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Esteato-‐hepatitis no alcohólica en el postrasplante hepático

Esteatohepatitis Alcohólica y no alcohólica.Guías de Consenso de la AEEH en el manejo práctico del paciente con enfermedad hepática por alcohol y esteatohepatitis no alcohólica

Sevilla, 27-‐28 Mayo 2016

Esteatohepatitis Alcohólica y no alcohólica

Aspectos relevantes

1-‐ ¿Cuál es la prevalencia de pacientes que precisan un TH por EHNA (en los centros españoles)?2-‐ ¿Es la mortalidad en lista de espera similar a la de otras indicaciones?3-‐ ¿Es la supervivencia post-‐trasplante diferente entre los pacientes que se trasplantan por EHNA y los que se trasplantan por otras indicaciones?4-‐ ¿Cuál es la prevalencia de recurrencia de la enfermedad primaria en los pacientes que se trasplantan por EHNA?5-‐ ¿Cuál es la prevalencia de enfermedad grasa y EHNA en el hígado trasplantado, independientemente de la indicación de trasplante hepático (EHNA de novo)?6-‐ ¿Cuáles son los factores de riesgo asociados con EHNA post-‐trasplante?7-‐ ¿Cuál es la historia natural de la enfermedad por depósito de grasa y de la EHNA en el hígado trasplantado?8-‐ ¿Cuál es el impacto de la recurrencia de EHNA en el injerto sobre la supervivencia del injerto?9-‐ ¿Cuáles son las estrategias terapéuticas en pacientes con EHNA en el injerto hepático?

Aspectos relevantes

1-‐ Prevalencia de EHNA-‐cirrosis como indicación de TH

2-‐ Mortalidad en LE-‐Fenotipo paciente

3-‐ Supervivencia post-‐TH

4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo, terapéutica

5-‐ EHNA de novo post-‐TH:historia natural, factores de riesgo, terapéutica

6-‐ Terapéutica

7-‐ Impacto de la EHNA en el donante

Adams LA et al, Gastroenterology2005;; Angulo P et al, Gastroenterology 2015;; Younossi ZM et al, Hepatology2016;; Rinella M and Charlton M, Hepatology2016

Historia natural de la enfermedad hepática por depósito de grasa

Rinella M and Charlton M, Hepatology2016

Ingesta calórica y Enfermedad Hepáticapor Depósito de Grasa

Tasas de Obesidad en el Mundo(IMC>30)

2 billones de adultos (39%): sobrepeso 600 millones: obesos (13% población mundial)

Indicación de TH en EEUUWong et al Gastro 2015;; 148: 547-55.

Charlton M et al Gastro 2011;; 141Kemmer N et al, Transplantation 2013;; 96

*

*: Indicación más frecuente de TH por patología no tumoral en > 65 años

Nonalcoholic Steatohepatitis is the Most Rapidly Growing Indication for Simultaneous Liver Kidney Transplantation in the United States. Singal AK et al, Transplantation 2016

Cirrosis criptogénica/EHNA como indicación de TH en el HULF

0

102030405060

70

8090100

LT 1997-‐2001 no. (n=510) LT 2002-‐2006 no. (n=521)

% of patients

Others etiologies LT

NASH-‐LT

0,8 % (n=4)NASH-‐LT

2,7 % (n=14) NASH-‐LT

p=0,02

Castelló B et al, manuscrito enviado a publicar

Prevalencia del Síndrome Metabólico en diversasetiologías

Aspectos relevantes






6-‐ Terapéutica


• CT para TH similar en NASH vs VHC• Causa diferente: comorbilidades en NASH, 72% vs socio-‐

psicológicas en VHC, 39%• NASH con MELD < 15:

• Progresión MELD menor (1.3 vs 3.2 puntos MELD/año; p=0.003)

• Probabilidad TH menor (27% vs 46%; p<0.001)• Éxitus o salida de lista mayor (27% vs 20%; p<0.001)

• NASH con MELD > 15: Probabilidad TH = VHC

Clin Gastroenterol Hepatol 2011

Grupo de pacientes con fenotipoespecial…..

