1

[18F]FAZA(1-(5-[18F]Fluoro-5-deoxy-α-D-arabinofuranosyl)-2-nitroimidazol) (1) 構造に関して

[18F]fluoroazomycin arabinoside (FAZA) は、2-nitroimidazole 糖付加体(azomycin)の誘導体を18F 標識したもので、図 1 に示す構造を有する。

（図 1）FAZA の化学構造

(2) 起源または発見の経緯に関して

腫瘍が低酸素状態になると、腫瘍の悪性度（浸潤能や転移能など）が増したり、放射線治療や

抗がん剤治療に対して抵抗性になったりすることが知られており、腫瘍の低酸素の状態を非侵襲

的に把握することは、悪性腫瘍患者の診療において重要な意義を有する。

2-nitroimidazole は低酸素下では還元的代謝を受け、反応性の高い中間体を形成し、それが

細胞内の高分子に結合することにより細胞内に貯留する。このことを利用して、1979 年に Chapman

は放射性標識した 2-nitroimidazole を用いる低酸素イメージングを提案した 1。なかでも特に現在ま

で最も広く使用されているのは[18F]misonidazole (FMISO)で、非常に多くの臨床研究が実施され、

頭頚部癌や肺癌における放射線治療の治療効果予測などについての有用性が広く認められてい

る 2-6。

しかしながら FMISO は、比較的脂溶性が高いために、1) 低酸素腫瘍への集積が遅い、2) 体

内からのクリアランスが遅い、3) 腫瘍バックグラウンド比が低い、4) 放射性代謝産物が多い、など

の欠点がある 7。そこで、nitroimidazole を基にしていくつかの放射性低酸素トレーサが合成され、

動物実験が行われた。そのなかで、18F 標識の azomycin 誘導体である FAZA は、脂溶性を抑えて

FMISO の欠点を克服した第二世代の低酸素トレーサとして、大きな期待が寄せられている 8。

(3) 外国における使用状況に関して

FAZA は、カナダ Alberta 大学の Kumar らによって 1999 年に初めて報告され、低酸素細胞への

特異的集積の検討、動物モデルでの評価がなされた 8-12。

その後、欧州を中心に研究が発展し、特にドイツでは Leipzig 大学 13、Munich 工科大学 14-18、

Tübingen 臨床大学 19,20 など複数の施設から基礎実験における良好な結果の報告が相次いだ。

Munich 工科大学では臨床例での検討も行われ、頭頚部癌患者を対象にした FAZA-PET の検討

結果が報告されている 17,18。

2

また、オーストラリアの Peter MacCallum Cancer Institute でも、動物実験 21に加えて、すでに 60

名以上の頭頚部進行患者に FAZA-PET を実施している 22。

その他に、デンマークの Aarhus 大学 23、イタリアの Scientific Institute H. San Raffaele24 からも、

FAZA を用いた研究の成果が報告されている。

(4) 特性に関して

FAZA は、FMISO と同じ 2-nitroimidazole 構造を持つ azomycin 誘導体を 18F標識した第二世代

の低酸素トレーサである。FAZA は、2-nitroimidazole の nitro 基で最初の 1 電子が還元されて酸素

感受性のラジカルアニオンが形成されるが、低酸素状態ではさらに還元されて、共有結合性に組

織巨大分子と結合する反応性中間型を形成するため、これによって低酸素細胞内に留まると考え

られている。FAZA は FMISO とは異なり、脂溶性が比較的低いために、尿路排泄によって血中クリ

アランスが早く、より臨床使用に適した特性を持つと考えられている 8。

① FAZA

Piert らは、A431 担癌ヌードマウスを 100% O2 で 8 時間呼吸させた後に FAZA-PET を撮像したと

ころ、通常の大気呼吸後の PET画像と比べて、腫瘍低酸素部位への FAZA集積が低下することを

観察し、FAZA 集積の酸素依存性を確認した（図 2）13。

集積の酸素依存性

（図 2）100%と 21%O2 で呼吸させた後の担癌マウス 2 匹の FAZA-PET 体軸横断像

② FAZA

Busk らは、担癌マウスを用いて、FAZA 集積の腫瘍内空間的分布を他の低酸素マーカーや血流

マーカーと ex vivo で比較し、その相関を解析した 23。図 3 は SiHa 子宮頚癌細胞において FAZA

集積を他の低酸素マーカーである pimonidazol の蛍光染色の分布と比較した例で、両者はよく一

致している。一方図 4 は、同様に血流マーカーである Hoechst 33342 の抗体染色の分布と比較し

た例であるが、血流の少ない領域に FAZA が集積する傾向が示されている。

集積と他の低酸素マーカーや血流マーカーとの相関

3

（図 3）腫瘍切片における FAZA 集積(左)、pimonidazol の分布(中)、pixel-by-pixel 相関(右)

