INTERACCIONES INTERACCIONES ANESTANESTÉÉSICASSICAS

Dr. AGUSTIN IZAGUIRRE URBANODr. AGUSTIN IZAGUIRRE URBANOANESTESIOLOGO SERVICIO DE CIRUGANESTESIOLOGO SERVICIO DE CIRUGÍÍA DE DA DE DÍÍAA

HOSPITAL GUILLERMO ALMENARA IRIGOYEN HOSPITAL GUILLERMO ALMENARA IRIGOYEN -- EsSaludEsSaludPROFESOR INVITADO SECCIPROFESOR INVITADO SECCIÓÓN FARMACOLOGN FARMACOLOGÍÍAA

FACULTAD DE MEDICINA FACULTAD DE MEDICINA ““SAN FERNANDOSAN FERNANDO””-- UNMSMUNMSMJulio 2007Julio 2007

¿¿QUQUÉÉ SON LASSON LASINTERACCIONES FARMACOLINTERACCIONES FARMACOLÓÓGICAS?GICAS?

Los efectos de un fLos efectos de un fáármaco pueden ser rmaco pueden ser aumentados, disminuidos y, en algunos casos aumentados, disminuidos y, en algunos casos puntuales, convertidos en un nuevo, ante la puntuales, convertidos en un nuevo, ante la administraciadministracióón n previa, concurrente o previa, concurrente o subsecuente subsecuente de otro fde otro fáármaco.rmaco.

Se denomina Se denomina interacciinteraccióón farmacoln farmacolóógica (IF)gica (IF)a la accia la accióón que un fn que un fáármaco ejerce sobre otro, de rmaco ejerce sobre otro, de modo que modo que ééste experimente un cambio ste experimente un cambio cualitativo y/o cuantitativo en sus efectos.cualitativo y/o cuantitativo en sus efectos.

Efecto farmacolEfecto farmacolóógicogico es aquella caracteres aquella caracteríística stica seleccionada (efecto), que aparece como seleccionada (efecto), que aparece como consecuencia de la administraciconsecuencia de la administracióón de un n de un ffáármaco o droga.rmaco o droga.

Los diferentes efectos que aparecen Los diferentes efectos que aparecen acompaacompaññando al efecto farmacolando al efecto farmacolóógico buscado, gico buscado, son los son los efectos colateralesefectos colaterales y si estos son y si estos son desfavorables, son desfavorables, son efectos adversos.efectos adversos.

Dependiendo de la fuente de referencia, la Dependiendo de la fuente de referencia, la proporciproporcióón de pacientes que toma varios n de pacientes que toma varios medicamentos capaces de producir una medicamentos capaces de producir una interacciinteraccióón, varn, varíía entre el a entre el 7.67.6 y el y el 51.7%.51.7%.

De las muchas interacciones posibles entre De las muchas interacciones posibles entre medicamentos, la gran mayormedicamentos, la gran mayoríía no acarrean a no acarrean consecuencias clconsecuencias clíínicas.nicas.

La probabilidad de observar una La probabilidad de observar una interacciinteraccióón entre dos medicamentos, que n entre dos medicamentos, que genere un efecto adverso, aumenta a genere un efecto adverso, aumenta a medida que se eleva el nmedida que se eleva el núúmero de mero de medicamentos administrados:medicamentos administrados:

55 medicamentos: medicamentos: 4%.4%.6 y 106 y 10 medicamentos:medicamentos: 10%.10%.

11 y 1511 y 15 medicamentos:medicamentos: 28%.28%.16 y 2016 y 20 medicamentos:medicamentos: 54%.54%.

