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TRANSCRIPT
AINEs
Perfil farmacológico
Rubén F. Iannantuono
Médico Especialista en Farmacología1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBA
• Inflamación y dolor
• Mecanismo de Acción de los AINEs
• Acciones Farmacológicas
• Farmacocinética
• Tolerabilidad y seguridad
AINEs De la farmacognosia a la farmacoeconomía. Perfil farmacológico
La inflamación es un conjunto de eventos
vasculares y del tejido conectivo que pueden
desencadenarse por numerosos estímulos
(noxas químicas, físicas, mecánicas, biológicas,
por interacciones antígeno-anticuerpo, por
procesos isquémicos, etc.).
La inflamación es esencial para la supervivencia;
pero, ...
... puede ser perjudicial para la salud cuando es
exagerada y/o se perpetúa en el tiempo sin una
razón reparadora aparente.
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
El dolor se presenta en cada individuo con caracte-
rísticas neuropsicológicas variables según las
situaciones e imbuido de una gran carga afectiva.
El dolor, producto de complejas interacciones bio-
químicas, neurológicas y psicológicas, es una
“percepción” y, a la vez, un “alerta” necesario
para conservar la vida.
El dolor es una experiencia (de desagradable a
into-lerable), personal, única, privada, consciente,
intransferible, subjetiva y difícil de valorar tanto
cuantitativamente como cualitativamente.
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
La eficacia depende de:
Tipo de dolor (de origen inflamatorio o
derivado de procesos degenerativos con
escasa inflamación)
AINE (ácido o básico)
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
Mecanismos celulares de la Inflamación
• LEUCOCITOS
– L-selectina (receptor de la Integrina E selectina)
– Integrinas
– Glicoproteínas y carbohidratos de superficie
• CÉLULAS ENDOTELIALES
– Targeting de células móviles
– E-selectina
– ICAM
– VCAM
• PLAQUETAS
– Selectina P
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
Mediadores inflamatorios.
Quimiokinas: C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCPCitokinas: IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6Autacoides: PGE2; PGF2;Histamina;
Bradikinina.Neurotransmisores: Sustancia PRadicales libres: NO; O2
-; HOCl-
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
Q U IM IO K INA ?
P KA - C aM
iNO SF LAL OXN A DP Ho xidasa
2
F LA 2
C ito esqu eleto
A M P c - C a 2 +
N F- B
N F- BP KC - M A P K N IK
C ITO K IN A
N OE icosanoides
R LOPAF
IL-2, IL -6, F LA , C O X-2 , iNO S ,m oléculas de adhesión ce lu la r
2
I B ,Lipocortina
D iapédes isF agocitosis
?
C R EB
C R EB
A P-1
A P-1
Inducción
G R
G RP PA R -
R XR
secuest ro yrepresión
inducción
inhibición
A B
P G JA IN E ?
G LU C O C O RT ICO ID E
S e ñ a l i z a c ió n in t r a c e lu la r d e la s c i t o k in a s q u e p r o d u c e la i n d u c c ió n d e m o lé c u la s p r o in f la m a t o r ia s( A ) , l o s a n t a g o n is t a s f i s io ló g ic o s d e e s t o s p r o c e s o s m e jo r c a r a c t e r i z a d o s h a s t a h o y s o n lo s
g lu c o c o r t i c o id e s y la P G J a t r a v é s d e s u s r e c e p t o r e s e s p e c í f i c o s G R y P P A R - r e s p e c t i v a m e n t e( B ) .
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
Activación de la FLAInducción de CO X-2
y producción deEicosanoides
PG LT
2
Activación del endotelioexpresión de ICAM
y selectinas
RLO
FAGO CITO SIS
Activación de M astocitosy Basófilos
Liberación de:
Histam ina,Bradikinina,
PAF
Enzim as lisosóm icas
Liberación deQuim iokinas yCitokinas
Reclutam ientode m ás célulasblancas
INFLAMACION
r e fl ej o ant er ógr ado
Term inales libres:Sustancia P
Activación delcom plem ento
Activación deM acrófagos y PM N
NO XA
E s q u e m a g e n e ra l d e la fa s e c a ta b ó lic a d e la in f la m a c ió n q u e m u e s tra la p a rt ic ip a c ió n d e lo s fe n ó m e n o sc e lu la re s , h u m o ra le s (m e d ia d o re s ) , v a s c u la re s y n e rv io s o s . L a a c t iv a c ió n d e lo s m a c ró fa g o s ( in m u n id a din e s p e c íf ic a ) p a ra fa g o c ita r la n o x a , lib e ra ra d ic a le s lib re s d e l o x íg e n o (R L O ), m e ta lo p ro te in a s a s y m e -
d ia d o re s (p re fo rm a d o s , h is ta m in a y n o p re fo rm a d o s , e ic o s a n o id e s , P A F ). E s to s a c t iv a n e l e n d o te liov a s c u la r (e x p re s ió n d e m o lé c u la s d e a d h e s ió n ) t ra s lo c u a l h a y v a s o d ila ta c ió n ( R U B O R , C A L O R ) y re -c lu ta m ie n to d e m á s c é lu la s ( E D E M A ). L a p a rt ic ip a c ió n c e lu la r a c t iv a a la s te rm in a le s n e rv io s a s lib re s on o c ic e p to re s p o lim o d a le s (D O L O R ) q u e , m e d ia n te e l re f le jo a n te ró g ra d o p o te n c ia n a ú n m á s e l fe n ó m e -
n o .
