12.005 enfermedad Ósea de paget

7/22/2019 12.005 Enfermedad sea de Paget

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Medicine. 2006;9(60):3899-3905 3899

ACTUALIZACIN

Concepto

La enfermedad sea de Paget (EOP) es un trastorno crnicoy focal del hueso que afecta de forma segmentaria al esquele-to. Se caracteriza por una elevacin en el recambio seo, conun incremento de la resorcin seguido de una formacin ex-cesiva, despolarizada y desorganizada. Los huesos afectadosson deformes con una arquitectura sea en mosaico, en lacual las fibras se distribuyen de forma anrquica en vez deadoptar la simetra caracterstica del tejido seo1. Los osteo-clastos son las principales clulas implicadas, estando aumen-tados en nmero, tamao y actividad.

Epidemiologa

La EOP afecta prcticamente por igual a ambos sexos. Sue-le diagnosticarse por encima de los 60 aos, y es rara por de-bajo de los 40. La prevalencia de la EOP es difcil de estimar,

ya que existen muchos casos asintomticos no diagnostica-dos. An as, es la enfermedad metablica sea ms frecuen-te tras la osteoporosis2. Ha sido descrita en casi todos loslugares del planeta. Es frecuente (en torno al 4%) en In-glaterra, reas de Australia, Nueva Zelanda o Norteamrica,

y rara (menos del 1) en Sudamrica, Asia o la PennsulaEscandinava1. En Espaa la prevalencia es de media a baja,en torno a 1,5% de la poblacin mayor de 55 aos3. En al-gunos lugares existen focos de alta prevalencia: el foco deLancashire (7%) es el ms conocido. En Espaa se han des-crito focos en distintas reas de la zona central de la meseta:Sierra de La Cabrera Madrid (6,4%), y Vitigudino Sala-manca (5,7%)4-6.

Etiologa

No se conoce la causa de la EOP, en la actualidad se consi-dera que determinados factores ambientales y genticos es-

tn involucrados en esta entidad.

PUNTOS CLAVE

Concepto. Es una enfermedad crnica y focal

caracterizada por un recambio seo acelerado,

consecuencia de un aumento del nmero, tamao

y actividad de los osteoclastos.

Epidemiologa. La prevalencia en Espaa es del 1-

2% en los mayores de 55 aos. Su distribucin

geogrfica es heterognea con algunos focos de

alta prevalencia.

Etiologa. Es desconocida. Se postulan diversos

factores ambientales y genticos.

Fisiopatologa. La lesin se localiza en los

osteoclastos y se acompaa de un incremento dela formacin de un hueso desorganizado,

hipervascularizado y frgil.

Manifestaciones clnicas. Con frecuencia es

asintomtica. Los sntomas son principalmente el

dolor y deformidad sea, as como las

secundarias a sus complicaciones: artropata,

fracturas, compresiones neurolgicas,

insuficiencia cardaca, hipercalcemia y desarrollo

de tumores seos.

Diagnstico. Se realiza con radiologa

convencional y determinacin de marcadores de

recambio seo, principalmente la fosfatasa

alcalina srica.

Tratamiento. Adems de tratamiento analgsico,

se basa principalmente en frmacos

antirresortivos principalmente bisfosfonatos.

Enfermedad seade PagetJ. del Pino Montes, L. Corral Gudino,

C.A. Montilla Morales y S. Gmez CastroServicio de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas y Reumatologa.

Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca

Factores ambientales

Numerosos datos avalan la influencia de factores ambienta-les: distribucin heterognea esqueltica, disminucin de ca-sos entre la poblacin emigrada de zonas de alta a zonas debaja prevalencia, cambios de su incidencia y gravedad a lolargo del tiempo. En diversos estudios epidemiolgicos se haasociado con el contacto con perros durante la infancia y ju-

ventud, el consumo de carne de vacuno no controlada, o elconsumo de agua no tratada5,7. La presencia en los osteoclas-tos de inclusiones intracelulares similares a nucleocpsidesde los paramyxovirus plante la posibilidad de que se tratara deinfecciones vricas8,9 persistentes. Recientemente se ha des-crito un modelo experimental tras la inoculacin del virus

del sarampin.

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Teora gentica

Es frecuente hallar casos familiares (15%-40%), con un riesgorelativo de padecer la enfermedad siete veces superior entre lasfamilias de pacientes. Segn el patrn de herencia se trata deun trastorno dominante con mecanismo multifactorial10.

