5_modulo 05_2009

Estabilidad de Medicamentos

aula virtual Curso 3

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

1

Diseño, protocolos, evaluacióny programación de un estudio de estabilidad:

Diseño y programación de un estudio de estabilidad: Principios activosObjetivosRecomendar la aplicación de las guías ICH para el diseño y ejecución de estudios de estabilidad, para establecer lafecha de caducidad o fecha de vencimiento de un medicamento.La Guía ICH Q1A (R2) contempla el conjunto de lineamientos y recomendaciones con la finalidad de llevar a caboestudios de estabilidad, tanto para un nuevo principio activo como productos farmacéuticos, incluyendo protocolosde estudios, condiciones de temperatura/humedad recomendadas y duración de los mismos, aceptadas por lasagencias regulatorias (EU, MHLW, FDA) y su registro en tres regiones de Europa, Japón y Estados Unidos.

AlcanceEsta guía da la información que debe ser suministrada en Solicitudes de Registro para nuevas entidades molecularesy para productos farmacéuticos con asociación de drogas.Deja suficiente flexibilidad para la variedad de diferentes situaciones prácticas que pueden ser encontradas debidoa consideraciones científicas específicas y características particulares de los materiales.

Principios generalesEl propósito de la evaluación de estabilidad es proveer evidencia para:

• Conocer cómo la calidad de un principio activo o un producto farmacéutico varía con el tiempo bajo lainfluencia de una variedad de factores ambientales, tales como temperatura, humedad, y luz.• Establecer un período de re-evaluación para un principio activo.Es el período de tiempo durante el cual se espera que el principio activo se mantenga dentro de sus especifica-ciones, luego del mismo, un lote de la sustancia activa destinado a la fabricación de un producto farmacéuticodebe ser re-evaluado para certificar que cumpla con la especificación y luego ser inmediatamente usado.• Establecer un período útil para un producto farmacéutico.• Recomendar las condiciones de almacenamiento.La elección de las condiciones de evaluación definidas en esta guía está basada en el análisis de los efectos de lascondiciones climáticas en las tres regiones de Europa, Japón y Estados Unidos. De las 4 regiones climáticas (I:templada, II: subtropical con posible alta humedad, III: calurosa/seca, IV: calurosa/húmeda) en las que estádividido el mundo, está guía es aplicable para las zonas I y II.

Principio activoEstudios de estrésAyuda a identificar los productos más probables dela degradación, los que pueden servir a su vez para:

• Establecer las vías de degradación.• Conocer la estabilidad intrínseca de la molécula.• Validar los procedimientos analíticos usados.

La naturaleza de esta evaluación dependerá del:• Principio activo en particular.• Tipo de producto farmacéutico involucrado

en su forma farmacéutica.Puede realizarse sobre un solo lote de principio activo.Debe incluir estudios de:

• Efecto de las temperaturas(en incrementos de 10°C por encima del Test deenvejecimiento acelerado, 50° C, 60°C etc.).

• Efecto de la humedad (por ejemplo 75 % HR o mayor).• Efecto de oxidación y fotólisis (si corresponde).

• Estudios de estabilidad a diferentes pHs paraanalizar la susceptibilidad del principio activo a lahidrólisis a través de un amplio rango de valoresde pH cuando está en solución o suspensión.• Evaluación de aquellos atributos del principioactivo que son susceptibles de cambio durante elalmacenamiento y que probablemente ejerzan in-fluencia sobre la calidad, seguridad y/o eficacia.• Los atributos físicos, químicos, biológicos ymicrobiológicos. Deben ser aplicados procedimien-tos analíticos indicadores de estabilidad valida-dos.• No es necesario examinar específicamente pro-ductos de degradación que no han sido formadosbajo condiciones aceleradas o de almacenamientoprolongado.



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

2

Estudios de estabilidad por envejecimientoacelerado y en condiciones normales a largo plazoSelección de los lotesLos datos de estudios de estabilidad deben provenir de por lo menos tres lotes de principio activo. Los lotes debenser elaborados, como mínimo, en un escala piloto por la misma ruta de síntesis y usando un método de elaboracióny procedimiento que simule el proceso final a ser usado para lotes en escala de producción o también denominadaescala industrial.

Sistema de cierre del envaseLos estudios de estabilidad deben ser realizados sobre el principio activo envasado en un sistema de cierre deenvase que sea el mismo o simule el propuesto para el almacenamiento y distribución.

