5-Hidroxitriptamina y Dopamina

5-HidroxitriptaminaNeurotransmisores del SNC que adems ejercen acciones perifricos importantes

5-HT: clulas enterocromafines del ap. digestivo en forma de grnulos en las plaquetas y en todo el SNC

Regula el msculo liso del sistema cardiovascular y fomenta la agregacin plaquetaria.Dopamina: + concentracin en el cerebro, mdula suprarrenal , plexos del aparato digestivo y en el sistema nervioso intestinal.

Modula:Tono vascular perifricoF.CVasoconstriccin/ Vasodilatacin.5-HIDROXITRIPTAMINASntesis y metabolismo de la 5-HTLa 5-HT se sintetiza por una va de dos etapas a partir del aminocido esencial triptfano.

(TPH2) en cerebroFUNCIONES FISIOLGICAS DE LA SEROTONINAReceptores mltiples de 5-HT

Mltiples subtipos clonados de receptores 5-HT forman la familia ms grande que se conoce de neurotransmisores.

La mayor parte de los receptores de 5-HT , especialmente el receptor 5-HT2C pueden activar protenas G independientemente de los agonistas, propiedad conocida como actividad constitutiva.

RECEPTORES 5-HT1Constan de 5 miembros, los cuales se acoplan preferente a Gi/10 e inhiben a la adenililciclasa.

5-HT1A, 5-HT1B Y 5-HT1D tambin activan un conducto de K+ y un conducto de Ca2 + dependiente de voltaje.

RECEPTORES 5-HT2Los 3 subtipos se acoplan a protenas Gq/G11 insensibles a la toxina pertussis y activan la fosfolipasa C, generando de esta 2 segundos mensajeros, el diacilglicerol y el inositoltrifosfato

RECEPTORES 5-HT3Corresponde al receptor M de Gaddum y Picarelli.

La activacin de los receptores 5-HT3 desencadena una despolarizacin que provoca desensibilizacin rpida regulada por la entrada de cationes.

El receptor 5-HT3 ligado a un conducto pentamerico, pertenece a la superfamilia de receptores asa que comprende al receptor colinrgico nicotnico y GABA A

RECEPTORES 5-HT4Se acoplan con Gs para inhibir la adenililciclasa, lo que aumenta el AMPc intracelular.

Distribucin muy amplia:SNC: neurona de los colculos sup. e inf. y en hipocampoAp. digestivo: neuronas del plexo mientrico, cel. Del musculo liso y secretoras. Se cree que induce a la secrecin y facilita el peristaltismo

Acciones de la 5-HT en los sitemas fisiolgicosPLAQUETAS:

No la sintetizan, si no que la adquieren por medio de la circulacin y la almacenan en grnulos secretores.

Trombosis y hemostasia son reguladas en conjunto por un complejo de factores, incluido la 5-HT.

5-HT se une a los receptores plaquetarios 5-HT2A

Ejerece un un efecto vasoconstrictor directo en lesiones en el vaso sanguneo contribuyendo a la hemostasia

Sistema Cardiovascular:

VASOCONSTRICCIN: Respuesta clsica de los vasos sanguneos a la 5-Ht o a veces inhibidora (NO endotelial y sntesis de prostaglandinas, bloqueo de la libracin de noradrenalina)

5-HT: inotrpico y crono trpico + sobre el corazn.Activacin de receptores 5-HT en las terminaciones del n. vago despierta el reflejo de BEZOLD-JARISCH (bradicardia, hipotensin arterial y apnea).

Provoca las acciones constrictoras locales de la Noradrenalina, angiotensina II e histamina.

Aparato digestivo:

Clulas enterocromafines en la mucosa gastrica constituyen el lugar de sntesis y de mayor almacenamiento de 5-HTSintetizan a partir del triptofan por medio de TPH1

5-HT intestinal desencadena contracciones peristlticas cuando es liberada en respuesta a la Ach y estimulo de nervios simpticos.