No hay duda de la presencia de un componente heredi-tario, pero la EOP no puede justificarse por una sola muta-cin gentica. Se han explorado varios genes candidatos.

Tras comprobar la existencia del ligamiento de la enferme-dad con cromosoma 5q se ha descrito una mutacin puntual enel gen del sequestosoma 1 (5q35) [PDB3 OMIM *601530]en el 11% de los casos familiares y en el 16% de los espor-dicos11,12. Otros investigadores han identificado otras muta-ciones en este gen que codifica la protena p62, tanto en ca-sos familiares como espordicos 13.

Modelo integrado

Ninguna de las dos teoras expuestas explica por s sola la etio-patogenia de la EOP. El modelo ms aceptado en la actualidadincluye ambas, proponiendo que la EOP sera el resultado dela actuacin sinrgica de factores ambientales y genticos. Enuna edad temprana los precursores osteoclsticos seran sensi-bilizados por un factor ambiental an no conocido. El condi-cionamiento gentico explicara la susceptibilidad individualpara acabar desarrollando o no la enfermedad aos despus.

Fisiopatologa

En la evolucin de la EOP encontramos un aumento de la

resorcin sea (fase osteoltica) seguido de una rpida for-macin sea compensadora (fase osteoblstica). El resulta-do de este remodelado acelerado es un hueso desorganizado(hueso plexiforme) con numerosas lneas de cementacin enmosaico que alterna el patrn cortical con secciones irre-gulares de patrn trabecular. La mineralizacin es normal.Los huesos afectados estn aumentados de tamao y son me-nos compactos, ms vascularizados y susceptibles a la fractu-ra o la deformacin. Con el paso del tiempo, la hipercelula-ridad disminuye y permanece un hueso escleroso, pocoactivo1. A esta ltima fase se la denomina EOP quemada oagotada. Las etapas evolutivas de la enfermedad pueden ver-se al mismo tiempo en distintas zonas esquelticas del mismopaciente.

La EOP es principalmente una enfermedad de los osteo-clastos, aunque tambin sea excesiva la actividad osteoblstica,como refleja el aumento de la fosfatasa alcalina (elevada en msdel 85% de los casos). El osteoclasto procede de la fusin deprecursores mononucleares de la estirpe granulomonoctica(CFU-GM), que derivan a su vez de clulas stem hematopo-

yticas (CFU-S), y el mecanismo responsable de su activacines desconocido. Entre los genes necesarios para la diferencia-cin del osteoclasto destacan tres miembros de la familia de re-ceptores del factor de necrosis tumoral (TNF) y protenas si-milares: RANK, RANKL y osteoprotegerina (OPG). La

actividad del osteoclasto cesa con su muerte por apoptosis. No

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se conoce qu seales regulan esta apoptosis, pero son activa-das por los estrgenos, el TGFy los bisfosfonatos13,14.

Las clulas de la mdula sea y las clulas sanguneas pe-rifricas de los pacientes con EOP tienen aumentada la ca-pacidad para diferenciarse en osteoclastos como resultado deuna mayor sensibilidad a la vitamina D y el RANKL13,14. Al-gunas citocinas estn elevadas en la mdula sea de enfermoscon EOP, y probablemente interacten directamente con losprecursores osteoclsticos y faciliten su localizacin segmen-taria en el esqueleto. Las IL-1, IL-6 y el receptor de IL-6estn sobreexpresados en los osteoclastos de la EOP15,16 aun-que no se conoce si esta sobreexpresin es causa o conse-cuencia de la hiperactivacin de los osteoclastos.

Manifestaciones clnicas

La mayor parte de los pacientes se encuentran asintomticos,y el diagnstico se sospecha por elevacin de la fosfatasa al-calina srica o alteraciones radiolgicas, como hallazgos ca-

suales en exploraciones indicadas por otros motivos. Las ma-nifestaciones clnicas relacionadas con la enfermedad son eldolor y la deformidad sea, pero en la evolucin se suman lasdebidas a las complicaciones. Las manifestaciones clnicas ylas complicaciones dependen de la extensin y la localizacinde la lesin. Con frecuencia estn afectados pelvis, columna,crneo, fmur y tibia. En algunos pacientes est limitada a unsolo hueso (enfermedad monosttica), mientras que en lamayor parte existen varios huesos afectados (enfermedad po-liosttica), habitualmente no contiguos; aunque tambin enocasiones est extendida a todo el esqueleto17,18.