Criterios que ayudan a predecir una interacciCriterios que ayudan a predecir una interaccióón n entre medicamentos:entre medicamentos:

ÍÍndice terapndice terapééutico estrecho.utico estrecho.CaracterCaracteríísticas sticas fisicoqfisicoq.: .: LiposolubilidadLiposolubilidad, , pkapka, ,

% ionizaci% ionizacióón y PM.n y PM.CaracterCaracteríísticas de absorcisticas de absorcióónn: : Velocidad y cantidad.Velocidad y cantidad.FijaciFijacióón a PPn a PP: : FracciFraccióón libre y fraccin libre y fraccióón fija.n fija.CaracterCaracteríísticas de distribucisticas de distribucióónn: VD, fijaci: VD, fijacióón a tejidos.n a tejidos.CaracterCaracteríísticas de eliminacisticas de eliminacióónn: V: Víía y clearence.a y clearence.

... La anestesia general... La anestesia general es un espectro de efectos, es un espectro de efectos, representado por las representado por las acciones farmacolacciones farmacolóógicasgicasseparadas ...separadas ...

KissinKissin I I AnesthAnesth AnalgAnalg 19931993

¿¿POR QUPOR QUÉÉ DEBEMOS COMPRENDER LAS DEBEMOS COMPRENDER LAS INTERACCIONES ANESTINTERACCIONES ANESTÉÉSICAS?SICAS?

““Las interacciones entre los agentes anestLas interacciones entre los agentes anestéésicos, sicos, son las bases de la anestesia prson las bases de la anestesia prááctica ctica ……

…… los agentes anestlos agentes anestéésicos son combinados sicos son combinados frecuentemente, por que interactfrecuentemente, por que interactúúan an sinsinéérgicamente para crear el estado anestrgicamente para crear el estado anestéésico.sico.””

MintoMinto AnesthesiologyAnesthesiology, , junejune 2000 92;62000 92;6

InteracciInteraccióón entre hipnn entre hipnóóticos y opioides (I)ticos y opioides (I)

Es posible controlar las Es posible controlar las reacciones reacciones adrenadrenéérgicasrgicasal estimulo doloroso con sal estimulo doloroso con sóólo un hipnlo un hipnóótico pero es tico pero es mmáás eficaz asocis eficaz asociáándolo con un opioide.ndolo con un opioide.

El uso El uso úúnico de un opioide a cualquier nico de un opioide a cualquier concentraciconcentracióón, no suprime la n, no suprime la respuesta motrizrespuesta motriz a a la incisila incisióón cutn cutáánea.nea.

Las interacciones hipnLas interacciones hipnóóticotico--opioideopioide perioperatoriasperioperatoriasson son sinsinéérgicas.rgicas.

InteracciInteraccióón entre hipnn entre hipnóóticos y opioides (II)ticos y opioides (II)

La asociaciLa asociacióón n opioideopioide--propofolpropofol, para la inducci, para la induccióón n anestanestéésica, disminuye la estimulacisica, disminuye la estimulacióón n adrenadrenéérgicargica..

La asociaciLa asociacióón n opioideopioide--hipnhipnóótico es sintico es sinéérgico para el rgico para el control de la respuesta hemodincontrol de la respuesta hemodináámica y motriz.mica y motriz.

Para optimizar el despertar, se prioriza al agente Para optimizar el despertar, se prioriza al agente cuya concentracicuya concentracióón disminuye mn disminuye máás rs ráápido.pido.

Hughes et al Anesthesiology; 1992 76:334-41

0

40

80

120

160

200

0 120 240 360 480 600

Duración de la infusión (min)

Tie

mp

o p

ara

qu

e b

aje

en

50

% la

dro

ga

(m

in)

Tiopental

Ketamina

Midazolam

EtomidatoPropofol

DURACIÓN DE INFUSIÓN (min)

TIE

MP

O P

AR

A D

EC

R. D

EL

50%

(m

in)

0 100 200 300 400 500 600

0

25

50

75

100

Remifentanilo

Trefentanilo

Sufentanilo

Alfentanilo

Fentanilo

Es imposible determinar con el perfil farmacocinético individual de los dos fármacos, la concentración resultante eficaz hipnótico-opioide.