EspecificacionesIncluyen para sustancia activas y productos farmacéuticos:

• Ensayos analíticos, físico-químicos y microbiológicos.• Referencias a procedimientos analíticos.• Criterios de aceptación propuestos.

Están indicados en las guías ICH Q6A y Q6B (biológicos). Además, la especificación para productos de degradación(impurezas) en un producto farmacéutico se discute en la guía Q3A que describe técnicamente un racional parainformar, identificar y cuantificar impurezas.

Frecuencia de la evaluaciónPara principios activos con un período de re-evaluación propuestode por lo menos 12 meses la frecuencia del ensayo, deben ser:

• Cada 3 meses durante el primer año.• Cada 6 meses en el segundo año.• Después, anualmente a través del período de re-evaluación propuesto.

En la condición de almacenamiento acelerado, un mínimo de tres tiempos debe ser analizado, incluyendo el inicial yel final (ejemplo 0, 3 y 6 meses), para un estudio de 6 meses. Cuando la evaluación en condiciones de almacena-miento intermedio es hecha por un resultado en un cambio significativo en las condiciones aceleradas, se recomien-da un mínimo de 4 puntos, incluido el inicial y el final (ejemplo 0, 6, 9, 12 meses) para un estudio de 12 meses.

Condiciones de almacenamiento

El estudio de estabilidad debe:• Cubrir un mínimo de 12 meses de duración.• Ser realizado en por lo menos tres lotes

de principio activo.• Cubrir el período re-evaluación propuesto.

Los datos de almacenamiento acelerado y, si es apropia-do, los de la condición de almacenamiento intermediapueden ser usados para evaluar el efecto de las excur-siones de corto plazo fuera de las condiciones de alma-cenamiento recomendadas.

Tabla 1: ejemplo para estudios en condiciones normales y acelerado* Es decisión del fabricante si losestudios de estabilidad de largo pla-zo son llevados a cabo a 25 ± 2 °C/60%HR ± 5 % HR o a 30 °C ± 2°C/65% HR ± 5 % HR** Si 30 °C ± 2 °C/ 65%HR ± 5 %HR es la condición de largo plazo,no existe condición intermediaObservaciones: Si los estudios delargo plazo son hechos a 25°C ±2°C/60 % HR ± 5 % HR y un "cam-bio significativo" ocurre en cualquier

momento durante la evaluación de 6 meses en las condiciones aceleradas, la evaluación adicional en la condición dealmacenamiento intermedio debe ser hecho y evaluado de acuerdo a los criterios de "cambio significativo".La evaluación en la condición de almacenamiento intermedio debe incluir todos los tests, a menos que esté justifi-cado. La Solicitud inicial incluirá un mínimo de 6 meses de estudio."Cambio significativo" en un principio activo está definido como aquel caso que no cumple con su especificación.



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

3

Tabla 2: ejemplo para Principios activos de conservación en heladeraObservaciones: Si un cambiosignificativo ocurre entre los 3 y 6meses de evaluación en condicio-nes de almacenamiento acelera-do, el período de re-evaluacióndebe estar basado en los datosde tiempo real. No se considera

necesario continuar evaluando un activo durante 6 meses cuando ocurrió un cambio en los primeros 3 meses.

Tabla 3: ejemplo para Principios activos de conservación en freezerObservaciones: Para estos prin-cipios activos, el período de re-evaluación debe estar basado enlos datos de tiempo real obteni-

dos en condiciones de almacenamiento de largo plazo. En ausencia de condición de almacenamiento acelerado, sepuede evaluar un solo lote a una elevada temperatura (ejemplo 5 °C ± 3 °C ó 25 °C ± 2 °C) por un período detiempo apropiado para considerar el efecto de excursiones de poco tiempo fuera de las condiciones especificadas enla etiqueta.

Propósito de un estudio de estabilidadEstablecer, basado en la evaluación de un mínimo de 3 lotes de un principio activo y considerando la información deestabilidad (incluyendo, resultados de los ensayos físico, químico, biológico y microbiológico), un período de re-evaluación aplicable a todos los lotes futuros elaborado bajo similares circunstancias y establecer su fecha deexpiración o caducidad.

