30 metabolismo del colesterol
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METABOLISMO DEL COLESTEROL
FUENTES DE COLESTEROL; ENDOGENA EXÓGENA.
MECANISMOS DE ENTRADA DE COLESTEROL EN LA CÉLULA.COLESTEROL EN LA CÉLULA.
BIOSINTESIS DEL COLESTEROL.
REGULACIÓN DE LA SÍNTEIS DE COLESTEROL.
EL COLESTEROL COMO PRECURSOR .
CONTROL DE LOS NIVELES DE COLESTEROL; HIPERCOLESTERONEMIAS.
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FUENTES EXÓGENAS Y ENDÓGENAS DE COLESTEROLENDÓGENAS DE COLESTEROL
PAPEL DE LAS LIPOPROTEÍNAS
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FUNCIONES DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Los quilomicrones se sintetizan en el intestino y transportan triglicéridos y
colesterol exógeno a los tejidos.
Las VLDL se sintetizan en el hígado y transportan los triglicéridos y
colesterol endógenos a los tejidos.
Las HDL transportan colesterol desde los tejidos al hígado.
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MECANISMO DE ENTRADA DEL COLESTEROLCOLESTEROL
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ESTRUCTURA DE LA LDL : Las células captan colesterol por medio de una endocitosis de LDLmediada por receptores específicos que reconocen Apo B 100.
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ENTRADA DE COLESTEROL
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SINTESIS DEL COLESTEROLEL SUSTRATO PARA LA SÍNTESIS DE
COLESTEROL ES EL ACETIL COA. EL PROCESO SE PUEDE DIVIDIR EN TRES ETAPAS:
1. LA SÍNTESIS DE ISOPRENILPIROFOSFATO.
2. LA CONDENSACIÓN DE SEIS MOLÉCULAS2. LA CONDENSACIÓN DE SEIS MOLÉCULASDE ISOPRENILPIROFOSFATO PARA DARESCUALENO.
3. LA CICLACIÓN DE ESCUALENO YCULMINACIÓN DE LA SÍNTESIS DECOLESTEROL.
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MARCAJE D ECOLESTEROL UTILIZANDO ISÓTOPOS RADIACTIVOS
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SÍNTESIS DE COLESTEROL I Y II
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SÍNTESIS D ECOLESTEROL III
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LA ETAPA LIMITANTE DE LA VIA ES LA CATALIZADA LA HMGCoA REDUCTASA QUE CATALIZA LA CONVERSIÓN DEL HMGCoA EN MEVALONATO. ES UNA PROTEÍNA INTEGRAL DEL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO. LA PARTE CATALÍTICA SE ORIENTA HACIA EL LADO CITOPLASMÁTICO.
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SÍNTESIS DEL ISOPENTIL PIROFOSFATO: SE REALIZA EN TRES ETAPAS CON GASTO DE3 ATP. LA ÚLTIMA ES UNA DESCARBOXILACIÓN
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SÍNTESIS D EESCUALENOSECUENCIA:
C5----C10---C15---C20
C10
C15
C20
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CICLACIÓN DEL ESCUALENO
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CONVERSIÓN DEL LANOSTEROL EN COLESTEROL POR LA ELIMINACIÓN D EGRUPOS METILO ,REDUCCIÓN DE UN DOBLE ENLACE POR NADPH Y MIGRACIÓN D EOTRO DOBLE ENLACE
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RH + O2 +NADPH + H+ ROH + H20 + NADP+
HIDROXILACIÓN DEL COLESTEROL CATALIZADA POR UNA MONOOXIGENASAUTILIZANDO NADPH Y CITOCROMO P450
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PAPEL DEL CITOCROMO 450 El cit P450 es una proteína de unos 50 kDa que se encuentralocalizada de forma mayoritaria unida a la membrana en el RE.Contiene un grupo hemo. Participa en mecanismos dehidroxilación utilizando el oxígeno. Estos procesos tienen muchaimportancia en los mecanismos de detoxificación de sustanciasextrañas (xenobioticos). El NADPH cede los electrones al unaflavoproteína (adrenoxina) que contiene hierro no hemínicoreduciéndolo de Fe +3 a Fe +2. Esta proteína a su vez cede elreduciéndolo de Fe +3 a Fe +2. Esta proteína a su vez cede elelectrón al Fe+3 del cit P450, reduciéndolo a Fe +2 pudiendoentonces unir oxígeno. La cesión de un segundo electrón de laadrenoxina genera la escisión del la molécula de oxígeno deforma que uno de los átomos de oxígeno se protona y se liberacomo agua y el otro que queda formando un intermediario muyreactivo (ferrilo) que extrae un átomo de hidrógeno del sustrato Rgenerando un radical libre que, a su vez, captura el OH del hierroy se forma ROH. La hidroxilación de moléculas xenobioticasaumenta su polaridad o las permite conjugarse con otras comoglucuronato o sulfato para de esa forma eliminarse másfácilmente.
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REGULACIÓN D ELA HMGCoA REDUCTASA
LA HMGCoA REDUCTASA ESTÁ REGULADA A VARIOS NIVELES:
1) TRANSCRIPCIONAL. La síntesis del mRNA se regula porSREBP( sterol regulatory element binding protein) quese una a un elemento de regulación de esteroles (SER)en la región 5`del gen .