Célula end otelia l en reposo
P M Ncircu lan te
Receptores para m oléculasde adhesión celu lar
E xpos ic ión de lasm oléculasde adhes ión
AD HESION:
Célula end otelia lactivada
Fo co inflam atorio
E nganche
GIRO:
A ctivac ión de lasintegrinas
DETENC ION Y APLAN AMIEN TO: MIGR ACION AL FOCO:
I nt egr ina
P- select ina
L- select ina
E - selectina
I CA M
Cit okinas
A ctivación endote lia l y pape l de las m o lécu las de adhesión en la d iapédesis.
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
G rá nulo sAzuró filo s
Fa g o so m a
O 2
O 2
O 2
-
O 2
-
Cl -O 2
=
HO·
e -
Fe2+
Glutationreducido
NADPHoxidasa Mieloperoxidasa
PeroxidasaSuperóxidodismutasa
Glutationoxidado
H O2
ClO -
Daño a loslípidos
Daño a lasproteínas
El estallido respiratorio.
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
(B).
NO XA
LEUCO CITOS
FIEBRE
Pir et ógenos endógenos:C it okinas, I L - 1, T N F
Pir et ógenos ex ógenos:L ipopolisacár ido
bact er iano
CEN TR OTERM ORR EGULAD OR
HIPO TALAMIC O
I nducción de CO X - 2:sínt esis de PGE 2
Descar ga simpát ica:Vasoconstr icc ión cutánea(menor
pér dida
de
calor ),
t emblor muscular
y lipólisis
(mayor pr oducción
de
calor )
N uevo punt o de aj ust eE st ímulo de lat er mogénes is
+
Organovasculoso
de la lám inaterminal
Mecanismo de producción de fiebre.
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
Los AINEs:
• Sólo disminuyen la temperatura si esta se
encuentra elevada, retornando el “set point”
al nivel normal.
• Descienden la temperatura sólo hasta el
nivel basal.
• No son útiles en la fiebre de origen
medicamentoso.
AINEs Inflamación y dolor Perfil farmacológico
F e n ó m e n o s q u e a c t i v a n o in h ib e n la F o s f o l ip a s a A 2 ( F L A 2 ) p a s o l im i t a n t e d e la f o r m a c ió n d e a u t a c o id e s l i -p í d i c o s . E s t í m u lo s p r o in f la m a t o r io s v í a F L C , I P 3 , C a 2 + - C a lm o d u l in a o C A M ( 1 ) r á p id a m e n t e a c t i v a n la F L A 2
( 2 ) y v í a P K C - M A P K ( 3 ) g e n e r a n s u in d u c c ió n ( 4 ) c o n ju n t a m e n t e c o n la d e o t r a s p r o t e í n a s d e la in f la m a -c ió n . O t r o s e s t í m u lo s , v í a N F - B ( 5 ) t a m b ié n la in d u c e n . L a a c t i v id a d d e la F L A 2 l i b e r a á c id o a r a q u id ó n ic o
o A A q u e e s c o n v e r t id o e n lo s d is t in t o s a u t a c o id e s ( 6 ) . E l c o r t i s o l m e d ia n t e s u s r e c e p t o r e s n u c le a r e s ( 7 )in d u c e e l g e n d e la l i p o c o r t in a , u n a p r o t e í n a in h ib id o r a d e la F L A 2 y r e p r im e lo s g e n e s p r o in f la m a t o r io s
( e s t e e s u n o d e lo s m e c a n is m o s r e s p o n s a b le s d e s u a c c ió n a n t i in f l a m a t o r ia ) . L o s a n t in f la m a t o r io s n o e s t e -r o id e s ( A I N E ) in h ib e n la c i c lo o x ig e n a s a o C O X y a f u n c io n a n t e ( 8 ) . F G = f o s f o g l i c é r id o ;
F L A P = p r o t e í n a a c t i v a d o r a d e la L O X ; L O X = l i p o o x ig e n a s a .
FLA 2
Lipocortina
FLC
R
R
Gs
Gq
P IP 2
I P 3
D A G
F G
L is o F G
C A LC ISO M A S
R E L
C a 2+
C a 2+
+
C a 2+
+
CAM
FLA 2
+
Genes de proteínasproinflamatorias:
COX-2, FLAP,iNOS, colagenasa, etc. FLA ,2
Gen de la Lipocortina
Cortisol ocualquiercorticoide
AINE
mRNA paraLipocortina
mRNAs
++-
+
-
+
+
CAM
5
1
3
2
8
7
6
4
quimiokina
cit okina
AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico
Figura 1-10. Síntesis de eicosanoides: A) Vía de las COX; B) Vía de las LOX.
PG G y PG H(endoperoxidos
cíc licos)
2 2
PG D PG
PG2
FE
2
2
Acido araquidónico
Acido araquidónico
PG I2
PG J 2
TxA 2
PG A 2
2 O 2COX
ProstaciclinaSintetasa
Trom boxanoSintetasa
Sintetasas Isom erasas
LTC
LTD
LTE
LTF
4
4
4
4
H epoxilina A 3
LTB 4
LxB 4
LxA 4
5-H PETE
LTA 4
15-H PETE
12-H PETE
O 2O 2O 2
O 2
5-LO X
5-LO X
15-LOX
12-LOX
12-LOX15-LOX
Sintetasa
G T
Dipeptidasa
G T
G SH
A
B
AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico
Las ciclooxigenasas (COX).
