13º curso internacional de diabetes mellitus. morelia, marzo 2014 dr . josé roberto gómez cruz
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Metformina ¿Qué hemos aprendido en los últimos 50 años?. 13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus. Morelia, Marzo 2014 Dr . José Roberto Gómez Cruz. Historia del desarrollo de Metformina. Descubrimiento de metformina Como agente antidiabético Jean Sterne, Paris, Francia. Se incorpora - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
13º Curso Internacional de Diabetes Mellitus.
Morelia, Marzo 2014Dr. José Roberto Gómez Cruz
Metformina
¿Qué hemos aprendido en los últimos 50 años?
Historia del desarrollo de Metformina
1922 1927 1959 1960-1970 1978 1980 1995 1998 2000 2007 2008…
1ª sintesis MetforminaWerner y Bell
Dublin
Descubrimiento de metforminaComo agente antidiabéticoJean Sterne, Paris, Francia
Lanzamiento GlucophageEn Francia
Uso de fenformina
En USA y EuropaSe retira Fenformin por alto riesgo de acidosis láctica, metformina en USA
Se incorpora uso de biguanidas
En Europa, Latinoamerica y Canada
Se incorpora su uso en USA
UKPDSEfectos
antiaterogénicos
1ª línea de terapia
Terapia deCombinación
Metformina, mecanismo de acción
ActivaciónAMP cinasa
Reduce la gluconeogénesis
lipogénesis
Activa la ON sintetasa
Inhibe Neoplasia
Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50
MTF, mecanismo de acción
Metformina
OCT1
NADH ATP
AMP
ATP AMPc
Adenilato ciclasa
PKA
AMPK
Núcleo Expresión de genes lipogénicos
Expresión de genes gluconeogénicos
Otros blancosSíntesis de lípidos y
colesterol
Glucosa
Glucosa 6 P
Fructosa 6 P
Fructosa 1,6 BP
Fosfoenólpiruvato
Oxaloacetato
Piruvato
Glut2
Glucagón
Receptor Glucagón
Diabetologia. 2013; 56:1898-906
Years from randomisation
10
9
8
7
6
3 6 9 12 1500
ConventionalGlibenclamide
InsulinChlorpropamide
Metformin
UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65
UKPDSDescenso de HbA1c
UKPDSDesenlaces clínicos
UKPDS 34. Lancet 1998 352: 854-65
Metformina(n= 342)
Cambio en el riesgo PMortalidad general 36% 0.011Muertes relacionadas a DM
42% 0.017
Cualquier desenlace relacionado con diabetes
32% 0.0023
Infarto al miocardio 39% 0.01AVC 41 % 0.13
Mortalidad asociada a la monoterapia con sulfonilurea comparado con
metformina
• Estudio retrospectivo. Clinical Practice Research Datalink (CPRD). 10% de pacientes del UK
• Pacientes: Diabéticos tipo 2, que iniciaron tratamiento del 2000 al 2012
• Desenlace: Mortalidad.
Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566
MFT vs SU mortalidadCohorte Pacientes Eventos Tasa de
eventosRR
(IC 95%)
MFT 76,811 3,209 4.1 0.30
SU 15,687 2,172 13.8 (0.29-0.32)
MFT 8,836 739 8.36 0.66
SU 8,836 1,121 12.6 (0.6-0.72)
NNT: 23Modificado de Diabetologia 2013; 56 (Suppl) S1-S566
Metformina, mecanismo de acción,Activación de óxido nítrico
Activación de AMP cinasa
Disminuye la degradación
del AMP
Aumenta la relación
AMp/ATP
Reduce la gluconeogénesis
Activa la ON sintetasa
Neoplasia
Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50
Mamputu JC et al. Br J Diabetes Vasc Dis, Julio/Agosto 2003;3:302-310Bruun JM et al. J Clin Endocrinol Metab, Abril 2005;90:2282-2289
MTF y endotelio
Inhibe la adhesión de monocitosa las células endoteliales
Disminuye la adhesión,activación y agregación
plaquetaria
Gargiulo P et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2002;18:156-159Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med, Julio 2002;137:25-33Caballero AE et al. J Clin Endocrinol Metab, Agosto 2004;89:3943-3948De Jager J et al. J Intern Med, Enero 2005;257:100-109Formoso G et al. Diabetes Metab Res Rev, Marzo/Abril 2008;24:231-237
Activa la ON sintetasa favorece la vasodilatación
Limita el tamaño del infarto
Reduce la expresión de colágena, previene la
fibrosis cardiaca.