ADITIVIDAD

POTENCIACION

INFRA ADITIVIDAD

““PropofolPropofol anesthesiaanesthesia andand rationalrational opioidopioid selectionselectiondeterminationdetermination ofof optimaloptimal EC50EC50--95, 95, propofolpropofol--opioidsopioids

concentrationsconcentrations thatthat assureassure adeqvuateadeqvuate anesthesiaanesthesia andand a a rapidrapid returnreturn ofof consciousnessconsciousness””

VuykVuyk J. J. AnesthesiologyAnesthesiology 1997;87:15491997;87:1549--6262

Determinaron la Determinaron la óóptima concentraciptima concentracióón n propofolpropofol--opioide en el sitio del efecto que opioide en el sitio del efecto que asegura adecuada anestesia 50asegura adecuada anestesia 50--95% bajo 95% bajo una simulaciuna simulacióón ideal en el ordenador; n ideal en el ordenador; mostrando una:mostrando una:interacciinteraccióón n sinergistasinergista, como con los , como con los agentes agentes inhalatoriosinhalatorios

50% Despiertan

Luego de 15’ de infusiónCE 50 Fentanilo-Propofol

Sinergismo de potenciaciSinergismo de potenciacióónn

ModellingModelling thethe pharmacodynamicpharmacodynamic interactioninteraction betweenbetweenremifentanilremifentanil andand propofolpropofol by EEGby EEG--controlledcontrolled dosingdosing..

FechnerFechner J. J. EuropeanEuropean Jornal Jornal ofof AnaesthesiologyAnaesthesiology2003;202003;20

Usando un modelo TCI de Usando un modelo TCI de remifentaniloremifentanilo y con y con un sistema de infusiun sistema de infusióón de retroalimentacin de retroalimentacióón n cerrado cerrado cotroladocotrolado por EEG para el por EEG para el propofolpropofol, , concluyeron que:concluyeron que:La interacciLa interaccióón farmacodinn farmacodináámica entre el mica entre el propofolpropofoly el y el remifentaniloremifentanilo es del tipo es del tipo aditivo simple.aditivo simple.

Sinergia aditiva simple.Sinergia aditiva simple.

““TestingTesting andand modellingmodelling thethe interactioninteraction ofof alfentanilalfentanil andand propofolpropofolonon thethe EEGEEG””..

SchwildenSchwilden H. H. EuropeanEuropean Jornal Jornal ofof AnaesthesiologyAnaesthesiology2003;202003;20

Usando un modelo TCI de Usando un modelo TCI de remifentaniloremifentanilo y con y con un sistema de infusiun sistema de infusióón de retroalimentacin de retroalimentacióón n cerrado cerrado cotroladocotrolado por EEG para el por EEG para el propofolpropofol, , concluyeron que:concluyeron que:la interaccila interaccióón farmacodinn farmacodináámica entre mica entre alfentaniloalfentaniloy y propofolpropofol es es aditivaaditiva y no y no suprasupra aditiva.aditiva.

Interacciones descritas:Interacciones descritas:

En combinaciones de agentes En combinaciones de agentes inhalatoriosinhalatorios es interesante es interesante observar efectos observar efectos infraaditivosinfraaditivos que lindan con el que lindan con el antagonismo, en el componente hipnantagonismo, en el componente hipnóóticoticoClark,eClark,e BJA 1978.BJA 1978.

InteracciInteraccióón n infraaditivainfraaditiva entre:entre:agentes agentes inhalatoriosinhalatorios--oxidonitrosooxidonitroso,, argargóónn--oxido nitroso, oxido nitroso, en la en la respuesta motorarespuesta motora--estestíímulo doloroso.mulo doloroso.ColeCole, , AnesthesiologyAnesthesiology 1990.1990.