Diseño y programación de un estudio de estabilidad:Producto farmacéuticoEl diseño de los estudios formales de estabilidad para un producto farmacéutico debe estar basado en:

• Las propiedades del principio activo• Los estudios de estabilidad del mismo

Se deben aclarar:• Los cambios más probables de ocurrir durante el almacenamiento• El estudio racional que condujo a la selección de atributos a ser testeados.

Selección de lotes para los estudios de estabilidadLos lotes deben cumplir las siguientes características:

• Contener la idéntica formulación cuali-cuantitativa.• Estar elaborados siguiendo el mismo proceso de elaboración y registrado en la hoja de ruta de cada lote.• Estar envasados en el mismo material de empaque.• Cumplir con las especificaciones establecidas para el producto en estudio, es decir todas la especificacionestécnicas, químicas y farmacotécnicas determinadas.

EspecificacionesLa especificación, que es una lista de ensayos químicos, físicos y farmacotécnicos, referidos a procedimientosanalíticos entre otros, y a criterios de aceptación propuestos para la producción de productos para su venta y ladeterminación del período útil o fecha de vencimiento, está indicada en las guías ICH Q6A y Q6B. Además, laespecificación para productos de degradación (impurezas) en un producto farmacéutico se trata en la guía ICH Q3B.

Los estudios de estabilidad deben incluir:• Evaluación de aquellos atributos del producto farmacéutico que son susceptibles de sufrir cambios durante elalmacenamiento y pueden influenciar sobre la calidad, seguridad, y/o eficacia.• Atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos.• Contenido de conservante (ejemplo antioxidante, conservante antimicrobiano). Un lote de estabilidad prima-ria único debe ser testeado para la efectividad del conservador antimicrobiano (en adición al contenido deconservador) al final de la vida útil propuesta para propósitos de verificación.• Tests de funcionalidad (ejemplo, para un sistema de liberación de dosis).

Los procedimientos analíticos deben estar validados y deben ser indicadores de la estabilidad.

• La experiencia conseguida a partir de los estudios de Desa-rrollo de la formulación utilizados en los ensayos clínicos.



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

4

Tabla 4: ejemplo para producto terminado

*, ** Idem Estabilidadde principios activosver tabla 1Observaciones:Idem Estabilidadde Principios activos

Un "cambio significativo" de un producto farmacéutico ocurre cuando se presenta unode los siguientes casos:

1. Un cambio del 5 % en el ensayo comparado con su valor inicial; o falla enreunir los criterios de aceptación para potencia cuando se usan procedimientosbiológicos o inmunológicos.

2. Un producto de degradación que exceda su criterio de aceptación.3. Fracaso en reunir los criterios de aceptación para apariencia, atributos físicos,

y Test de funcionalidad (ejemplo, color, separación de fase, capacidadde resuspensión, caking (deposito des sedimentopor ejemplo en una suspensión), dureza, liberación de dosis).

4. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para el pH.5. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para la disolución de 12 unidades.

Observaciones:Idem Estabilidadde principios activosver tabla 2

Productos farmacéuticos de conservación en freezer

Conclusiones y comentarios:Para todo producto en sus diferentes formas farmacéuticas: Establecer, basado en losestudios de estabilidad sobre un mínimo de tres lotes, el período de vida útil e instruc-ciones de almacenamiento aplicables a todos los futuros lotes elaborados y envasa-dos bajo idénticas circunstancias.El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un futurolote de producción permanecerá dentro de las especificaciones a lo largo de toda suvida útil. Cualquier evaluación debe considerar no sólo el título sino también los pro-ductos de degradación y otros atributos apropiados.

Tabla 5: ejemplo para Productos farmacéuticos de conservación en heladera



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

5

Envejecimiento aceleradopara productos terminados y principios activosIntroducción:El envejecimiento acelerado involucró tradicionalmente el uso de temperaturas altas para acelerar lasreacciones. El proceso de estimar estabilidad en condiciones ambientales involucra estimar la velocidad dereacción a diferentes temperaturas, y extrapolar luego a la temperatura deseada.