（図 4）腫瘍切片における FAZA 集積(左)、Hoechst 33342 分布(中)、pixel-by-pixel 相関(右)

③ FAZA

細胞が低酸素状態に陥ると低酸素応答因子 HIF-1αが反応して血管新生を引き起こすことから、

低酸素の領域と血管新生の領域の分布には関連があると推測されるが、Picchio らは、実際に担癌

マウスの腫瘍内ではこれらの領域の分布に乖離があることを報告した 24。彼らは、低酸素トレーサと

して FAZA を、血管新生トレーサとして 125I-Gluco-RGD を用いてオートラジオグラフィを行い、その

fusion 画像に対して Bayesian 二変数画像解析を行った(図 5)。その結果、両トレーサの集積が一

致したのは腫瘍断面の約 60%に過ぎず、残りの約 40%では一致しなかった。彼らはその理由を、

低酸素にも急性低酸素と慢性低酸素があり機序が異なるためと考えた。また、HIF-1α発現領域と

FAZA集積の分布を比較したところ、HIF-1α陽性細胞は壊死分画付近に見られたが、FAZA集積

の分布はそれよりも相当広範囲にわたって見られた(図 6)。これらの結果から FAZA-PET は、低酸

素特異的な標的治療のための患者選択の役割を担うとともに、低酸素標的治療と抗血管新生治

療の組み合わせ療法を支持する evidence を与えるかもしれない 25。

集積と血管新生関連マーカーとの関連

（図 5）FAZA (左)と Gluco-RGD(中)のオートラジオグラフィ、Bayesian 二変数画像解析(右)

4

（図 6）大気下での HIF-1α発現と FAZA 集積の分布の典型例

④ ヒトにおけるFAZA

Souvatzoglou らは、11 名の頭頸部癌患者を対象とした FAZA-PET の臨床試験の結果を初めて報

告した 17。この論文によると、対象となった 11 名全員で、315±91MBq の FAZA 投与後に副作用

は全く見られず、臨床使用に十分な画質を得ることができたという。表 1は、FAZA静注約 2時間後

の体内放射能分布を表す。尿路系排泄とともに、肝代謝および胆道系排泄も見られ、その結果、

肝臓・胆嚢・大腸・腎臓の集積が比較的高く、肺・骨・脂肪・脳で比較的低かった。筋肉・骨髄・脳・

肺への集積は概ね均一で、被検者間での差も小さかった。

の安全性と体内分布

（表 1）FAZA 静注 2 時間後の各臓器における SUVmax と SUVmean (n=11)

⑤ ヒトにおけるFAZA

上記の Souvatzoglou らの報告した臨床試験の結果によると腫瘍への FAZA 集積は、おそらく血流

の影響を受けるために、静注後 60 分までは減少し、その後ほぼ一定となる（図 7）17。一方、筋肉へ

の FAZA 集積は、静注後 30 分まで増加し、その後減少する。腫瘍 SUVmean/筋肉 SUV が最大と

の腫瘍集積の経時変化と至適撮像時間

5

なる静注 2 時間後を、著者らはこの患者群における至適撮像時間と結論づけた。

（図 7）腫瘍 SUVmax、腫瘍 SUVmean、筋肉 SUVmean の経時変化

(5) 他の医薬品との比較検討

(2)で記載したように、FMISO は多くの動物実験と臨床試験の結果を通じて低酸素トレーサの有用

性を潜在的に示したが、いくつかの欠点のため臨床に広く普及し定着することはなかった。そこで、

2-nitroimidazole を基にして、第二世代と呼ばれる様々な放射性低酸素トレーサが合成され、動物

実 験 が 行 わ れ た 。 FAZA の 他 に も 、 [18F]fluoroerythronitroimidazole (FETNIM)26-30 、

[18F]fluoroetanidazole (FETA) 31 、 [18F]EF532,33 、 [18F]EF334 、 [123/124I]iodoazomycin arabinoside

(IAZA) 20,35、1-β-D-(5-fluoro-5-deoxyribofuranosyl)-2-nitroimidazole transport (β-5-FAZR) 12 が