Interacciones Interacciones supraaditivassupraaditivas entreentreanestanestéésicos endovenosos. Sinergismo Hipnsicos endovenosos. Sinergismo Hipnóótico:tico:

MidazolamMidazolam--pentobarbitalpentobarbitalKissinKissin, , AnesthesiologyAnesthesiology 19871987

MidazolamMidazolam--tiopentaltiopental,, midazolammidazolam--metohexitalmetohexital, , alfentanilalfentanil--midazolammidazolam,, fentanilfentanil--midazolammidazolam yypropofolpropofol--midazolammidazolamKissinKissin, , AnaesthAnaesth PharmacolPharmacol RevRev 19951995

El estudio El estudio propofolpropofol--midazolammidazolam--alfentanilalfentanilno soportno soportóó la hipla hipóótesis que la triple combinacitesis que la triple combinacióón era mn era máás s potente que las combinaciones binarias juntas:potente que las combinaciones binarias juntas:

midazolammidazolam--alfentanilalfentanil, , propofolpropofol--midazolammidazolam,,alfentanilalfentanil--propofolpropofol;;

es mes máás la s la triple combinacitriple combinacióón tuvo efecto hipnn tuvo efecto hipnóótico similar al tico similar al midazolammidazolam--alfentanilalfentanil..

KissinKissin, , AnaesthAnaesth PharmacolPharmacol RevRev 1995.1995.

LorazepamLorazepam--alfentanilalfentanil (anestesia)(anestesia)La La respuesta motorarespuesta motora al estal estíímulo mulo nnóóxicoxico puede estar puede estar presente y no haber presente y no haber respuesta hemodinrespuesta hemodináámicamica alguna.alguna.HugHug, BJA 1988, BJA 1988

Interacciones hipnInteracciones hipnóóticasticas aditivas, como:aditivas, como:KetaminaKetamina--tiopentaltiopentalRoyblatRoyblat, , EurEur J J AnaesthesiolAnaesthesiol 19921992KetaminaKetamina--midazolammidazolamHongHong, , AnesthesiologyAnesthesiology 19931993

Efecto Efecto antianalgantianalgéésicosico de los barbitde los barbitúúricos a baja dosis ricos a baja dosis ((dosisdosis subanestsubanestéésicassicas))

AlfentanilAlfentanil--tiopentaltiopental (anestesia),(anestesia),produce produce sinergismo sinergismo antinociceptivoantinociceptivo mmáás intenso que s intenso que el el efecto hipnefecto hipnóóticotico

MorfinaMorfina--pentobarbitalpentobarbital,,la supresila supresióón de los movimientos cuando se estn de los movimientos cuando se estáádespertando es variable,despertando es variable, supraaditivasupraaditiva o o infraaditivainfraaditivasegsegúún la fuerza del estn la fuerza del estíímulo mulo nnóóxicoxico..

KissinKissin, , AnaesthAnaesth PharmacolPharmacol RevRev 19951995

Sustratos de las isoformas P4502C9 2D6 2E1 3A4,5,7

Inhibidores

Inductores

2C92C9 AINESAINES2E12E1 AnestAnest InhInh3A4,5,73A4,5,7 BenzodiacepinasBenzodiacepinas

InhbInhb 2C92C9 FluconazolFluconazol IsoniacidaIsoniacida SulfametoxazolSulfametoxazolInhbInhb 2E12E1 DisulfiramDisulfiramInbInb 3A4,5,73A4,5,7 ClaritromicinaClaritromicina, , CimetidinaCimetidina, , AmiodaronaAmiodarona

InducInduc 2C92C9 RifampicinaRifampicinaInducInduc 2E12E1 Etanol, Etanol, IsoniacidaIsoniacidaInducInduc 3A4,5,73A4,5,7 BarbituricosBarbituricos, , GlucocorticoidesGlucocorticoides

La anestesia no es una recetaLa anestesia no es una receta

Optimizar el uso de anestOptimizar el uso de anestéésicos sicos (medicamentos)(medicamentos)

El acto anestEl acto anestéésico, es un acto racional:sico, es un acto racional:EvaluaciEvaluacióónnDiagnDiagnóóstico stico SelecciSeleccióónn