Estimación de velocidades de reacciónLa estabilidad química es generalmente expresada en términos de una constante de velocidad, k, querepresenta tanto formación de producto como degradación de droga. Estas dos velocidades serán lasmismas si se trata de una reacción de un único paso donde la droga se degrada irreversiblemente a unproducto único.En los programas de evaluación farmacéutica actuales, la velocidad de formación de los productos indivi-duales, independiente de si ellos son productos de descomposición primarios o secundarios de la droga, esel factor determinante para establecer la fecha de caducidad.La vida útil es comúnmente determinada por la velocidad de formación de productos individuales (según lodeterminado por sus límites de toxicidad).La dependencia del tiempo de la degradación de la droga variará, dependiendo de si la droga misma estáinvolucrada o no en el paso determinante de velocidad de su degradación (orden cero si no, primer ordenpara la mayoría de las reacciones que si dependen de la concentración de la droga).

Dependencia de la temperaturaLas velocidades de reacción seguirán la cinética de Arrhenius (ecuación 5) para la mayoría de los productosgenerados por degradación de la droga. La cinética de Arrhenius es una dependencia lineal del logaritmo natural de la velocidad de reacción, k,versus la recíproca de la temperatura absoluta T (R es la constante de los gases y A es un indicador de laentropía de activación para el proceso).

En la práctica, muchos sistemas no muestran comportamiento Arrhenius, por lo menos sobre un ampliorango de temperatura. La siguiente es una lista de algunas de las razones más importantes para losdiagramas Arrhenius no lineales:

1. Transición de fases:Si un cambio de fase (por ejemplo, fusión, transición vítrea, vaporización) ocurre en el rango de tempe-ratura estudiado, puede haber una discontinuidad. Similarmente, a medida que la temperatura cambia,la solubilidad de una droga o de las especies reactivas en un solvente o excipiente pueden cambiar. Ensuspensiones, los cambios en la cantidad de material disuelto en el solvente puede tener efectos dramá-ticos sobre las velocidades de reacción.

2. Cambios de pH:A medida que la temperatura cambia, el pH de una solución puede cambiar aún en presencia de buffers.En realidad, aún con una adecuada capacidad bufferizante, el pH de un buffer en sí puede cambiarcomo resultado del cambio de los valores de pKa con la temperatura, así como también puede cambiarla constante de autoprotólisis Kw.

3. Humedad relativa no controlada:Los cambios de humedad relativa en función de la temperatura pueden impactar significativamentesobre la linealidad de Arrhenius en formas de administración sólidas.

4. Mecanismos de reacción complejos:Para vías de reacción multi-etapa, la velocidad de reacción total es dependiente directamente del pasodeterminante de la velocidad así como indirectamente en los primeros pasos. A medida que la tempera-tura cambia, diferentes energías de activación (pendientes) y términos pre-exponenciales (intercepciones)para estas etapas pueden conducir a un comportamiento no-Arrhenius de la formación de producto,aún si la constante de velocidad individual muestra comportamiento Arrhenius.

5. Cambio en parámetros Arrhenius con la temperatura:Este factor deberá ser especialmente considerado cuando se usa un rango amplio de temperatura enestudios de envejecimiento acelerado.



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

6

Estudios de Estabilidad y seguridad de producto terminado (medicamento).Aspectos generales y Regulatorios.IntroducciónNormalmente transcurre un largo período de tiempo entre la síntesis de una molécula y la exitosa solicitud deregistro de una nueva droga. Una de las complicaciones más habituales en este sentido es el cambio gradual de rutade síntesis durante el desarrollo.Una cantidad de consecuencias pueden aparecer como resultado de estos cambios, tales como modificaciones en elperfil de impureza, en estudios toxicológicos, clínicos y también demoras en la optimización de los métodoscromatográficos de análisis.La evaluación de estabilidad para garantizar la seguridad de productos farmacéuticos debe incluir los aspectos de lapureza, no sólo de la droga sustancia (DS) o principio activo sino también de la droga producto (DP) o productofarmacéutico, debido a que la estabilidad está íntimamente relacionada con la formación de productos de degrada-ción; pero también se deben incluir las propiedades del estado sólido.La estabilidad se define como la habilidad de un producto farmacéutico para retener sus propiedades químicas,físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de límites especificados a través de todo su tiempo de vida útil.

Los factores que influyen sobre la estabilidad pueden ser divididos en dos tipos:1) Factores ambientales:• Temperatura • Humedad• Luz • Presencia de catalizadores

La humedad puede tener un efecto significativo sobre los princi-pios activos sólidos o sobre los productos farmacéuticos, aún parareacciones que no involucren agua por sí mismas. Entre los efec-tos están los cambios en la forma de la droga, tal como forma-ción de hidrato y plasticización (disolución) de drogas o excipientes.