COX-1 COX-2
Estructura: pm n ° de aminoácidos
71.000599
71.000604
Gen: ubicación tamaño
cromosoma 922 kb
cromosoma 18,3 kb
Localización: subcelular
tisular
retículo endoplásmico
plaquetas, endotelio vascular,mucosa gástrica, riñón
retículo endoplásmico,membrana nuclear
próstata, tejido nervioso, macrófagosactivados, fibroblastos
Sustratos preferenciales AA AA, EPA, ácidos de 18C
Inhibidores selectivos Valeril salicilato Meloxicam, Nimesulida
Inhibidores altamente selectivos Celecoxib, MK 966, CGP 28238
AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico
PG y Tx serie 2LT serie 4
Fosfatidilcolin a
Acido araq uidón icoAcido eicosatrieno ico
PG y Tx serie 1LT serie 3
Acido eicosap entaenoico
PG y Tx serie 3LT serie 5
F L A 2
AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico
Lipooxigenasas (LOX) y suscorrespondientes derivados.
5-LOX 5-HPETE leucotrienos
12-LOX 12-HPETE hepoxilinas
15-LOX 15-HPETE 5-y 12-LOX lipoxinas
AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico
C O O-
C O O-
C O O-
O H
O H
O H
1
1
1
6 5
6 5
6 5
2
3
4
7
89
19
20
20
20
13
13
13
14
14
14 16
15
17
17
1211
10
18
18S erie 1
Prostanoides relevantes:
Leucotr ienos de la ser ie 4:
H idroxiácidos, lipox inas y hepox ilinas:
LT A 4 LT B4
H epoxilina A 312- H ET E LxA 4
LT C4
S erie 2
S er ie 3
A nillo del pr ostanoide(entr e C8 y C12)
var iable según
el
t ipo
T odos cont ienen un O H en C15ex cepto PGG que t iene
un
O O H
La ser ie 5 t iene undoble enlace
adic ional en
el
C17
La acción enz imát icasobr e el GS H gener a
ot ros LT derivados act ivos
(un doble enlace)
(dos dobles enlaces)
(t r es dobles enlaces)
PGEPGI
PGF
T xB
T xA
PGA
PGD
PGJ
PGG y PGH
OO
O
O
O
O
O H
O H
O H
O H
O H
O
O H
H O
9
9
6
7
8
9 9
9
11
11
11 11
11
O
O
O
9
9
11
11
C O O-
C O O-
C O O- C O O
-
C O O-
C O O-
O HO H
O HO H
O HO H
H O
H O
O
O
1 6 55
5
15
12
11
12
12
6
5
S C ys G ly
G lu
20
AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico
A) Circulación de las PG. B) catabolismo de los eicosanoides.
PG D 13d ihidro 15cetoPG DPG E 13d ih id ro 15ce toPG E
PG I 6cetoPG F O R IN A2 1
TxA TxB O R IN A2 2
LTC LTD LTE LTF O R INA4 4 4 4
PG F 13d ih id ro 15ce toP G F 2 2
15 D H13 R ed uctasa u O x idac ió n
espo ntán eo
espo ntán eo
G T G T
O R INA
R iñ ón PG I PG E PG F
2
2
2
P ulm ón PG I PG E PG F
2
2
2P G F 2
A ngiotensina IIK in inas+
E fec tos loca les:> Natriuresis> F lu jo S anguíneo
O R IN A
A rbo l ven oso
Venoconstricc ión
R ed cap ila r a rteria l P G I2
A ntiagregante plaquetarioy vasodia ltador
E nd o te lio
reducción O H Ooxidación
ox idación
ox idación
coo -
coo -
A
B
AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico
• Inhibición de la actividad de ciclooxigenasa
- Correlación “in vitro” - “in vivo”
- Idénticos requerimientos de estereoisomería
- Origen del preparado
- Concentración del sustrato
- Condiciones en que se efectúa el experimento y
tiempo de incubación
• Duración del efecto
AINEs Aspectos farmacodinámicos Perfil farmacológico
El descubrimiento de COX-1 y COX-2 permitió
diferenciar:
Una aparente vía de inhibición
responsable de los efectos
antiinflamatorios y,
Una aparente vía de inhibición
responsable de los efectos adversos (GI y
renales).
AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico
1992: Los inhibidores selectivos de la COX-2 serían antiinflamatorios yanalgésicos sin los típicos efectos colaterales de los AINEsconvencionales.
1997/8: Se determinan los criterios para establecer especificidad COX-2:
Inhibición selectiva tanto “in vitro” como “in vivo”.
Efectos antiinflamatorios y analgésicos en el hombre.
Evidencia objetiva de selectividad (GI y plaquetas) a dosismayores que las necesarias para alcanzar el efectoantiinflamatorio.
2000 - 2008: ¿?
AINEs Mecanismo de acción Perfil farmacológico
• Ac. acetilsalicílico (aspirina), Salicilato de sodio, Diflunisal, Sulfasalazina, etc.
• Para-aminofenoles– Paracetamol
(Acetaminofeno)• Indoles y ác.indano acéticos
– Indometacina, Etodolac• Acidos heteroalil acéticos
– Diclofenac, Ketorolac.• Acidos arilpropiónicos
– Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno,
• Acidos antranílicos (fenamatos)
– Acido mefenámico, Acido meclofenámico.
• Acidos enólicos
– Oxicanos (Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam).
– Pirazolidinadionas (Fenilbutazona, Dipirona).