Previene el daño por reperfusión
MTF y Corazón
Preserva la viabilidad del miocito y posiblemente
prevenga el remodelamiento y la falla cardiaca
Curr Cardiol Rep 2013; 15: 327
MTF
MTF y Corazón
SICA e IAM
Enfermedad Coronaria Estable
Insuficiencia cardiaca
Diabetes Metab 2013; 39: 179-190
MTF en DM y SICA o IAM
• Estudios observacionales
Diabetes Metab 2013; 39: 179-190
Autor Diseño Comparador HR IC 95%
Inzucchi. 2005 Cohorte retrospectiva.
Cualquier agente
0.92 0.81-1.06
Jorgensen. 2010
Cohorte retrospectivaDanés
Cualquier SU 0.80 0.71-0.88
Jorgensen. 2011
Base de datos NacionalDanés
Glibenclamida 0.40 0.18-0.90
Mellbin. 2011 Análisis post hoc DIGAMI 2
Cualquier agente
0.65 0.47-0.90
MTF en DM y enfermedad coronaria estable
• Estudios observacionales
• Mortalidad en pacientes con DMT2 e IAM en tx con MTF
Diabetes Metab 2013; 39: 179-190
Autor , año(seguimiento)
Diseño Comparador HR IC 95%
Fisman. 1999(5 años) Israel
(n:2395)
alimentación 1.42 1.10-1.85
Schramm. 2011(9 años)
Base de datos Nacional, Danés. (n:9607)
Glimepirida 0.77 0.64-0.93
Pantalone . 2012
Cohorte retrospectivaEUA, (n: 2721)
Glibenclamida, glipizida
0.720.71
0.54-0.930.53-0.93
MTF en DM e insuficiencia cardiaca
Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402
• Objetivo: Evaluar la morbilidad y la mortalidad del empleo de MTF en pacientes diabéticos con falla cardiaca (FC).
• Desenlaces: Mortalidad general, hospitalización y morbilidad y mortalidad asociada a FC. – Análisis en pacientes con Insuficiencia renal y FC.
• Estrategia de búsqueda. De 1966- 04,2012. Health Star, EMBASE, AMED, CINAHL, IPA, Medline, Web of Science y Cochrane Central Registry of Controlled trialls.
MTF en DM e insuficiencia cardiaca
• Resultados:
– De 12,994 referencias se incluyeron:
9 estudios observacionales.34,504 pacientes, 19 % (6,624) recibieron
MTF.
Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402
MTF en DM e insuficiencia cardiaca
• ResultadosMFT Comparador RR IC (95%)
Mortalidad 23% (1497/6624)
37% (10221/27880)
0.69 0.61-0.79
Riesgo ajustado IC 95%
Hospitalización3 estudios
0.93 0.89-0.98
Hospitalización por FC2 estudios
0.92 0.86-0.98
En pacientes con IRC y FC MTF no se asoció con incremento de la mortalidad
Circ Heart Fail 2013; 6: 395-402
Metformina, mecanismo de acción,Activación de óxido nítrico
Activación de AMP cinasa
Disminuye la degradación
del AMP
Aumenta la relación
AMp/ATP
Reduce la gluconeogénesis
Activa la ON sintetasa
Neoplasia
Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50
Metformina, mecanismo de acción,Neoplasia
Activación de AMPK
Activa el complejo TSC1/TSC2
(Actividad GTPasa)
Inactiva GTP-Rheb
Inhibe el crecimiento
celular
Inactiva TORC1
Favorece autofagocitosis
Inhibe Angiogénesis
Detiene el ciclo celular
dependiente de energía
Biochemical Pharmacology 2013; 86: 339-50
MTF y riesgo de cáncer.Metaaálisis
Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218
Incluyeron estudios
analíticos. Bases de datos
de estudios experimentales
Desenlace incidencia o
mortalidad por cáncer
MTF y riesgo de cáncer.Metaaálisis
Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218
MTF y riesgo de cáncer hepático.Metaaálisis
Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218
MTF y riesgo de cáncer pancreático.Metaaálisis
Cancer Epidemiology 2013; 37: 207-218
Seguimiento 9.6 años;edad 68 años;A1c 7.5Indice de mortalidad estandarizado(SMR) fué 1.47 (95% CI 1.22–1.76).
Metformina vs Pts que no tomaban metformina el HR para cáncer fué de 0.43 (IC 95% (0.23-0.80).