Leonard AJT.2008

2006

Fussner. AASLD 2011. *Bianchi. Liver Transpl 2008

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2006

PreLT Metabolic Syndrome*

%

-‐ Mayor edad-‐ IMC >-‐ Mayor frecuencia DM, HTA, DL, obesidad-‐ AP de ECV con mayor frecuencia-‐ > prevalencia mujeres-‐ MELD al TH similar-‐ Menor tasa HCC

9 publicaciones hasta 2012; EHNA, n= 717 vs no-‐EHNA, n=3520

Musso G, Plos one 2014

(n=63.902)

Aspectos relevantes


2-‐ Mortalidad en LE-‐fenotipo




6-‐ Terapéutica


Supervivencia post-TH en pacientes TH por EHNA similar a la de otras indicaciones

Charlton M et al; Gastroenterology 2011

P=0.67Supervivencia a 3 años

Supervivencia similar tras ajustar por edad, sexo, IMC y función renal

SRTREHNA, n=1959No EHNA, n=33,822

EHNA, n=1810No-‐EHNA, n=51,928

Afzali et al, Liver Transpl 2012; 18:29-‐37.

UNOS: 1997-‐2010

Supervivencia post-‐TH en EHNA Vs no-‐EHNA : revision sistemáticay

metanálisis

Wang X et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2014

9 publicaciones hasta 2012EHNA, n= 717 vs no-‐EHNA, n=3520

• Supervivencia similar al primer (OR: 0.77; 95% CI, 0.59-‐1.00; P = .05), tercer (OR: 0.97; 95% CI, 0.67-‐1.40; P = .86) y quinto (OR: 1.09; 95% CI, 0.77-‐1.56; P = .63) año post-‐TH

• Mortalidad de causa CV (OR, 1.65; 95% CI, 1.01-‐2.70; P = .05) y sepsis (OR, 1.71; 95% CI, 1.17-‐2.50; P = .006) superior en EHNA

• Mortalidad por pérdida del injerto menor

Heimbach J et al, Liver Transpl 2014

Supervivencia post-‐TH en pacientes obesos vs no obesos

-‐ Mayor mortalidad en LE de TH-‐ Menor probabilidad de ser trasplantado-‐ Supervivencia similar en obesos (“seleccionados”) vs no obesos-‐ Mayor morbilidad peritrasplante (costes superiores, estancia hospitalaria >)-‐ Menor supervivencia en subgrupos de riesgo (IMC > 40, obesidad + DM, Edad > 60 + IMC > 30 + DM + HTA)

-‐ Efecto beneficioso del control adecuado de la DM

Impacto de la obesidad + DM en el pronóstico postTH

• Cohorte Australianamulticéntrica; N=617 2002-‐2009• Obesidad + DM asociado con peor pronóstico a los 5 añospostTH. • Los pacientes obesos sin DM y los DM no obesos obtuvieron los mismos resultados que los pacientes no-‐obesos sin DM

Watt. AJT 2010Adams et al;; J Gastroenterol Hepatol 2016;; 31

Aspectos relevantes


2-‐ Mortalidad en LE


4-‐ Recurrencia de la enfermedad primaria: historia natural, factores de riesgo

5-‐ EHNA de novo post-‐TH: historia natural, factores de riesgo

6-‐ Terapéutica


Incremento con el Tiempo de los Factores de Riesgo CV/SM

Rubin A, et al. Transpl Int. 2013;;26:740−750.