El dolor de origen seo es poco frecuente. Se describe comoun dolor sordo, profundo, poco localizable, de predominio

nocturno y que aumenta con la carga. No est claro cul esel origen exacto pero se consideran responsables potencialesla deformidad peristica, el aumento de la vascularizacin ylas microfracturas. Ms frecuentemente, el dolor es conse-cuencia de complicaciones como atrapamiento neurolgico,deformidades articulares u osteosarcoma.

Las deformidades esquelticas son ms evidentes cuan-do la lesin asienta en los huesos largos, el crneo y las cla-

vculas. Los huesos tienden a incurvarse, principalmente enlas extremidades inferiores (incurvacin anterior de la tibia yanterolateral del fmur), como consecuencia del aumento deltamao y de sus caractersticas biomecnicas. Esta deformi-dad dificulta la marcha y se acompaa de lumbalgias. Puedeaumentar el volumen del crneo y aparecer deformidades enregiones frontal y occipital que transforman la fisonoma delpaciente17.

En el hueso pagtico aumenta la vascularizacin y se pro-duce un incremento del calor local, que puede comprobarse confacilidad en huesos ms superficiales, como la tibia18.

Complicaciones

La evolucin de la EOP es larga, y en su historia natural pue-den aparecer diversas complicaciones que dominan el cuadro

clnico: artropata degenerativa, complicaciones neurolgi-



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cas, fracturas, alteraciones cardacas, trastornos metablicosy tumores seos1,17,19-21.

Artropata

Cuando la lesin asienta en la proximidad de una articula-cin, la deformidad altera el hueso subcondral y la con-gruencia articular, y se manifiesta con dolores mecnicos si-milares a los de la artrosis. La coxopata (fig. 1) y laafectacin de la rodilla son muy frecuentes.

Fracturas

Las caractersticas biomecnicas del hueso pagtico lo hacenfriable y fcilmente fracturable, por ello no es raro que la en-fermedad se presente con una fractura traumtica o patol-gica. Las fracturas femorales trocantreas y las tibiales sonlas ms frecuentes. Habitualmente son fracturas transversa-

les y perpendiculares al eje longitudinal del hueso. Su repa-racin suele hacerse sin problemas.

Complicaciones neurolgicas

Se deben a la compresin directa de estructuras neurolgicas oa insuficiencias vasculares, secundarias al crecimiento seo y afenmenos de robo vascular por la hipervascularizacin sea.La sordera es muy frecuente cuando se afecta la base del cr-neo (hueso temporal). Se ha descrito tanto sordera de conduc-cin (afectacin de la cadena de huesecillos del odo medio)como sensorioneuronal (compresin del VIII par). Con menos

frecuencia se comprimen otros pares craneales, dando lugar aalteraciones visuales, neuralgia del trigmino o parlisis facial.Rara vez la afectacin de la base condiciona una platibasia coninvaginacin de la apfisis odontoides en el agujero occipital, yse acompaa de parapleja o hidrocefalia al bloquearse el acue-ducto de Silvio. El sistema nervioso intrarraqudeo puede afec-tarse por compresin medular o radicular, y por isquemia.

Afectacin cardaca

La insuficiencia cardaca congestiva de elevado gasto, atri-buida a la hipervascularizacin de grandes zonas del esquele-to, es infrecuente. La cuarta parte de los pacientes tienen es-tenosis artica por calcificacin valvular. Tambin sonfrecuentes los bloqueos completos o incompletos del sistemade conduccin.

Alteraciones del metabolismo del calcio

La gran actividad metablica sea es la responsable de la hi-percalcemia e hipercalciuria que se observa en pacientes in-movilizados. La prevalencia de hiperparatiroidismo en laEOP es mayor que en la poblacin general y debe sospe-

charse en pacientes ambulatorios con hipercalcemia.

Tumores seosLa frecuencia de tumores seos, especialmente el osteosar-coma, est aumentada. Es una complicacin rara que apare-ce en menos del 1% de los pacientes. Se asocian a la prdidaheterocigota del cromosoma 18, y tiene un mal pronsticopor la frecuente extensin local y desarrollo de metstasispulmonares.