• Alcanonas
– Nabumetona
• Sulfonanilidas
– Nimesulida
AINEs Clasificación Perfil farmacológico
INHIBIDORES PREFERENCIALES COX-1 AAS a bajas dosis
INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA COX
AAS a altas dosis Indometacina Piroxicam, tenoxicam Naproxeno, ibuprofeno Diclofenac
INHIBIDORES PREFERENCIALES COX-2 Meloxicam Nimesulida
INHIBIDORES ESPECIFICOS DE LA COX-2 (IEC-2)
Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib Rofecoxib Valdecoxib
(Adaptado de Frölich; 1997)
AINEs Clasificación Perfil farmacológico
• Analgésicos
• Antiinflamatorios
• Antipiréticos
• Antiagregantes plaquetarios (aspirina)
AINEs Acciones farmacológicas Perfil farmacológico
• A nivel del S.N.C.
• Cardiovasculares
• A nivel del tubo digestivo
• Renales
• A nivel de la sangre
• Metabólicos
• Endócrinos
• Respiratorios
• Sobre el útero. Riesgo fetal y neonatal
AINEs Acciones farmacológicas Perfil farmacológico
• Absorción y biodisponibilidad
• Unión a proteínas plasmáticas
• Eliminación
• Vida media de eliminación
AINEs Farmacocinética Perfil farmacológico
1
100
10
Co
nce
ntr
aci
ón
rel
ativ
a e
n %
12 24Horas
Diclofenac (1,1)Salicilatos 0,3IbuprofenoParacetamol (2) Indometacina (2,4)
Salicilatos 1 g (4)
Nimesulida (5)
Dipirona (7)
Naproxeno (14)
Meloxicam (20)
Piroxicam (48)
AINEs Farmacocinética Perfil farmacológico
R e p r e s e n t a c i ó n e s q u e m á t i c a d e l a e l i m i n a c i ó n d e A A S y d e A S t o t a l c o n d o s d o s i s d i f e r e n t e s d e a s p i r i n a .M i e n t r a s l a s p e n d i e n t e s d e l A A S s o n i g u a l e s l a s d e l A S t o t a l n o . A b a j o d e c a d a c u r v a s e m u e s t r a n l a s r u t a s
d e b i o t r a n s f o r m a c i ó n s e g u i d a s l a s d r o g a s y e l e f e c t o d e l a c a n t i d a d a d m i n i s t r a d a s o b r el a c o n v e r s i ó n p r i n c i p a l d e l A S a á c i d o s a l i c i l ú r i c o ( s a t u r a c i ó n ) .
Sal
icile
mia
(u
nida
des
arbi
trar
ias)
t iempo (hs)
100 4 8
100
1000
DOSIS: 1000 mg
Sal
icile
mia
(u
nid
ades
arb
itra
rias
)
t iempo (hs)
100 4 8
100
1000
DOSIS: 300 mg
A A S A S
A c.Salic ilúrico
A c.Salic ilglucurónico
A c.G entísico
15´ 50%
70%
29%
1%
desacet ilación
Conj ugación conglicina
Conj ugación conácido glucur ónico
O x idac iónpor P450
A A S AS
Ac.Salicilúrico
A c.Salic ilglucurónico
A c.G entísico
Saturada
Conj ugación conglicina
Conj ugación conácido glucur ónico
O x idac iónpor P450
AINEs Farmacocinética Perfil farmacológico
Sal
icile
mia
(m
g/m
L)
0
1
2
Intoxicaciónaguda leve
Efectos terapéuticosy colaterales
Intoxicaciónaguda deseveridadintermedia
Intoxicaciónagudasevera
Intoxicaciónaguda letal
AINEs Farmacocinética Perfil farmacológico
AINEs Farmacocinética Perfil farmacológico
Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib
Biodisponibilidad 95 % 99 % 74 %
Tmax 3 hs. 1 hs. 2 hs.
Unión a proteínas 97 % 92 % 95 %
Metabolismo CYP2C9
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2C9
Vida media 11,2 hs. 22 hs. 4 hs.
Insuficiencia hepática AUC 180 % AUC (30 %)
Edad (> 65 años) AUC 50 % AUC AUC (15 %)
• INTOLERANCIA Y ULCERA GASTROINTESTINAL*.
• INHIBICIÓN DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA (INHIBICIÓN
DE LA SÍNTESIS DE TROMBOXANO).
• INHIBICIÓN DE LA MOTILIDAD UTERINA (PROLONGACIÓN DE
LA GESTACIÓN).
• INHIBICIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL MEDIADA POR
PROSTAGLANDINAS#.
• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDADƒ.* Menor incidencia con salicilatos no acetilados y, especialmente, con derivados del
paraaminofenol# De especial importancia en pacientes con disminución del flujo sanguíneo renal: retención
de Na+, K+ y agua -edema-)
ƒ Mayor incidencia con aspirina que con salicilatos no acetilados.
AINEs Seguridad Perfil farmacológico
COX-1 constitutiva
Estímulo fisiológico
Funciones Fisiológicas
Efectos colaterales
Riesgos y Beneficios de los AINEs
COX-2 inducida
Estímulo inflamatorio
Inflamación
Acciones antiinflamatorias
AINEs
AINEs Seguridad Perfil farmacológico
# Según dosis (-) No se han demostrado hasta el presente.
ACCIÓN O EFECTO AINE NO SELECTIVO
AINE COX-2 PREFERENCIAL IEC-2
ACCIÓN ANTIINFLAMATORIA + + + ACCIÓN ANALGÉSICA + + + EFECTOS ADVERSOS
GASTROINTESTINALES + +/-# - EFECTOS ADVERSOS
RENALES + +/-# - EFECTOS A NIVEL DE LA
HEMOSTASIA + +/-# -
Consecuencias del uso de AINEs según selectividad
AINEs Seguridad Perfil farmacológico
ULCERACION
A g re g ac ió n yO b s tru c ció n
c ap ila rIS Q U E M IA
A c tiva c iónle uc o c ita ria
R L OD A Ñ O M U C O S O
D is b ala n ceP G I /LT e n
m icro c irc ula c ió ng á stric a
2
F a lla d e laC ITO P R O -T E C C IO N
A u m en to d e las ec re c ió n d e
H C l
In h ib ic ión d ela s ín tes is d e
P G E 2
C O X-1inhib ida
M e c a n i s m o s r e s p o n s a b l e s d e l d a ñ o y u l c e r a c i ó nd e l a m u c o s a g á s t r i c a .