提案されたが、臨床使用に至ったのはこれまでのところ FAZA、IAZA、FETNIM のみである。

FETNIM については、FAZA と直接比較した報告は見当たらないが、FMISO と比較した報告はあ

る 30。それによると、FETNIMのPET画像は FMISOよりもバックグラウンドが確かに低いが、親水性

が強いために腫瘍への集積が早過ぎて、きわめて血流に依存的になってしまうという 28。

なお、2-nitroimidazole とは異なる機序で低酸素組織に集積するイメージング製剤として、

[64Cu]diacetyl-bis(N(4)-methylthiosemicarbazone (ATSM)があり、こちらも臨床応用されている。

ATSM についても FAZA と直接比較した報告は無いが、FMISO と比較した報告が認められる 36。

それによると、担癌動物に使用する癌細胞の種類によって、あるいは撮像するタイミングによって、

ATSMと FMISOの集積の間に乖離が生じることがあるという。今後のさらなる検討により、両者の役

割が明らかになってくると期待される。

① FAZA

Sorger らの報告では、Walker 256 ラット癌肉腫細胞を用いた in vitro 実験において、FAZA は

FMISO と同等の低酸素特異的集積性を有することが示された(図 8) 12。

とFMISOとの比較検討

6

（図 8）正常酸素状態と低酸素状態での培養癌細胞への FAZA と FMISO の集積

そして担癌ラットを用いた in vivo 実験では、トレーサ注射後 1 時間の FMISO と FAZA の PET 画

像を比較したところ、脂溶性の高い FMISO が尿路系と胆道系の両方から排泄され、体内バックグ

ラウンド集積が高いのに対し(図 9 左)、水溶性の高い FAZA は尿路系排泄が主で、両腎と膀胱が

描出されるのみであった(図 9 右) (図は Dr.Wiebe のご厚意による)。

（図 9）トレーサ静注後 1 時間の担癌ラットの FMISO(左)と FAZA(右)の PET 画像

また Piert らは、AR42J 細胞など 3 種類の培養癌細胞を移植した BALB/c マウスなどを用いて、静

注後様々な時点での FMISO と FAZA の体内トレーサ分布を比較したところ、全てのモデルで

FMISO に比べて FAZA の方が、血液や臓器、筋肉からの消失が早く、高い腫瘍血液比(T/Bl)、腫

瘍筋肉比(T/M)を示すことが確認された(表 2) 13。

7

（表 2）FMISO と FAZA の体内トレーサ分布

② FAZA

Reischl らは、FAZA、FMISO、IAZA の 3 種類の低酸素トレーサを比較した 19。図 10 は、A431 腫

瘍細胞を移植した担癌 Balb/c ヌードマウスを大気または carbogen (血管拡張のために用いられる

CO2 5%と CO2 95%の混合ガス)で呼吸させながら、トレーサ静注 3 時間後の腫瘍バックグラウンド

比(T/B)を比較したグラフである (FMISO の carbogen は実施せず)。T/B は FAZA が FMISO と

IAZA よりも有意に高く、低酸素依存性(血管拡張により集積が低下)も FAZA でのみ確認できた。

とIAZA(とFMISO)との比較検討

（図 10）A431 担癌マウスの PET 画像解析から算出した低酸素トレーサの腫瘍集積の比較

IAZAは血中クリアランスが遅いため、IAZAのみ静注後24時間のデータを収集した、ex vivo体内

分布計測の比較が表 3 である。確かに時間を置くことで IAZA の腫瘍血液比(T/Bl)や腫瘍筋肉比

(T/M)は改善したが、各臓器の集積量が 0.1%ID/g 未満と非常に低く、脱ヨードによる甲状腺集積

の増加も認められた。実際、静注 24 時間後や 48 時間後の IAZA-PET を撮像しても、T/B は 3 時

間後の FMISO-PET と同程度、3 時間後の FAZA-PET よりも低かったと述べている。

8

（表 3）A431 担癌マウスにおける低酸素トレーサの ex vivo 体内分布計測の比較

③ FAZA

FAZA は、他の多くの Azomycin 誘導体と同様に、能動輸送ではなく受動拡散によって細胞に取り

込まれる。Emami らは、細胞膜通過性を上げることによって細胞への集積絶対量を上げ、画像コン

トラストを改善するために、FAZA のβ-ribose 誘導体であるβ-5-FAZR を開発した 12。HCT116 大

腸癌培養細胞における in vitro 放射線増感作用測定では、β-5-FAZR は FAZA と同等の放射線

増感効果があることが確認されたが(図 11)、組換え型ヒト nucleoside transporter を発現する酵母に

おける[3H]uridine 輸送抑制試験の結果では、β-5-FAZR のヒト細胞膜通過性は予想に反して

FAZA よりも低かった。

とβ-5-FAZRとの比較検討

（図 11）FAZA(左)とβ-5-FAZR(右)の培養細胞における in vitro 放射線増感作用測定

9

(6) 有効性に関して

① gefitinib（イレッサ）の腫瘍内酸素化作用の証明

Solomon らは、EGFR を発現している A431 扁平上皮癌細胞株を移植した担癌マウスにおいて、

gefitinibが腫瘍内酸素状態を改善することを FAZA と小動物用 PET装置を用いて証明した(図 12)