Diagnstico

La presencia de manifestaciones clnicas hace sospechar laenfermedad, pero en los pacientes asintomticos suelen ha-cerlo las alteraciones radiolgicas y de las pruebas de labora-torio. Otras exploraciones complementarias de imagen y,ms raramente, la histologa pueden proporcionar datos ti-les para el diagnstico22.

Radiologa

La radiologa convencional es la base del diagnstico en lamayor parte de los casos. Las lesiones ms caractersticas seexponen en la tabla 1. Las imgenes varan segn la faseevolutiva y el tipo de hueso, pudiendo encontrarse lesioneslticas, mixtas y esclerosas, aunque la mayor parte de los pa-cientes son diagnosticados en las dos ltimas fases. No sue-le afectarse el hueso en toda su extensin, al menos en lasfases iniciales. El lmite entre la zona sana y la enferma estclaramente delimitada por la presencia de la lesin ltica(osteoporosis circunscrita en el crneo [fig. 2], en formade V en la difisis de los huesos largos). Con la progre-sin de la enfermedad se superponen imgenes esclerosaslo que da lugar a un patrn mixto escleroso y ltico. Por l-timo, se hace definitivamente esclerosa, aunque secundaria-mente pueden verse interrumpidas por reas de ostelisis

secundaria22-25

.

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Fig. 1. Coxopata pagtica. La afectacin de la pelvis deforma el cotilo.



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LaboratorioEn la mayor parte de los pacientes las pruebas de laboratorioson normales, salvo aquellos parmetros relacionados con laactividad metablica sea. El incremento de la resorcin y laformacin se acompaa de elevacin de los correspondientesmarcadores de recambio seo (MRO). La fosfatasa alcalinatotal y la hidroxiprolina son MRO cuya especificidad ha sidosuperada por los actuales marcadores ms relacionados conlos productos especficos de las clulas y la matriz sea. Susniveles reflejan la situacin metablica del esqueleto y se uti-lizan como parmetro subrogado de la actividad de la lesin.La fosfatasa alcalina sea, el fragmento aminoterminal del

propptido del colgeno I y el telopptido aminoterminaldestacan entre aquellos ltimos. A pesar de su especificidadsea, no hay grandes ventajas en su utilizacin en la EOP,por lo que para el diagnstico y seguimiento teraputico ha-bitual es ms utilizada la fosfatasa alcalina total srica22,23,26.

Gammagrafa sea

Los bisfosfonatos marcados con tecnecio-99 se concentranen zonas de incremento de la vascularizacin y en el tejidocon recambio elevado. En las lesiones activas se observa au-mento de captacin 3-5 veces superior a la del hueso normal.

Aunque poco especfico, este mtodo diagnstico tiene unagran sensibilidad para detectar lesiones, incluso las muy pre-coces que no son visibles an en la radiologa22,23.

Biopsia sea

No suele ser necesaria para el diagnstico, aunque puede sertil para el diagnstico diferencial con los tumores. Los ha-llazgos ms caractersticos son la presencia de trabculasanmalas, lneas de cementacin irregulares con la tpicaimagen en mosaico y el incremento del nmero y tamao

de los osteoclastos1

.

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Fig. 2. Osteoporosis circunscrita. La prdida de densidad en regiones occipital yfrontal corresponde a lesin inicial de Paget de localizacin craneal.

Fig. 3. Lesin localizada en calcneo, con incremento del grosor y acentuacin

de las trabculas.

Fig. 4. Localizacin en hmero, con engrosamiento de la mitad proximal delmismo.

TABLA 1

Caractersticas radiolgicas de la enfermedad sea de Paget

Evolucin de la lesin radiolgica

Fase precoz: principalmente ltica

Imagen V invertida en huesos largos

Osteoporosis circunscrita en crneo (fig. 2)

Fase mixta: lesiones lticas y esclerosas

Engrosamiento cortical

Prdida de la diferenciacin entre la cortical y la medular

Acentuacin de las trabculas (fig. 3)

Fase tarda

Engrosamiento de huesos largos (fig. 4)

Aumento del tamao de los huesos

Esclerosis

Imgenes caractersticas

Engrosamiento del diploe e imgenes algodonosas en crneo

Vrtebras en marco

Vrtebras hiperdensas (marfil)

Engrosamiento de la lnea ileopeptnea en pelvis

Incurvaciones y fracturas en forma de fisuras corticales en huesos largos



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Criterios diagnsticos

Aunque no existen criterios diagnsticos consensuados, di-versas guas de prctica clnica aconsejan algunas estrategiaspara el diagnstico22,23. ste se puede sospechar por la clni-ca, el laboratorio o determinadas exploraciones de imagen.El diagnstico se confirma en la mayor parte de los casos por

radiologa y en caso de sospecha de lesiones tumorales sedebe indicar biopsia de las lesiones. El diagnstico se com-pleta evaluando la extensin, para lo que la gammagrafa esel mtodo ms rentable. No es aconsejable la prctica de se-ries seas radiolgicas.