2) TRADUCCIONAL:La traducción se inhibe pormetabolitos derivados de mevalonato y por colesterol
2) TRADUCCIONAL:La traducción se inhibe pormetabolitos derivados de mevalonato y por colesterolexógeno.
3) VIDA MEDIA: El dominio de membrana del enzimapuede alterarse por cambios en la concentración decolesterol, haciendo que la proteína sea mássusceptible a la degradación.
4) MODIFICACIÓN COVALENTE: la fosforilación disminuyela actividad del enzima. Una proteín quinasa activadapor AMP (AMPK) fosforila e inhibe la enzima. Cuandola carga energética baja se inhibe la síntesis.
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ENTRADA DE COLESTEROL
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Papel de SRBP EN LA SÍNTESIS D ECOLESTEROL
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SERBPs
SCAP
S1P/S2P
+lipids +chol
INSIG1/2RE
PAPEL DE SRBP E INSIG
FACHOLESTEROLsynthesis
AAAA
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COLESTEROL COMO PRECURSOR METABÓLICO
EL COLESTEROL ES EL PRECURSOR DE NUMEROSAS MOLÉCULAS COMO LOS ACIDOS BILIARES O LAS HORMONAS
ESTEROÍDICASESTEROÍDICAS
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Acidos y sales biliares
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SÍNTESIS DE PROGESTERONA Y CORTICOIDES A PARTIR DE PREGNENOLONA
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SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS Y ESTRÓGENOS A PARTIR DE PROGESTERONA QUE A SU VEZ PROVIENE DE PREGNENOLONA
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Síntesis de vitamina D3
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DISFUNCIOnES DE LAS LIPOPROTEÍNASLIPOPROTEÍNAS
HIPERCOLESTERONEMIA
ATEREOSCLEROSIS
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
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Factores de riesgo para la hipercolesteronemia, atereosclerosis
y accidentes cardiovasculares
AMBIENTALES
DietaDieta
Sedentarismo
GENÉTICOS
Polimorfismos (Apo E)
Mutaciones del receptor de LDL
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CONSECUENCIAS DEL EXCESO DE COLESTEROL : FORMACIÓN DE ATEROMAS
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Hipercolesteronemia familiar Tipo I
En la hipercolesteronémia familiar se debe a una mitación autosómica en un locus que afecta al
receptor de las LDL. Los homozigotas carecen del receptor y pueden tener niveles plasmáticos de
colesterol superiores a los 600 mg/dl. En los colesterol superiores a los 600 mg/dl. En los herterozigotos con la mitad de receptores
funcionales los niveles pueden estar entorno a los 300 mg/dl. El exceso de colesterol, conduce a la formación de xantomas ( depósitos amarillentos de colesterol en piel y tendones) y a la formación
de ateromas.
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ENTRADA DE COLESTEROL
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Oxidación de las LDL y papel de los macrófagos en la formación de ateromas
En las placas atereoescleróticas se aprecia una gran cantidad de macrófagos (tipo de leucocito) con un
gran contenido de colesterol. De hecho se denominan células esponjosas o espumosas). El exceso de LDL lleva a que parte de estas estructuras se alteren. En lleva a que parte de estas estructuras se alteren. En
concreto oxidación de sus lípidos que pueden generar grupos aldehido y óxidos que reaccionan con restos de lisina. Estos compuestos simulan acetilaciones que son
reconocidas por los macrófagos que ingieren y acumulan estas lipoproteínas. La acumulación de
macrófagos contribuye a la formación del ateroma, angostando y aumentando la rigidez de los vasos.
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Variantes alélicas de Apo E y su relación con la hipercolesteronemia y enfermedadde
Alzheimer.
Existen tres variantes alélicas de Apo E: Apo E2 (15 % población), Apo E3 (78% de la población) y Apo E4 (7% de la
población). Las diferencias entre estas proteínas residen en los residuos 112 y 158 que en el caso de la Apo E2 son dos
cisteinas, en el de la Apo E3 son cisteina y arginina y en el caso de la Apo E4 son dos argininas.de la Apo E4 son dos argininas.
Las variantes Apo E2 y Apo E4 están relacionadas con una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular.
La variedad Apo E 4 también está relacionada con una mayor incidencia de la enfermedad de Alzheimer. Esta proteína se expresa en tejido nervioso y participa en el transporte de
colesterol que juega un papel muy importante en las membranas y neurotransmisión.
La apo E2 tiene muy poca afinidad por el LDLR y es la causa de la hipercolesteronemia familiar de tipo III.
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Papel protector de las HDLParece demostrada la relación inversa
entre niveles de HDL y accidente cardiovascular.
Las HDL retiran colesterol de los tejidos conduciéndolo al hígado. Además se ha conduciéndolo al hígado. Además se ha descrito una esterasa que degrada los
lípidos oxidados en asociación con HDL. La disminución de LDL ox disminuiría las
células espumosas. Hay factores que favorecen el aumento de las HDH
(ejercicio, bajo peso, alcohol y hormonas sexuales como estrógenos).
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ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN EL TRATAMIENTO D ELA HIPERCOLESTERONEMIA
INTERVENCIÓN DIETÉTICA
INTERVENCIÓN DE ESTILO DE VIDA
(EJERCICIO)
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOSTRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOSINHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL
O ACIDOS BILIARES
(COLESTIRAMINA)
INHIBIDORES DE LA HMGCoAR
(ESTATINAS)
ANTIOXIDANTES
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INHIBIDORES DE LA HMGCoA REDUCTASA