SNC

5-HT repercute en el sueo, funcin cognitiva, sensorial, actividad motora, regulacin de la temperatura, estado de nimo, apetito, conducta sexual y secrecin hormonal.Serotonina es liberada en las sinapsis y en las varicosidades .Terminaciones nerviosas serototinergicas contienen las protenas necesarias para sintetizar 5-HT a partir de L-triptfano.

Electrofisiologa

Conducta: Los cambios conductuales que general los frmacos que interactuan con 5-HT son muy variados.

Ciclo sueo vigilia: El tratamiento con L-Triptofano o con agonistas no selectivos de la 5-HT acelera el inicio del sueo y prolonga la duracin total del sueo.Hallazgo constante es el aumento del sueo de onda lenta despus de administrar un antagonista selectivo de 5-HT2A/2C como la ritanserina.

Agresin e impulsividad: Los receptores 5-HT 1B participan en la embriologa de las vas neuronales importantes en la agresin o bien mediando discretamente la conducta agresiva.Ansiedad y depresin:

Los efectos de frmacos activos sobre la 5-HT, como los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, en trastornos por ansiedad y depresivos sugieren fuertemente un efecto de la 5-HT en la mediacin neuroqumica de estos trastornos.Un mecanismo para modificar la disponibilidad sinptica de la 5HT liberada es inhibir la reacumulacin presinptica de la 5-HT liberada por las neuronas

Los SSRI, como fluoxetina, refuerzan y prolongan la accin de la 5 HT-liberada por la actividad neuronal

La sibutramina es un inhibidor de la recaptacin de 5-HT, noradrenalina y dopamina (SNRI)Otros inhibidores de la recaptacin de serotonina son duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina y milnacipran

Los inhibidores de MAO bloquean la va principal de degradacin, aumentando de esta manera la concentracin de 5-HT, mientras que la reserpina, vaca los depsitos intraneuronales de 5-HTLa alimentacin con poco triptfano, reduce la concentracin de 5-HT cerebral, mientras que la ingesta de triptfano eleva la concentracin de 5-HT en el encfalo

El inhibidor selectivo de la triptfano hidroxilasa es el p-clorofenilalanina, que acta de manera irreversible vaciando de forma prolongada los depsitos de 5-HT sin modificar la concentracin de catecolaminasAfecta del 10 20% de la poblacin

Los tipos principales de jaqueca sonSin aura (comn)Con aura (clsica)

El aura puede empezar 24 hrs antes del dolor y se acompaa con fotofobia, hiperacusia, poliuria ydiarrea o alteraciones del estado de nimo y el apetitoLa 5-HT es un mediador fundamental en la patogenia de la jaqueca por lo siguiente:

Las concentraciones plasmticas y plaquetarias de 5-HT varan durante las distintas fases del episodio de jaquecaLas concentraciones urinarias de 5-HT y sus metabolitos aumentan durante la mayor parte de la jaquecaLas jaquecas a veces son desencadenadas por ciertas sustancias que liberan 5-HT a partir de los depsitos intracelularesTriptanos Son efectivos para el tratamiento agudo de la jaqueca

Los compuestos existentes son almotriptn, eletriptn, frovatriptn, naratriptn, rizatriptn, sumatriptn y zolmitriptn

Actan de manera recproca y potente en los receptores 5-HT1B/1D y su afinidad es nula o baja para otros subtipos de receptoresSumatriptnCuando se administra por va subcutnea, alcanza su concentracin plasmtica mxima en aprox. 12 min y su biodisponibilidad es del 97%

Si se administra por va oral o en aerosol nasal, alcanza su concentracin mxima en 1 o 2 horas, con una biodisponibilidad del14 al 17%

La semivida de eliminacin es de de 1 a 2 h

Se metaboliza por medio de la MAO-A y sus metabolitos se excretan en la orinaZolmitriptnDespus de su administracin por va oral, alcanza su concentracin plasmtica mxima en 1.5 a 2 h, con una biodisponibilidad de 40%Se convierte en un metabolito N-desmetilado activo, que tiene mas afinidad por los 5-HTB y 5-HTD Tiene una semivida de 2 a 3 h