Tanto en estudio inicial como en el seguimiento y la va-loracin de la eficacia teraputica se debe medir la actividadde la enfermedad, principalmente con los MRO. En la mayorparte de los pacientes es suficiente la determinacin de la fos-fatasa alcalina total, y en caso de enfermedad hepatobiliar ogestacin se recomienda determinar la isoenzima sea de lafosfatasa alcalina. Segn nuestra experiencia, resulta til com-parar el valor de fosfatasa alcalina total con el de gamma-glu-

tamil-transpeptidasa, ya que la elevacin de ambas indicaraque se trata ms de un problema hepatobiliar que seo.

Algunas entidades que cursan con incremento heterog-neo de la densidad radiolgica pueden plantear problemas dediagnstico diferencial con la EOP. Entre ellos diversos pro-cesos oncohematolgicos, como linfomas, mieloma, mets-tasis seas condensantes y mielofibrosis. Otras entidades conimgenes radiolgicas heterogneas son las distrofias y dis-plasias seas: osteopetrosis, picnodisostosis, osteopoiquilosis,osteopata estriada, ostetis condensante del ilaco, y osteo-distrofia renal.

Tratamiento

La posibilidad de curar la lesin no est al alcance de las te-rapias actuales, por lo que los objetivos teraputicos son li-mitar la progresin y las complicaciones, as como controlarlas manifestaciones clnicas.

Indicaciones del tratamiento

Existen diversas guas de prctica clnica para el tratamiento dela EOP que recogen las indicaciones de varios autores22,23,27.Hay acuerdo en tratar a los pacientes sintomticos, especial-mente con dolor seo primario, insuficiencia cardaca, fisurascorticales y las fracturas completas. Tambin deben ser trata-dos los pacientes con lesiones osteolticas (fase precoz) paraprevenir el desarrollo de la enfermedad.

Otra indicacin es la prevencin de deformidades seasen pacientes con enfermedad activa localizada en huesos lar-gos que soportan peso y en huesos faciales. En pacientes conenfermedad activa puede prevenirse la aparicin o la progre-sin de diversas complicaciones como la artropata por lesio-nes en la vecindad articular, la sordera (en las lesiones queasientan en la base del crneo), la compresin neurolgica

(especialmente la medular), la hipercalcemia y la prevencin

del sangrado en pacientes que van a ser sometidos a ciru-ga del hueso pagtico.

No hay estudios que demuestren si es til el tratamientode la enfermedad activa asintomtica cuando no se prevncomplicaciones. No obstante se asume que en los pacientesms jvenes, menores de 60 aos, la progresin de la enfer-medad puede desarrollar complicaciones a largo plazo, y eltratamiento puede evitar su aparicin.

Frmacos

Tratamiento sintomticoLos analgsicos se utilizan en los pacientes con escasa o mo-derada actividad. Los analgsicos simples, antitinflamatoriosno esteroideos (AINE), opioides y bajas dosis de antidepre-sivos tricclicos, controlan el dolor. Adems, la teraputica f-sica y las ayudas para la marcha, tipo bastones, mejoran la ca-lidad de vida del paciente.

Tratamiento especficoEst dirigido a suprimir la actividad osteoclstica en las le-siones pagticas, por lo que se emplean principalmente fr-macos antirresortivos. La calcitonina de salmn (a dosis de 100U MRI en das alternos por va parenteral durante 3 a 6 me-ses; la administracin nasal no tiene indicacin para Paget) esun frmaco ya clsico, y en la mayor parte de los responde-dores se normalizan los MRO a los pocos meses, pero la apa-ricin de anticuerpos hace que un 20% de los pacientes seanresistentes. Por estos motivos se considera un frmaco de se-gunda lnea. Los bisfosfonatostienen una accin antirresortivaintensa y mucho ms prolongada. Su acumulacin en el hue-

so contribuye sin duda a que los bisfosfonatos ms potentesmantengan la reduccin de los MRO durante aos. Tienenuna absorcin intestinal disminuida, por lo que deben admi-nistrarse tras ayuno prolongado22,23,27.