2) Factores relacionados con el producto:• Propiedades químicas y físicas

de la sustancia activa y de los excipientesfarmacéuticos

• Forma farmacéutica y su composición• Proceso de elaboración• Naturaleza del sistema de cierrey envasado• Propiedades de los materiales de empaque

Normativa internacional sobre estabilidad de productos farmacéuticosUna gran cantidad de guías ICH y de la FDA que tratan sobre Evaluaciones de estabilidad están disponibles y debenser empleadas a través de los procesos de desarrollo. La principal es Q1A (R2): Stability Testing of New DrugSubstance and Drug Product Otras guías relacionadas con el tema son:

• Q1B (R): Photostability Testing of New Drug Substance and Drug Product.• Q1C: Stability for new dosage forms.• Q1D: Matrixing and Bracketing design for DS & DP.• Q1E: Evaluation of Stability Data.• Q1F: Stability Data package for Registration in CZ III-IV.

Estas guías deben ser tenidas muy en cuenta en cualquier proceso de Investigación y Desarrollo, además es recomen-dable que el procedimiento para establecer métodos indicadores de estabilidad sea llevado a cabo de acuerdo a unorganigrama práctico preestablecido y de rigurosa base científica. El proceso de validación de los métodos cromatográficosdebe ser desarrollado dependiendo de la fase de investigación que se esté llevando a cabo.

Pureza y especificacionesDurante las primeras fases del desarrollo de una nueva entidad química, la síntesis sufre permanentes cambios yentonces se hace muy difícil preparar lotes de la misma calidad que el producto final comercializado. Las siguientesrecomendaciones son útiles para tratar el tema, están basadas en las realizadas por Bauer, más el agregado demodificaciones y ampliaciones provenientes de la experiencia más reciente:

• Limitar tanto como sea posible los riesgos de cambiar la calidad del producto durante el desarrollo clínico dela investigación, si la optimización del proceso químico ocurre en paralelo con los primeros ensayos clínicos,nuevas impurezas pueden ser identificadas en tiempo.

• Para tomar una decisión acerca de impurezas genotóxicas se debe considerar el Árbol de evaluación deaceptabilidad aplicables a las mismas presentado en forma preliminar en el Draft "Guideline on the Limitsof genotoxic impurities in Drug Substances and Drug Products".

• En forma similar, otras fuentes de impurezas, que ocurren como resultado de la degradación,deben ser discutidos.

• Si nuevas o mayores concentraciones de impurezas ocurren en lotes clínicos es necesario identificarlashaciendo juicio en base a consideraciones estructurales y al umbral recomendado por las normas ICHque también consideran la administración de dosis de la droga.



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

7

Origen de las impurezasLas impurezas en drogas se originan de varias fuentes y fases del proceso de síntesis y preparación de la formafarmacéutica. Una diferencia nítida entre las impurezas relacionadas con el proceso y los productos de degradaciónno siempre es posible. La mayoría de las impurezas son características de la ruta sintética del proceso de elabora-ción. Generalmente, el origen de las impurezas proviene de uno de los siguientes pasos de la síntesis:

• Último intermediario de síntesis• Productos de reacción incompleta

durante la síntesis• Productos de reacción excesiva• Impurezas en los materiales de partida de síntesis• Impurezas originadas a partir de solventes

de la reacción• Impurezas originadas a partir de catalizadores

• Productos de reacciones laterales• Productos de degradación• Impurezas enantioméricas• Solventes residuales• Impurezas inorgánicas• Impurezas en excipientes• Polimorfos

A los fines regulatorios las impurezas químicas se clasifican en orgánicas, inorgánicas y solventes residuales.Las impurezas orgánicas se pueden originar a partir de impurezas contenidas en materiales de partida (a menudoimpurezas isoméricas), intermediarios de síntesis (reacción incompleto o exceso de reactivo usado) y productos dedegradación que pueden depender de las alteraciones en las condiciones de reacción, tales como temperatura, pHo en condiciones de almacenamiento (hidrólisis, oxidación, apertura de anillos en moléculas).Las impurezas inorgánicas pueden derivar de los procesos de elaboración y son normalmente conocidos e identifi-cados como reactivos, ligandos, sales inorgánicas, metales pesados, catalizadores, etc.