Framingham Risk Score

DiMaira T et al, Liver Transplantation 2015

Esteatosis/EHNA en el injerto

Yalamanchili K. Liver Transpl 2010; Contos MJ. Liver Transpl 2001; Seo S. Liver Transpl 2007;Dureja P. Transplantation 2011 ; Dumortier J. Am J Gastroenterol 2010; Bhagat V Liver Transpl 2009

Factores de Riesgo: • *IMC pre y post-‐TH, DM, HTA, DL, dosis acumulada esteroides• **IMC en TH y post-‐TH, DM, DL, HTA, OH-‐indicación

* **

Progresión de la fibrosis

Vallin et al, Liver Transpl. 2014N=11 N=80 N=11 N=60 N=7 N=64

Enfermedad grasa injerto recurrente (n=11) y de novo (n=80)

HBV

PSC

PBC

AIH

Alcohol

Cryptogenic

NASH

HCV (Reference)

0 1 2 3 4 5 6

Hazard ratio (95% CI)

EHNA como FR independiente de I. Renal y ECV post-TH

Houlihan DD, et al. Liver Transpl. 2011

Box and whisker plots of eGFR values for the NASH and non-NASH groups at the baseline: 3 months after LT, and 2 years after LT

Non-NASH

Baseline 3 Months 2 Years

eGFR m

L/min/1.73m

2

120

100

80

60

40

20

0

NASH

Albeldawi M, et al. Liver Transpl. 2012

Multivariate analysis of variables associated with CVE

After OLT Factor OR (95% CI) P valueOlder age at OLT, years 1.2 (1.1-1.3) 0.006

Male sex 2.0 (1.2-3.3) 0.01

Post-transplant diabetes 2.0 (1.3-3.3) 0.003

Post-transplant hypertension 1.8 (1.1-3.0) 0.02

MMF 2.0 (1.3-3.2) 0.003

Aspectos relevantes






6-‐ Terapéutica7-‐ Impacto de la EHNA en el donante

Acciones para prevenir/tratar las complicaciones metabólicas post-‐TH

Pinto Marques C et al. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol.2013

Papel de los agentes IS en el desarrollo de complicaciones metabólicas post-‐trasplante

Jardine AG et al. Lancet 2011

Regímenes libres de esteroides: efecto en las complicaciones metabólicas

Sgourakis G, Transpl Int 2009

Rodríguez-‐Perálvarez et al. Am J Transplant. 2012.

Niveles de TAC e I. Renal

Niveles <10 ng/mL en el primer mes post-TH se asocian con una reducción del riesgo de IR del 50%

Study orSubgroup

Low trought levelEvents Total

Concentional trough levelEvents Total Weight

Risk RatioM-‐H, Random, 95% CI

Risk RatioM-‐H, Random, 95% CI

Boudjema 2011 23 95 42 100 50.4% 0.58 (0.38, 0.88)

Neuberger 2009 33 336 39 181 49.6% 0.46 (0.30, 0.70)

Total (95% CI) 431 281 100.0% 0.51 (0.38, 0.69)

Total events 56 81

Heterogeneity: Tau2=0.00; Chi2=0.59, df = 1 (P = 0.44); I2 = 0%Test for overall effect: Z = 4.35 (P <0.0001)

Favours experimental Favours control1001010.10.01

Forest plot diagram illustrating the risk of renal impairment at 1 year among two randomized controlled trials (n=712) using reduced(<10 ng/mL) and conventional (>10 ng/mL) tacrolimus trough concentrations in opposite arms.

¡Medidas higiénico-‐dietéticas!

70% Buen Control

30% Pobre Control

Controlled Non-‐controlled AHT p (n = 280) (n = 122)

Female gender 84 (30%) 50 (41%) 0.03

Diabetes mellitus a 73 (26%) 66 (54%) 0.000

Abdominal obesity b 139 (50%) 80 (66%) 0.003

Metabolic syndrome c 19 / 44 (43%) 13 / 17 (77%) 0.02

77% no HTA

33% HTA

IMC preTH: 40-‐-‐-‐-‐TH: 33Pérdida en torno a 14 kg-‐ Primer año postTH IMC:37-‐ Tras unamedia de seguimiento de

35 ms: 37 han aumentado de peso, 16 con IMC> 35, 5 con IMC>40

(J Heimbach, comunicaciónpersonal)

“Controlling diabetes after liver transplantation: room forimprovement?” (Alvarez-Sotomayor D et al, Transplantation 2016) (n=344)

Lazzati A et al. Obes Surg. 2015.