Etidronato. Es el bisfosfonato ms antiguo. Se utiliza en do-sis de 400 mg/da. No debe administrarse durante ms de 6meses seguidos ya que puede producir trastornos de la mine-ralizacin. Consigue una reduccin importante de los MROque se observa en cerca del 50% de los pacientes27.

Clodronato. Bisfosfonato de primera generacin que, con do-sis de 800 mg/da por va oral durante 3-6 meses, tiene una efi-cacia similar a la del etidronato con un efecto ms prolongado.

Pamidronato. Es un potente bisfosfonato mal tolerado porva oral por lo que se administra en infusin. Se han pro-puesto diversas pautas, sin que exista un consenso sobre cules la ms eficaz. Las ms empleadas son 30 mg semanales du-rante 6 semanas, o tres dosis de 60 mg cada dos semanas. Seconsigue una reduccin de los MRO superior al 50% en msdel 75% de los pacientes tratados. Los efectos adversos msfrecuentes son la febrcula y el sndrome pseudogripal que al-gunos pacientes desarrollan en las primeras 24 horas, y que

disminuye en las dosis siguientes28

.


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Alendronato. Se trata de un aminobisfofonato de tercerageneracin que ha demostrado eficacia en ensayos clnicos ala dosis de 40 mg/da durante 3-6 meses, si bien no tiene in-dicacin en nuestro pas para el tratamiento de la EOP29.

Tiludronato. Bisfosfonato de segunda generacin que a ladosis de 400 mg/da durante 3 meses consigue reduccin ynormalizacin en un porcentaje importante de pacientes,con una prolongada accin30,31.

Risedronato. Es un aminobisfosfonato ampliamente experi-mentado en la EOP. A la dosis de 30 mg/da durante 2 me-ses (dosis que se puede repetir a los 3 meses de pausa si no seha conseguido el efecto teraputico), se sigue de una reduc-cin del 60%-70% de los niveles de MRO en gran parte delos pacientes, y este efecto se mantiene 2 aos despus de fi-nalizar el tratamiento en una alta proporcin32.

cido zoledrnico. Sin duda es el bisfosfonato ms potenteen la actualidad y muy utilizado en el tratamiento de los tu-

mores seos primarios y metastsicos. Ha sido recientemen-te aprobado para su utilizacin en la EOP; a la dosis de 5 mgadministrado en una nica infusin consigue una importan-te y prolongada reduccin de los MRO. Entre los efectos ad-

versos ms frecuentes estn la febrcula y el sndrome pseu-dogripal, ya descritos en los bisfosfonatos administrados por

va parenteral33.En nuestra experiencia tiludronato y risedronato son efi-

caces, con buena respuesta a largo plazo y relativamente bientolerados por va oral. La va parenteral es una buena opcincuando no se tolera la administracin por va oral.

Otros bisfosfonatos estn siendo investigados para su uti-lizacin en la enfermedad sea de Paget como neridronato,

ibandronato, olpadronato.

Ciruga

En caso de fractura, deformidad o artropata pagtica puedeestar indicada la ciruga. Debido a la hipervascularizacinpuede existir prdida importante de sangre. Para limitar estefenmeno se recomienda tratamiento con antirresortivos an-tes de la ciruga y as evitar la hemorragia sea durante la in-tervencin34.

Evaluacin de la eficacia teraputica

En los casos sintomticos el alivio de las manifestaciones esuno de los parmetros a considerar como indicadores de laeficacia teraputica. Aunque se han sealado mejoras delas lesiones radiolgicas tras el tratamiento y la disminucinde la captacin gammagrfica de las lesiones, se acepta portodos los autores la conveniencia del seguimiento de la res-puesta teraputica a travs de los MRO, subrogados de la ac-tividad metablica esqueltica. La fosfatasa alcalina srica to-tal es suficiente en la mayor parte de los casos. Aunque elideal es la normalizacin de estos parmetros, en diversos

ensayos clnicos se considera una buena respuesta teraputi-

ca la disminucin de al menos el 50% de los valores previosal tratamiento23,27,31.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis

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