Aspectos regulatoriosDe la misma manera, en los productos farmacéuticos se buscan productos de degradación y auxiliares de procesos.En las normas ICH Q3A y Q3B (R) se definen tres umbrales de suma utilidad para la evaluación del tema:

• Umbral de reporte: es el nivel que debe ser informado a las agencias regulatoriaspara alertar de la presencia de la impureza.

• Umbral de identificación: es el nivel que requiere identificación química de la sustancia.• Umbral de cualificación: es el nivel que debe ser evaluado en estudios toxicológicos

para confirmar la seguridad del compuesto.

En el siguiente cuadro se resumenlos umbrales en impurezas tota-les para drogas productos deacuerdo a lo recomendado por laICH Q3B (R).

La cualificación es el proceso deconseguir y evaluar datos paraestablecer la seguridad biológicade una impureza individual o undado perfil de impureza a los ni-veles especificados. El nivel decualquier impureza presente enuna nueva sustancia activa que hasido adecuadamente evaluada enseguridad y estudios clínicos esconsiderada cualificada.Debe realizarse un racional para elegir los límites de impureza basados en consideraciones de seguridad. "DecisionTree for Safety Studies" es el árbol de decisión que describe las consideraciones para la cualificación de impurezascuando los umbrales son superados. Esto tiene algunas consecuencias para el desarrollo del método. Los procedi-mientos analíticos deben ser capaces de separar todas las impurezas a partir de las otras y el método debe seroptimizado para separar y cuantificarlas en las formas farmacéuticas. Tales métodos deben ser validados demos-trando: • Exactitud • Precisión • Especificidad • Límite de detección • Cuantificación • Linealidad • RangoLa validación de los procedimientos analíticos, ejemplo, la prueba de su conveniencia (Suitability test) para elpropósito que se intenta, es una importante parte de la aplicación de registro de una nueva droga.Pico adicional (mailing), la resolución del pico y las recuperaciones de analitos son importantes en caso de métodoscromatográficos. La ICH ha armonizado los requerimientos en dos guías:

• Q2A: Validation of Analytical Methods, Definitions and Terminology• Q2B: Analytical Validation-Methodoly

Tabla I: Umbrales propuestos para diferentes rangos de dosis diaria.



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

8

Árbol de decisión ICH para estudios de seguridad

Pureza y fenómenos de estado sólidoDistintas formas sólidas para la misma entidadque constituyen un obstáculo en el desarrollofarmacéutico:

• Polimorfos• Seudo polimorfos• Formas amorfas

La información sobre las propiedades del esta-do sólido de principios activos es extremada-mente relevante en relación al comportamien-to del producto farmacéutico en términos de:

• Calidad• Estabilidad• Eficacia• Seguridad

Los problemas pueden estar directamente relacio-nados a las propiedades intrínsecas de cada formay que pueden impactar en el producto final son:

• Solubilidad• Solución• Estabilidad

Por razones termodinámicas y cinéticas, los cambiospolimórficos pueden ocurrir durante todos los pasos queconducen al producto farmacéutico.Procesos críticos para el principio activo:

• Cristalización• Mezclado• Secado• Almacenamiento



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

9

Pasos críticos para el producto farmacéutico:• Procesos mecánicos • Pasos de granulación • Almacenamiento

Estos asuntos están directamente emparentados con laestabilidad y biodisponibilidad final del producto, esteúltimo tópico justamente es un tema crítico en cuanto asu evaluación. Las mediciones de velocidad de disolu-ción deben ser discriminatorias para los cambios de es-tabilidad en la formulación.Ni la autoridad regulatoria europea EMEA ni la norte-americana FDA tienen guías estrictas al respecto, excep-to para la información general que debe ser suministra-da en el expediente de solicitud. La actitud de estas en-tidades es que la empresa patrocinante es también unexperto en el área y que es la misma la encargada deaclarar debidamente los detalles de la elección del pro-ducto que pretende comercializar. Si en el curso del de-sarrollo diferentes formas han sido usadas, es necesarioentonces una evaluación extensiva para mostrar las di-ferencias relevantes que fueron encontradas.El proceso para evaluar cuándo y cómo los polimorfosde drogas sustancias en ANDAs deben ser monitoreadosy controlados está basado en la Guía ICH Q6A que ofre-ce árboles de decisión basados en polimorfismo y en elSistema de Clasificación Biofarmacéutico (BCS).Estos árboles de decisión prestan ayuda para determi-nar si hay una necesidad científica de establecer un cri-terio de aceptación de polimorfo para un principio activoo producto farmacéutico en formas orales o líquidas con-