AINEs Seguridad Perfil farmacológico
E f e c t o s d e i A A S a n i v e l d e l e n d o t e l i o v a s c u l a r y d el a s p l a q u e t a s ( v e r e l t e x t o
p a r a e x p l i c a c i ó n ) .
C O X -1 C O X -1
P G I S IN TE TA S A Tx S IN TE TA S A
A A
P G GP G H
A A
P G GP G H
P G I Tx A
VasodilataciónA nt iagregación
Vasoconstr icciónA gregación
A A S
irrev e rs ib le
A A S
irrev e rs ib le
ENDO TELIO PLAQUETAS
AINEs Seguridad Perfil farmacológico
SON EFICACES Y AMPLIAMENTE UTILIZADOS EN EL
TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION, DEL DOLOR Y DE
LA FIEBRE.
Los AINEs no selectivos
AINEs Conclusiones Perfil farmacológico
PUEDEN PRODUCIR IMPORTANTES EFECTOS
ADVERSOS.
Lesiones a nivel de la mucosa gastrointestinal;
Antiagregación plaquetaria (que puede potenciar las consencuencias de la toxicidad gastrointestinal);
Toxicidad renal aguda y crónica (insuficiencia renal aguda y nefropatía por consumo de analgésicos).
Los AINEs no selectivos
AINEs Conclusiones Perfil farmacológico
PUEDEN PRODUCIR IMPORTANTES INTERACCIONES
ADVERSAS
Con anticoagulantes orales;
Con metotrexato;
Con hipoglucemiantes orales;
Con antiepilépticos;
Con litio;
Con teofilina.
Los AINEs no selectivos
AINEs Conclusiones Perfil farmacológico
Los AINEs selectivos
¿Pueden producir eventos adversos a nivel cardiovascular, renal y hepático?
¿Pueden tener interacciones adversas clínicamente significativas?
AINEs Conclusiones Perfil farmacológico
Riesgos y Beneficios de los AINEs
Beneficios
RiesgosOptimización de la relaciónBeneficio/riesgo
Antiinflamatorios no Esteroides
SeguridadRiesgo relativo de Hemorragia digestiva secundaria a la ingesta de AINE´s en pacientes
mayores de 60 años (N = 3259)
AINE RIESGO RELATIVO INTERVALOS DE CONFIANZA
DEL 95 %
Ibuprofeno 2,0 1,4 – 2,8
Diclofenac 4,2 2,6 – 6,8
Naproxeno 9,1 5,1 – 15,1
Indometacina 11,3 6,3 – 20,3
Piroxicam 13,7 7,1 – 26,3
Ketoprofeno 23,7 7,6 – 74,2
Azapropazona 31,5 10,3 – 96,9
Adaptado de Langman MJS et al. Lancet 1994; 343: 1075-1078.
Antiinflamatorios no Esteroides
Seguridad
Metanálisis de 15 estudios clínicos de toxicidad gastrointestinalsecundaria al uso de AINE´s
Ranking de seguridad de AINE´sComparación Ranking
medioDS Ranking
mínimoRankingmáximo
Ibuprofeno 1,0 0 1 1
Diclofenac 2,3 0,5 2 3
Diflunisal 3,5 0,5 3 4
Fenoprofeno 3,5 1,2 2 5
Aspirina 4,8 0,5 5 5
Sulindac 6,0 0 6 6
Naproxeno 7,0 0 7 7
Indometacina 8,0 0 8 8
Piroxicam 9,0 0 9 9
Ketoprofeno 10,3 0,5 10 11
Tolmetina 11,0 0,9 10 12
Azapropazona 11,7 0,5 11 12
(Adaptado de Henry D. et al. Br Med J 1996; 312: 1563-1566)
Perspectiva histórica de la ulceración GI asociada al uso de AINEs
Perspectiva histórica de la ulceración GI asociada al uso de AINEs
Prevalencia de úlceras endoscópicas: 10–
20%1
Ulceras sintomáticas/Eventos GI serios: 2–
4% de los pacientes tratados por año2
La mayoría de las hospitalizaciones
ocurren sin síntomas previos3
Prevalencia de úlceras endoscópicas: 10–
20%1
Ulceras sintomáticas/Eventos GI serios: 2–
4% de los pacientes tratados por año2
La mayoría de las hospitalizaciones
ocurren sin síntomas previos3
1Lichtenstein et al. Arthritis Rheum. 1995;38:5–18;2FDA Drug Bull. 1989;19:3–4; 3Armstrong, Blower. Gut. 1987;28:527–532.
1Lichtenstein et al. Arthritis Rheum. 1995;38:5–18;2FDA Drug Bull. 1989;19:3–4; 3Armstrong, Blower. Gut. 1987;28:527–532.