20。この結果は、gefitinib が腫瘍内酸素化作用によって放射線治療反応性を上げることを示唆し、

gefitinib を放射線治療と併用する治療戦略を支持する evidence として意義がある。

（図 12）A431 癌細胞移植片の低酸素状態について FAZA と pimonidazol を用いた連続評価

② tirapazamine(TPZ)の治療効果予測

Beck らは、担癌マウスを用いて、低酸素細胞特異的に細胞毒性を発揮する化学療法剤 TPZ を

併用する放射線治療の成否を、FAZA-PETによって予測することができるかを調べた 15。図 13は、

担癌マウスにおける TPZ と分割照射放射線治療の効果を示したグラフで、CHT が TPZ のみ、RT

が放射線治療のみ、RCT が TPZ＋放射線治療を表す。治療前の FAZA-PET で腫瘍バックグラウ

ンド比(T/B)が平均値(1.97)より高かった腫瘍を低酸素腫瘍として、それ以下の正常酸素腫瘍と比

べたところ、放射線治療に併用した TPZ は、低酸素腫瘍でのみ相加以上の治療効果を示した。す

なわちFAZAの高集積は、腫瘍の急速な増大を示唆するのみならず、放射線治療にTPZを加える

価値があるかどうかを予測し、低酸素特異的治療法を選択するための意思決定に寄与すると考え

られる 37。

10

（図 13）担癌マウスにおける TPZ と分割照射放射線治療の効果

③ 頭頸部癌患者に対する初めてのFAZA

Souvatzoglou らは、11 名の頭頸部癌患者を対象とした FAZA-PET の臨床試験の結果を初めて

報告した 17。図 14 は、370MBq 静注後 2 時間における FAZA-PET 冠状断層像 2 枚である。左口

腔底の扁平上皮癌(TU)には筋肉(MU)への生理的集積よりも高い FAZA の異常集積が認められ

ている。腫瘍への集積は不均一で、腫瘍内最大 SUV は 2.6、最小 SUV は 1.7 である。

-PET臨床試験

（図 14）370MBq 静注後 2 時間における FAZA-PET 冠状断層像

図 15 は、FAZA 静注 2 時間後の左口腔底扁平上皮癌患者の FAZA-PET/CT 体軸横断像で、

黄色矢印が原発腫瘍を、赤矢印が腫大した左咽頭後リンパ節への転移を示している。青丸で囲ん

だ部位は、腫瘍内で FAZA集積が最大である領域(SUV=2.6)で、黄色丸で囲んだ部位は、逆に集

積が最小の領域(SUV=1.7)であり、腫瘍内のトレーサ分布が不均一であることが分かる。赤点線は

原発腫瘍全体を囲っているが、腫瘍筋肉比が 1.5 を超える高集積の領域は塗りつぶしで表されて

いる。

11

（図 15）左口腔底扁平上皮癌患者の FAZA-PET/CT

④ 頭頚部癌患者における放射線治療の個別化(dose painting)に関する検討

Grosuらは、18名の頭頚部癌患者に対して FAZA-PETを施行し、低酸素領域を標的とした強度

変調放射線治療(IMRT)を用いた dose painting のための治療計画に適用できる可能性を示した 18。

腫瘍バックグラウンド比(T/B)が 1.5 以上の領域を低酸素領域と仮定した場合、低酸素領域が融合

した 1 領域だったのが 18 例中 7 例、びまん性に多数存在したのが 4 例、低酸素領域が無いと判

断されたのが7例であった。図16では、この3パターンの代表例(a,b,c)のFAZA- PET(上)とCT(下)

で、腫瘍(ピンク)とリンパ節(緑)を CT 上マニュアルで囲んだ Gross tumor volume (GTV)と、

FAZA-PET で自動的に囲んだ低酸素領域(黄色)が示されている。

（図 16）CT 上で腫瘍とリンパ節を囲んだ Gross tumor volume (GTV)

12

⑤ tirapazamine(TPZ)の臨床試験

オーストラリアの Peter MacCallum Cancer Institute では、頭頸部進行癌患者に対する低酸素細

胞特異的な化学療法剤 tirapazamine(TPZ)の臨床試験に、当初から FMISO-PETによる低酸素イメ

ージングを組み込んでいたが、第 II相の延長相に登録された13名にはFMISO-PETとFAZA-PET

の両方が実施され、第 III 相では 47 名に対し FAZA-PET が実施された 22,38。図 17 は、同一の咽

頭後壁癌患者における FDG、FMISO、FAZA の PET 画像 4 枚ずつ(上段が体軸横断像 2 枚、下

段が矢状断像 2 枚)である(図は Dr.Hicksのご厚意による)。FDG の異常集積として描出される原発

癌の中心付近の低酸素部位が、FMISO でも FAZA でも陽性集積として認められる。ただし、

FAZA-PET の方が、異常集積の程度が強く、バックグラウンドが低いことが明瞭である。

（図 17）咽頭後壁癌患者の FDG-PET(左 4 枚)、FMISO-PET(中 4 枚)、FAZA-PET(右 4 枚)

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