Landman et al, Diabetes Care 33:322–326, 2010
Mortalidad por cáncer
MTF, mecanismo de acción
Metformina
OCT1
NADH ATP
AMP
ATP AMPc
Adenilato ciclasa
PKA
AMPK
Núcleo Expresión de genes lipogénicos
Expresión de genes gluconeogénicos
Otros blancosSíntesis de lípidos y
colesterol
Glucosa
Glucosa 6 P
Fructosa 6 P
Fructosa 1,6 BP
Fosfoenólpiruvato
Oxaloacetato
Piruvato
Glut2
Glucagón
Receptor Glucagón
Diabetologia. 2013; 56:1898-906
MFT y acidosis láctica
MFT y acidosis láctica
• Objetivo: Evaluar la incidencia de acidosis láctica fatal y no fatal, MTF vs otros. Evaluar los niveles de A. Láctico MTF vs otros.
• Estrategias de búsqueda: The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, OLD MEDICINE y REACTIONS, (1966-08,2005)
• Selección de artículos: Ensayos prospectivos y cohortes prospectivas con diabéticos tipo 2, de mas de un mes de duración
MFT y acidosis láctica
MTF: Metformina
MTF e insuficiencia renal Resultados de estudios observacionales
Diabetes Metab 2013; 39: 179-190
Autor TFG MTF vs comparados HR IC 95%
Roussel 2010
>60 44442 vs 6326 0.89 0.71-1.11
30-60 1572 vs 3388 0.64 0.48-0.86
Ekstrom 2012
>60 28,015 vs 31,614
0.87 0.81-0.94
45-60 4079 vs 6176 0.87 0.77-0.99
30-45 715 vs 2152 1.02 0.84-1.24
Mortalidad en pacientes que recibieron metformina comparada con otros antidiabéticos
TGF: Tasa de filtrado glomerular mL/min/1.73m2
MTF e insuficiencia renal
• Recomendaciones propuestas para el uso de MTF
Filtración Glomerular (mL/min por 1.73m2)
Recomendación
> 60 Sin contraindicaciónMonitorear función renal anualmente
60-45 Continuar su usoMonitorear función renal cada 3-4 meses
45-30 Usar con precauciónY el 50% de la dosis máximaMonitorear función renal cada 3 meses
< 30 Suspender el uso de MTF
Diabetes Care 2011; 34: 1431-37
MTF y daño hepático
• Estudio observacional, del 100 diabéticos con cirrosis por hepatitis C, 5.7 años de seguimiento
J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2398
Riesgo Ca Hepatocelular
HR: 0.19IC 95%: 0.04-0.79
Riesgo de muerte o trasplante
HR: 0.22IC 95%: 0.05-0.99
MTF e Hígado graso no alcohólico
• Metformina puede ser utilizada• No incrementa el riesgo de acidosis
láctica• No mejora el contenido graso del hígado
Am J Gastroenterol 2005; 100: 1082Diabetes 2004; 53: 2169Diabetologia 2012; 55:885Gastroenterology 2012; 142: 1592
MTF y falla hepática
Debido a la falta de estudios que documenten su seguridad.
La falla hepática es una contraindicación
Diabetes Metab 2013; 39: 179
MTF en no diabéticos
The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 7 November 2013doi:10.1016/S2213-8587(13)70152-9
MTF en no diabéticos
• Un ensayo clínico controlado, doble ciego realizado en Glasgow Clinical Research Facility (Glasgow, UK)
• Pacientes: Sujetos con enfermedad coronaria, obesidad central, SIN DIABETES.
• Intervención: MTF 850 mg dos veces al día o placebo.• Desenlaces: a 18 meses , grosor de la intima media
carotidea (IntMedCa), escala de la placa carotidea (EPC), niveles de glucosa, Hba1c, HOMA, lípidos y marcadores de inflamación.
• Resultados: Sin diferencias en IntMedCa,EPC, lípidos y marcadores de inflamación. Menor nivel de glucosa HbA1c y HOMA. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Early Online Publication, 7 November
2013doi:10.1016/S2213-8587(13)70152-9
Colofón • La Metformina
– Medicamento extraordinario– Disminuye las complicaciones crónicas– Tiene protección cardiovascular– Muy bajo riesgo de acidosis láctica
• Estudios sugieren– Disminuir riesgo de neoplasia y mejorar el pronóstico– Potencial uso en pacientes con insuficiencia cardiaca
cardiopatía isquemica.– Seguridad de empleo en pacientes con filtrado glomerular
> 30 ml/min 1.73m2
• Que bueno que se descubrieron hace mas de 50 años