Patología N° Expuestos Internaciones por año
AR 2 millones 30.000AR probable 3 millones 21.000OA/otras 8 millones 56.000
Total de internaciones por año: 107,000 Pacientes fallecidos por año debido a toxicidad de los
AINEs: 16,500
Patología N° Expuestos Internaciones por año
AR 2 millones 30.000AR probable 3 millones 21.000OA/otras 8 millones 56.000
Total de internaciones por año: 107,000 Pacientes fallecidos por año debido a toxicidad de los
AINEs: 16,500
Daño de la mucosa gástrica asociada a los AINEs convencionales
Estimación en la población estadounidense
Daño de la mucosa gástrica asociada a los AINEs convencionales
Estimación en la población estadounidense
Singh. Am J Med. 1998;105(1B):31S-38S.Singh. Am J Med. 1998;105(1B):31S-38S.
Mortalidad GI asociada al uso de AINEs y otras causas de muerte en los EEUU
Mortalidad GI asociada al uso de AINEs y otras causas de muerte en los EEUU
N° de muertes (miles/año)N° de muertes (miles/año)
Ventura y col. Monthly Vital Statistics Report. 1997;46(1suppl 2). Fries y col. Am J Med. 1991;91:213–222.Ventura y col. Monthly Vital Statistics Report. 1997;46(1suppl 2). Fries y col. Am J Med. 1991;91:213–222.
Enf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer
Cáncer de ovarioCáncer de ovario
Toxicidad GI por AINEsToxicidad GI por AINEs
MelanomaMelanoma
AsmaAsma
Cáncer de cuelloCáncer de cuello
1515101000 2525202055
Eventos GI serios* asociados a los AINEsEventos GI serios* asociados a los AINEs
La mayoría de los pacientes son asintomáticosLa mayoría de los pacientes son asintomáticos
N = 141N = 141 N = 1,921N = 1,921
Armstrong, Blower.Gut. 1987;28:527–532.Armstrong, Blower.
Gut. 1987;28:527–532.Singh y col.
Arch Intern Med.1996;156:1530–1536.
Singh y col.Arch Intern Med.
1996;156:1530–1536.
AsintomáticosAsintomáticos
SintomáticosSintomáticos
42%58%58% 81%81%19%
*Hemorragia, perforación y obstrucción*Hemorragia, perforación y obstrucción
Realidad
actual de los
COX-2
Rubén F. Iannantuono
Médico Especialista en Farmacología.
Ex. Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología.
1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBA
Vicepresidente Comité Independiente de Etica para Ensayos en Farmacología Clínica (FEFyM).
Realidad actual
de los COX-2
• Historia
• Beneficios potenciales
• Riesgos
• Conclusiones
To
xici
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Mie
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am
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cer
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f. d
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20197
1668516500
10503
5338 44411437
0
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20000
25000
N°
de
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Leu
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SID
A
AIN
Es
Asm
a
Mortalidad sobre 7 causas en USA durante
1997
Datos del Centro Nacional de Estadísticas y del Sistema de Información Médica de Artritis, Reumatismo y Envejecimiento. Datos tomados de Wolfe y col, 1999 y Singh y col., 1999.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
• En Mayo de 1999, la FDA aprobó Rofecoxib.
• La base de datos original (de 5000 pacientes) no
mostró un incremento de riesgo CV asociado.
• El objetivo primario del estuio VIGOR no estuvo
relacionado con seguridad cardiovascular
• VIGOR mostró que el grupo Rofecoxib tuvo un
mayor número de ataques cardíacos en relación al
grupo naproxeno.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
• En Abril de 2002 se actualizó el prospecto de Vioxx
incorporando la nueva información de seguridad.
• El 30 de Septiembre de 2004, Rofecoxib es retirado
del mercado voluntariamente por Merck Co.
• El estudio APPROVe fue suspendido
prematuramente, ya que se observó un incremento
significativo del riesgo de ataques cardíacos y de
ACV en el grupo Rofecoxib respecto de placebo que
tomaron la medicación por más de 18 meses;
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
• El 9 de Diciembre de 2004, la FDA publica un
“warning” sobre la seguridad de Valdecoxib;
• El 17 de Diciembre de 2004, el Instituto Nacional del
Cáncer anuncia el cierre prematuro del estudio APC
(Adenoma Prevention with Celecoxib) por haberse
registrado un exceso de muertes de origen
cardiovascular, infarto y ACV.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
• El 23 de Diciembre de 2004, la FDA establece que
sobre la base de información emergente en estudios
de prevención a largo plazo, el riesgo de eventos
cardiovasculares y cerebrovasculares puede estar
incrementado en paciente que toman naproxeno.
• El 7 de Abril de 2005, la FDA están requiriendo que
en los prospectos figure para todos los AINEs la
siguiente advertencia:
El uso de AINEs puede estar asociado
a un incremento del riesgo de eventos
cardiovasculares y hemorragias
gastrointestinales que pueden poner el
riesgo la vida de las personas.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Los inhibibidores de la COX-2,
Son vistos como una clase terapéutica
peligrosa que requiere ser escrutada
minuciosamente
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Los inhibibidores de la COX-2,
¿incrementan el riesgo de eventos
trombóticos cardiovasculares?
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Mukherjee D, Steven NE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events
associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-8.
Nussmeier NA et al. Complications of the COX-2 inhibitors Parecoxib
and Valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352:1081-
1091.
Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib
in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;
352:1092-1102.
Graham DJ et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden
cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective
and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested
case-control study. Lancet 2005; 365:475-481.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Hudson M et al. Differences in outcomes of patients with congestive
heart failure prescribed celecoxib, rofecoxib, or non-steroidal anti-
inflammatory drugs: population based study. BMJ 2005; 330:1370-
1375.