teniendo droga sustancia sin disolver.Muchas preocupaciones relacionadas con este ítem es-tán aún sin aclarar en la industria farmacéutica, las másrelevantes son la selección de procesos de elaboraciónapropiados, el establecimiento del scale-up y el criteriode validación, un asunto crítico cuando los cambios depolimorfismo pueden ocurrir.Otro tema relacionado, para el cual no hay criterio unifi-cado, es el uso de drogas amorfas. Teniendo en cuentala importancia de este tema y las consecuencias que hansido observadas en algunos casos, tales como productosque debieron ser retirados del mercado, existe un firmeconsenso en que los procesos de fabricación farmacéuti-ca necesitarán innovación y un perfil más científico parasuperar estos obstáculos. El trabajo interdisciplinario esnecesario, especialmente por el significativo aporte quela ingeniería puede brindar al problema.Esto es un gran desafío para los nuevos descubrimientosy podría involucrar hasta nuevas formas de hacer nego-cios en drogas productos novedosas de la nanotecnología.La conclusión final es que es mucho más recomendableesforzarse en estudios sólidos en un estado tempranode la investigación y el desarrollo, debido a que el traba-jo de reparación de inconvenientes surgidos en estadostardíos siempre lleva mucho tiempo y puede llegar a cau-sar demoras inaceptables.

Estudios de Estabilidad y seguridad de un medicamento.Objetivos y evaluaciones

Ensayos de Estudiosde estabilidadde productos

farmacéuticosLa siguiente tabla está ba-sada en un informe de laOrganización Mundial de laSalud sobre los principalesobjetivos y usos de unaEvaluación de Estabilidad ala que se le han agregadoactualizaciones vigentes.Los objetivos del estudio deestabilidad son:

• Proponer y sustan-ciar una vida útil para elproducto farmacéutico.• Evaluar el empaquepropuesto.• Establecer la influen-cia de los cambios en laformulación o del pro-ceso de manufactura enla estabilidad del pro-ducto.



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

10

Debido a que la estabilidad real de una forma farmacéutica dependerá no sólo de la formulación sino también delsistema de cierre del empaque tentativo, las consideraciones de estabilidad deben evaluar la selección de excipientesy el proceso de desarrollo basado en los resultados de degradación forzada y es recomendable aplicar especificacio-nes desde las etapas más tempranas de desarrollo.

En la siguiente tabla se muestra un ejemplo de condiciones para Tests de estabilidad acelerada de productosconteniendo ingredientes activos relativamente estables.

• La vida útil debe ser esta-blecida considerando las zonasclimáticas en las cuales el pro-ducto va a ser comercializado.• Para ciertas preparaciones,la vida útil puede ser garanti-zada sólo si las instruccionesespecíficas de almacenamien-to son cumplidas.• Los estudios de tiempo realdeben ser empezados al mis-mo tiempo con fines confir-matorios.• Las condiciones de almace-namiento recomendadas porlos fabricantes en base a losestudios de estabilidad debengarantizar el mantenimientode la calidad, seguridad y efi-cacia en todo el tiempo de vidaútil del producto.• Los datos presentados parala Solicitud de Registro son ob-tenidos a partir de estudios detiempo real• Los datos de estabilidad ex-perimentales obtenidos últi-mamente también deben serpresentados, por ejemplo laestabilidad de formulacionesrelacionadas.• Con la aprobación de la au-toridad regulatoria la vida útilsolicitada es sustanciada.• En el período post-regis-tración Aseguramiento de laCalidad es el área responsa-ble para la evaluación de cam-bios, cuando estos son de im-portancia y pueden impactarsobre la estabilidad.

Check list para Evaluaciónde Estabilidad de prepara-ciones farmacéuticasA continuación se presenta unaplanilla tipo Check list publicadopor la OMS que resume los incon-venientes más frecuentes que sepueden observar durante un Testde Estabilidad.



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .> > > Módulo 5

11

Drogas con problemas de estabilidadEn la siguiente tabla se muestran las drogasque la OMS reporta como aquellas que estánrelacionadas con alteraciones frecuentes ensu estabilidad.

Prohibida su reproducción total o parcial sin la autorización de Ediciones VR S.A.: [email protected]

5_modulo 05_2009

Documents