria vesicular actina basada en la participacin de la GTPasa RAB27A, melanofilina y miosina Va (59). La prdida de cualquiera de los componentes de este complejo conduce a la agrupacin de melanosomas en la regin perinuclear de las clulas afectadas, en lugar de la entrega a los queratinocitos, lo que resulta en la capa de color mutante en ratones y albinismo parcial en los seres humanos (86). A pesar de ser causado por un mecanismo diferente, sndrome de Griscelli comparte algunas de las caractersticas fisiopatolgicas con otros sndromes de hipopigmentacin. Esto incluye alterado de entrega de la membrana plasmtica, la secrecin deteriorada, y la deficiencia inmune (86). La etiologa comn en el grupo de los sndromes de albinismo se relaciona directamente con similitudes en su impacto en la biognesis y el trfico de orgnulos endosomas y lisosomas. Las interrupciones en la integridad de la red el trfico vesicular endosoma-lisosoma pueden estar en diferentes puntos en este sistema (FIGURA 1), pero todava manifiesto con los resultados funcionales comunes. El trfico vesicular alterado observado en los sndromes de albinismo tiene cierta similitud con otros trastornos de almacenamiento lisosomal, pero en este ltimo esto es causado por efectos secundarios sobre la biognesis lisosomal que resultan de la deficiencia de la enzima primaria de almacenamiento y sustrato.

Conclusiones Los estudios principales en la primera mitad de la dcada de 1900 establecieron la existencia del lisosoma y condujeron al concepto de enfermedades de depsito lisosomal (FIGURA 2) (31, 50). La investigacin posterior de los aspectos genticos, bioqumicos y fisiolgicos de los trastornos de almacenamiento lisosomal proporcionado una comprensin de muchos de los procesos celulares complejos que ahora se atribuyen a un sistema endosomelisosoma funcional. Aqu, hemos hablado de un selecto grupo de trastornos lisosomales para mostrar cmo el campo ha progresado y como se ha puesto de manifiesto importantes conceptos sobre la deficiencia de la enzima, las vas bioqumicas, cascadas patolgicos, procesamiento de la protena lisosomal, la biognesis de orgnulos, y el trfico vesicular. Una comparacin de los fenotipos clnicos observados para los trastornos de almacenamiento lisosomal ha

revelado una serie de conceptos clave: 1) dentro de cada trastorno, por lo general hay un espectro clnico que refleja el impacto de diferentes mutaciones sobre la funcin del compartimiento lisosomal; 2) diferentes trastornos tener notables similitudes en el fenotipo clnico, especialmente donde los sustratos almacenados son similares (como es el caso con algunas de las mucopolisacaridosis y los Esfingolipidosis), o cuando se trata de clulas y tejidos similares (por ejemplo, Organomegalia, patologa sea, y neuropatologa); 3 ) tambin hay algunos de los sntomas clnicos caractersticos que se pueden utilizar para distinguir unos de otros trastornos, por ejemplo de Pompe, Fabry, y los trastornos de albinismo. As, hay algunas similitudes en el fenotipo clnico de los diferentes trastornos de depsito lisosomal, pero no hay dos trastornos tienen fisiopatologa idntica (Tabla 1). Con el tiempo, los hallazgos clnicos se han relacionado con aspectos de la biologa endosoma-lisosoma (FIGURA 2), incluyendo el tipo de sustrato y su funcin biolgica, la cantidad de la utilizacin de sustratos en tejidos particulares, la tasa de renovacin del sustrato, y el equilibrio entre residual actividad de la enzima y la catlisis del sustrato. Cada uno de estos factores tendrn un impacto en la patognesis tejido especfico y la tasa de progresin de la enfermedad. La acumulacin del material de almacenamiento principal tambin puede tener un impacto funcional en la clula, incluyendo la inhibicin de otros procesos enzimticos, causando la acumulacin de sustratos secundarios no degradadas y la interrupcin de la biognesis lisosomal. El lisosoma ya no se ve como slo un compartimento degradativo de punto final, sino ms bien como parte de un conjunto muy complejo e interactivo de los orgnulos intracelulares que tienen una amplia gama de funciones especializadas. Los lisosomas participan ntegramente en la fagocitosis, la autofagia, exocitosis, los receptores de reciclaje y la regulacin, la sealizacin intracelular, la inmunidad, la pigmentacin, la biologa del hueso, y la neurotransmisin. No es un reconocimiento de que los defectos en uno cualquiera de estos procesos pueden estar asociados con la enfermedad lisosomal. Enfermedades lisosomales se caracterizan tpicamente por lisosomas agrandados que contienen material parcialmente degradada como resultado de 1) defectos en cualquiera de glicosaminoglicanos, lpidos, o la degradacin de protenas; 2) transporte a travs de la membrana lisosomal, o 3) el trfico de endosoma-lisosoma. Estamos comenzando a entender cmo los impactos de almacenamiento de sustrato sobre la funcin celular que causa patognesis de la enfermedad. Como se sugiere por Walkley y compaeros de trabajo, enfermedades lisosomales pueden ser mejor vistos como condiciones de privacin molecular que resultan en cascadas de patgenos especficos (118, 119).

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El trfico intracelular entre los diferentes compartimentos de orgnulos est mediado a travs de la formacin y el movimiento de las vesculas y es controlado por seales de orientacin especficos y maquinaria trfico. Mediante la determinacin de la funcin de las protenas lisosmicas en enfermedades tales como los trastornos de albinismo, debemos aumentar nuestra comprensin de los mecanismos normales de trfico en las clulas. Para este fin, los estudios genticos incluyendo la ablacin de genes de ortlogos, en organismos tales como Danio rerio, Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans y son propensos a descubrir nuevos componentes de maquinaria vesicular que son crticos para la fisiologa normal de la clula (41). Trfico vesicular es fundamental para el funcionamiento de los endosomas y lisosomas, y el impacto de los sustratos no degradados en esta importante funcin slo est empezando a ser apreciado. La capacidad de obtener una comprensin ms completa de la patognesis en la enfermedad lisosomal ser, en efecto, implicar una diseccin de la funcionalidad y la interrelacin de todo el sistema endosoma-lisosoma. Este conocimiento ser fundamental si hemos de reconocer la base molecular subyacente del trastorno de almacenamiento patognesis y cmo utilizar esta informacin para desarrollar nuevas estrategias teraputicas para estas enfermedades devastadoras. Los autores agradecen al Dr. Janna Morrison para la valoracin de ste manuscrito.

La Biologa Celular de Enfermedades Grupo de Investigacin est financiada por el Sistema Nacional de Salud y Consejo de Investigacin Mdica (NHMRC), el Consejo Australiano de

Investigacin (ARC), y la Universidad de Australia del Sur. EJ Parkinson-Lawrence Peter Doherty es un investigador NHMRC. R. Plew es una industria ARC Research Fellow. D. A. Brooks es

un investigador senior NHMRC.

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