Hippisley-Cox J and Coupland C. Risk of myocardial infarction in
patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-
steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-
control analysis. BMJ 2005; 330:1366-1372.
Jüni P et al. COX 2 inhibitors, traditional NSAIDs, and the heart. BMJ
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Solomon SD et al. Cardiovascular risk associated with Celecoxib in a
clinical trial for colorectal adenoma prevention. N J Engl Med 2005;
352: 1071-1080.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Solomon SD et al. Cardiovascular risk associated with Celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N J Engl Med 2005; 352: 1071-1080.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Solomon SD et al. Cardiovascular risk associated with Celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N J Engl Med 2005; 352: 1071-1080.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Solomon SD et al. Cardiovascular risk associated with Celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N J Engl Med 2005; 352: 1071-1080.
El 17 de Diciembre de
2004, el Instituto
Nacional del Cáncer
anuncia el cierre
prematuro del
estudio APC
(Adenoma Prevention
with Celecoxib) por
haberse registrado
un exceso de
muertes de origen
cardiovascular,
infarto y ACV.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Nussmeier NA et al. Complications of the COX-2 inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352:1081-1091.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-1102.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-1102.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-1102.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-1102.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Bresalier RS et al. Cardiovascular events associated with Rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352:1092-1102.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Estructura química de los inhibidores de la COX-2
SulfonamidasSulfonas
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
¿Pueden explicar las distintas características
físico-químicas de los inhibidores de los COX-2,
diferencias observadas a nivel de la seguridad
cardiovascular?
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Fisiopatología de la Disfunción Endotelial
Estrés oxidativo
InflamaciónInjuria celular
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Sulfonas alteran la membrana lipídica: ¿Efecto pro-oxidante?
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Se ha encontrado asociación entre la susceptibilidad del plasma a la oxidación y factores de riesgo cardiovasculares
Hábito de fumar• Atherosclerosis 1997; 130: 223
• Free Radic Biol Med 2000; 28: 428
Diabetes• Diabetes 1994; 43: 1010
• Diabetes 1997; 46: 1853
• Free Radic Biol Med 1998; 24: 580
Isquemia de miocardio• J Am Coll Cardiol 2000; 35: 633
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Efectos comparativos de Rofecoxib y Celecoxib sobre la capacidad antioxidante del plasma humano
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Se ha encontrado asociación entre la susceptibilidad in vitro de la oxidación LDL y factores de riesgo cardiovasculares
Hábito de fumar• Atherosclerosis 1997; 130: 109
• Clin Chim Acta 1998; 227: 25
Diabetes• Eur Heart J 2001; 22: 2075
Isquemia de miocardio• J Am Coll Cardiol 2000; 35: 633
Hipertensión• J Hypertens 1993; 11: 1103
• Atherosclerosis 1994; 107: 71
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Efectos de los Coxibs sobre la formación de dienos conjugados de LDL
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Asociación entre Artritis y Enfermedad Cardiovascular
Osteoartritis
Artritis Reumatoidea
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
¿Existe una asociación entre inflamación y ateroesclerosis?
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Sustancias vasoactivas derivadas del endotelio
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Oxido nítrico – Una molécula pluripotencial
Vasodilatación
antiagregante
antiadhesiva
antiinflamatoria
antiproliferativaantimigratoria
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2COX-2 se expresa en la aterosclerosis
Coxibs y Homeostasis Cardiovascular:¿Una historia inconclusa?
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Hemostasis endotelial
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Función endotelial
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Seguridad Cardiovascular = PGI2
TXA2
¿Se puede explicar todo a través del disbalance prostaciclina/tromboxano?
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Efectos cardiovasculares de los COX-2
Hipótesis
Inhibición de la síntesis vascular de prostaciclinaY
Falta de efecto sobre la síntesis de tromboxano
DISBALANCE
Estado protrombótico
Incremento del riesgo de efectos cardiovasculares
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
CLASS: AEs CV tromboembólicos serios: No usuarios de aspirina
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
VIGOR: AEs CV tromboembólicos serios
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Riesgo de IAM y muerte súbita con el uso regular de inhibidores de la COX-2 y con
AINEs no selectivos vs. uso remoto de AINEs
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Estudios farmacoepidemiológicos
Sólo hay datos para celecoxib y rofecoxib
No habría incremento del riesgo con celecoxib
Ninguno de los estudios fueron realizados en
poblaciones de alto riesgo cardiovascular
Sería conveniente realizar estudios
farmacoepidemiológicos en pacientes con
enfermedad cardiovascular
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Ensayos clínicos
Rofecoxib y valdecoxib se asociaron a una
mayor frecuencia de eventos adversos CV
La diferencia de rofecoxib con placebo se
observó a partir de los 18 meses de tratamiento
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Comentarios finales y conclusiones
Estudios epidemiológicos muestran diferencias
de riesgo entre inhibidores COX-2, a pesar de
sus perfiles farmacológicos similares.
Datos preclínicos y clínicos (estrés oxidativo,
liberación de NO y efectos sobre la función
renal y la hipertensión) avalarían las diferencias.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Comentarios finales y conclusiones
Según algunos autores sería conveniente
realizar ensayos clínicos comparativos entre
coxibs y paracetamol y/o placebo (si estuvieran
éticamente justificados) en pacientes con
enfermedad cardiovascular.