NaratriptnAdministrado por va oral, alcanza su concentracin plasmtica mxima en 2 a 3 h y su biodisponibilidad es de 70%, con una semivida de aprox. 6 h50% de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina y 30% en forma de productos de oxidacin por medio de los citocromos PRizatriptnSu biodisponibilidad oral es de aproximadamente 45% y alcanza su concentracin plasmtica mxima en 1 a 1.5 h despus de su ingestin oralSu principal va metablica es la desaminacin oxidativa por medio de la MAO-A

Las presentaciones farmacuticas ms convenientes son las orales, pero no en pacientes que sufren de nuseas y vmitos debido a la jaqueca

Cerca del 70% de los individuos manifiesta alivio sintomtico considerable del dolor de cabeza con una dosis subcutnea de 6 mg de sumatriptnLos alcaloides del cornezuelo se consideran derivados del compuesto 6-metilergolina Los que tienen importancia teraputica son los derivados de amida del cido d-lisrgico

ErgotaminaSu administracin oral genera una concentracin sistmica del frmaco mnimo o indetectableSe metaboliza en el hgado a travs de vas desconocidas y el 90% de los metabolitos se excretan por la bilisProvoca una vasoconstriccin de ms de 24 h a pesar de su semivida de 2 hErgonovina y metiergonovina Se absorben rpidamente por va oralAlcanzan su concentracin plasmtica mxima a los 60 - 90 minSemivida vara de 30 min a 2 hErgotamina10% de los pacientes que la reciben por va oral presentan nuseas y vmitos, aumentando al doble cuando se administra por va parenteralFrecuente debilidad de las piernas y dolores musculares, as como adormecimiento y las parestesias de los dedos de las manos y piesDolor precordial sugestivo de angina de pechoTaquicardia/bradicardia transitorias Los alcaloides de cornezuelo estn contraindicados en mujeres embarazadas, as como en pacientes con vasculopatas perifricas, arteriopata coronaria, hipertensin, disfuncin heptica o renal y sepsis

Tampoco deben administrarse 24 h antes o despus de un triptano ni al mismo tiempo que otros frmacos que provocan vasoconstriccinAumentan la actividad motora del tero Es compatible durante el puerperio, o despus de un aborto para controlar la hemorragia y mantener la contraccin uterinaErgonovina/metilergonovinaInteracta con los receptores 5-HT1

Sus efectos teraputicos bloquean los receptores 5-HT2

Sus actividades vasoconstrictora y oxntica son dbiles

Es ineficaz cuando se administra durante un episodio agudo de jaqueca y el sndrome de Horton

Una complicacin de un tratamiento prolongado es la fibrosis inflamatoriaAgonista no selectivo de 5-HT ms sobresaliente Despierta alteraciones de la percepcin como distorsin sensitiva y alucinaciones a las dosis de slo 1g/kg

Interacta con los receptores 5-HT del cerebro como un antagonista/agonista parcialAgonista parcial de los receptores 5-HT1A

Efectivo en la ansiedad y no tiene efectos sedantesSu accin es en los receptores 5-HT1B y/o 5-HT2A/2C

Se ha utilizado para probar la funcin de la 5-HT cerebral

Provoca ansiedad

Aumenta la secrecin de cortisol y prolactina as como la secrecin de la hormona del crecimientoLos alcaloides del cornezuelo y otros compuestos similares tienden a ser antagonistas inespecficos de los receptores 5-HTLa ketanserina es el prototipo de los receptores antagonistas de 5-HT2ALos antagonistas de receptores 5-HT3 son altamente eficaces para el tratamiento de diversos trastornos digestivos, as como en el tratamiento de las nuseas producidas por quimioterapiaAlosetrn ha sido probado para el sndrome del colon irritableAlgunos poseen actividad intrnseca negativa reduciendo la actividad constitutiva de los receptores y bloqueando la ocupacin de los agonistas