Cirugía muy complejaIMC entre 42 y 53

• Complicaciones quirúrgicas: 12,5% (con TH), 19% (preTH), 32% (postTH)

• Reoperaciones: 12,5% (con TH), 9% (preTH), 20% (postTH)

Eficacia elevada similar a la población general con pérdida de peso mantenida en el 55-‐65% de casos (seguimiento 2 años)

TH en paciente con EHNA/cirrhosis criptogénica:•Cribado anual síndrome metabólico (DM, HTA, DL..)

•Dieta mediterránea (aceite oiliva extra virgen)• >/=2 tazas café

• Asesoramiento nutricionista

Considerar Biopsia Re-evaluar al año

EHNA

IC Nutrición / EjercicioVit E (800 IU/día)

Metformina o TZD si DM tipo II

En caso de:

•Transaminasas elevadas•Esteatosis ecográfica•Fibrosis por fibroscan

No EHNA

Aspectos relevantes






6-‐ Terapéutica

7-‐ Impacto de la EHNA en el pool de donante

RETH, informe anual 2015

Recomendaciones I

-‐ Considerar la EHNA como causa principal o concomitante de cirrosis en el paciente candidato a TH (Nivel alto, Calidad alta)

Recomendaciones II

-‐ Debido a la alta asociación de EHNA con diabetes, obesidad, HTA, ECV y morbilidad peritrasplante, se recomienda un estudio minucioso del riesgo metabólico en los pacientes con EHNA (Nivel Alto, Calidad Alta)

-‐ Se recomienda una aproximación multidisciplinar del paciente obeso/síndrome metabólico para establecer un plan de minimización de riesgos (endocrinología y nutrición, psicología, cardiología, hepatología, cirugía, anestesista) (Nivel Alto, Calidad Media)

-‐ Se recomienda un cribado adecuado de la diabetes en pacientes con indicación de TH y una optimización del control diabético (Nivel Alto, Calidad Media)

-‐ Se recomienda una evaluación cardiovascular exhaustiva en los pacientes con cirrosis por EHNA (Nivel Alto, Calidad baja)

-‐ Se recomienda la pérdida de peso antes del TH para minimizar la morbilidad peritrasplante y mejorar la supervivencia en LE de TH (Nivel Alto, Calidad media-‐baja)

-‐ Se recomienda un protocolo de ejercicio moderado con el doble objetivo de perder peso y mejorar la masa muscular (Nivel Alto, Calidad Media-‐Baja)

-‐ La indicación de TH en individuos obesos con un IMC>35 y DM debería individualizarse y discutirse en equipo (Nivel Alto, Calidad Alta)

-‐ No se recomienda la realización de biopsias hepáticas seriadas para determinar la progresión de la EHNA tras el TH (Nivel moderado, Calidad media)

-‐ Puede necesitarse una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico de esteatosis/EHNA recurrente o de novo postTH o para excluir otras causas de alteración de la bioquímica hepática (Nivel alto, Calidad Alta)

-‐ No se pueden dar recomendaciones específicas relacionadas con la prevención y/o el tratamiento de la esteatosis/EHNA post-‐TH salvo las generales de evitar la ganancia ponderal y realizar un control adecuado de las comorbilidades metabólicas (DM, DL e HTA) ( Nivel Alto, Calidad media)

-‐ Se recomienda una monitorización estrecha de la función renal para diagnosticar y tratar precozmente la enfermedad crónica renal (Nivel Alto, Calidad Alta)

-‐ Se recomienda utilizar una inmunosupresión individualizada con el objetivo de evitar corticoides y proteger la función renal (Nivel Alto, Calidad Media)

Recomendaciones III:

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