Sería conveniente realizar estudios
farmacoepidemiológicos en poblaciones
vulnerables.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Comentarios finales y conclusiones
Hasta que estén disponibles nuevos datos, sería
aconsejable utilizar los coxibs con suma
precaución en pacientes con enfermedad
cardiovascular.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2ANMAT- COXIBS: ACTUALIZACIÓN COMUNICADO PARA
PROFESIONALES DE LA SALUD. 17/02/05Los prospectos de las Especialidades Medicinales que contengan como principios activos
antinflamatorios no esteroides del grupo de los COXIB (celecoxib, valdecoxib, parecoxib,
etoricoxib), deberán incluir la siguientes restricciones de seguridad:
Contraindicación: No deberán indicarse en pacientes con cardiopatía isquémica
o accidente cerebrovascular.
Advertencias: se deberá tener especial cuidado al prescribir inhibidores de la
COX-2 en pacientes con factores de riesgo predisponentes para contraer eventos
cardiovasculares tales como hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes, con
hábitos de fumar, así como en aquellos que presenten enfermedad arterial
periférica. En función de la asociación entre el riesgo cardiovascular y la
exposición a los inhibidores de la COX-2, se deberá indicar la menor dosis
efectiva en el menor tiempo posible de duración del tratamiento.
Contraindicación especial para el etoricoxib: el mismo está
contraindicado en pacientes con hipertensión que no tengan controlada su presión
sanguínea.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2Comentarios finales y conclusiones
Los médicos estábamos pendientes del
riesgo gastrointestinal. Ahora, con los
inhibidores de la COX-2, se tendrá que
empezar a valorar también el
cardiovascular para cada uno de los
fármacos de la nueva clase.
Realidad actual de los Realidad actual de los
COX-2COX-2
Comentarios finales y conclusiones
Los COXIBs, Los COXIBs,
no son inocuos.no son inocuos.
AINES y Embarazo
Medicamentos y Embarazo
• Evaluación preclínica
• Evaluación clínica
• Clasificación de riesgo según FDA
• Efectos sobre la madre y el feto
• Embarazo y AINEs, corticoides, DMAEs y nuevos medicamentos
• Conclusiones
Medicamentos y Embarazo
Evaluación preclínicaToxicidad sobre los procesos de la reproducción y
el desarrollo
• Segmento I: Fertilidad y capacidad
reproductiva general;
• Segmento II: Teratogénesis• Segmento III: Periodos perinatal y
postnatal
Medicamentos y Embarazo
Evaluación preclínica y clínica
• Estudios preclínicos de toxicidad fetal– Semanas 1 y 2– Periodo de organogénesis (semanas 3 a 12)– Periodo de crecimiento y diferenciación– Periodo prenatal
• A nivel clínico– Ensayo clínico– Estudios farmacoepidemiológicos
Medicamentos y Embarazo
Clasificación FDAClase A: Estudios controlados no muestran
riesgos.
Clase B: No hay evidencia de riesgo en humanos.
Clase C: No se puede descartar riesgo.
Clase D: Evidencia positiva de riesgo.
Clase X: Contraindicados en el embarazo.
Medicamentos y Embarazo
Consecuencias
Sobre la madre
Sobre el feto
Sobre el feto y la madre
Sobre el desarrollo del embarazo
Medicamentos y Embarazo
Antiinflamatorios no esteroides
Aspirina (C)Observaciones (salicilatos durante tiempo
prolongado):• Menor peso al nacer;• Aumento del riesgo de mortalidad perinatal;
anemia; hemorragia pre y postparto; prolongación de la gestación y partos complicados.
Medicamentos y Embarazo
Antiinflamatorios no esteroides
Paracetamol (A)Droga de primera elección
(Migraine in pregnancy: what are the safest treatment options? Drug Safety 1998; 19: 383-9)
(Migraine in pregnancy. Neurology 1999; 53:S26-28)
Hepatotoxicidad
Medicamentos y Embarazo
Antiinflamatorios no esteroides• Diclofenac (B)• Flurbiprofeno (B)• Indometacina (B)• Meclofenamato (B)• Naproxeno (B)
• Etodolac (C)• Ibuprofeno (C)• Ketorolac (C)• Nimesulida (C)• Piroxicam (C)
Mas C, et al. Premature in utero closure of the ductus arteriosus following maternal ingestion of sodium diclofenac.Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1999 Feb;39(1):106-7.
Rein AJ, et al. Contraction of the fetal ductus arteriosus induced by diclofenac. Case report. Fetal Diagn Ther. 1999 Jan-Feb;14(1):24-5.
Zenker M, et al. Severe pulmonary hypertension in a neonate caused by premature closure of the ductus arteriosus following maternal treatment with diclofenac: a case report. J Perinat Med. 1998;26(3):231-4.
Adverse Drug Reactions Advisory Committee. Premature closure of the fetal ductus arteriosus after maternal use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Med J Aust. 1998 Sep 7;169(5):270-1.
Medicamentos y Embarazo
Antiinflamatorios no esteroides
Aspirina e Ibuprofeno
El riesgo es considerado bajo si se
consumen en forma episódica y nunca en
el último trimestre del embarazo.
(Migraine in pregnancy: what are the safest treatment options?Drug Safety 1998; 19: 383-9)
Medicamentos y Embarazo
Nuevos medicamentos
Celecoxib
RofecoxibEtoricoxib
Lumiracoxib
Medicamentos y Embarazo
ConclusionesPara alcanzar el objetivo (asegurar el
matenimiento de la salud de la madre y no producir efectos nocivos sobre el feto) hay que:
Seleccionar y utilizar medicamentos con el mejor perfil riesgo/beneficio, en la menor dosis eficaz; durante el mínimo tiempo necesario.